1、T1技術(shù)創(chuàng)新echnology&Innovation文/劉彩念余正.1引,T結(jié)核病是由結(jié)核桿菌（Mtb）引起的，以呼吸道傳播為主的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結(jié)核最常見。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2009年全球有940萬結(jié)核病例，新發(fā)現(xiàn)580萬病例，死亡168萬人，其中有38萬是結(jié)核病和艾滋病雙重感染。這些病例主要分布于東南亞、非洲、西太平洋地區(qū)（分別為35%,30%,20%）,no暴露于結(jié)核桿菌中的人群有30%會感染，其中的10%會息病，假如不治療，患病的人群中有會50%死亡我國是全球22個結(jié)核病高負擔國家之一，發(fā)病人數(shù)居世界第二。根據(jù)衛(wèi)生部網(wǎng)站公布的2010年我國開展的全

2、國結(jié)核病流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，我國15歲及以上人群肺結(jié)核的患病率為459/10萬，傳染性肺結(jié)核患病率66/10萬氣HIV感染使結(jié)核病的情勢更加惡化。研究人員發(fā)現(xiàn)，當患者同時感染HIV和Mtb病毒時，潛伏在體內(nèi)的Mtb病毒很可能就會被激活，原HIV感染者會使新感染的結(jié)核病加速進展。利福平、異煙麟等抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)為人類抗擊結(jié)核做出了巨大的貢獻，拯救了許多人的生命，但是這幾年結(jié)核耐藥的現(xiàn)象嚴重，特別是多重耐藥現(xiàn)象，使得控制結(jié)核的情勢更加嚴峻。有學者應用模型估計，假如沒有新的疫苗或者其他辦法，在2015年到2050年間，僅僅東南亞就會新增10170萬病例，有1790萬死于結(jié)核病。應用相同的模型估計，

3、假如開發(fā)出合適的疫苗，可以減少8590萬病例（84%）和1450萬人死亡（81%）,4'5,o研制出安全、有效的新型結(jié)核疫苗被認為是控制結(jié)核最有效的辦法。2卜介佑存在的問秘目前可以用于預防結(jié)核的疫苗只有卡介苗。卡介苗自1921年開始應用，它的出現(xiàn)使許多人避免了結(jié)核病。但是經(jīng)過多年的使用和研究，人們發(fā)現(xiàn)卡介苗存在許多不足。2.1卡介苗保護效果存在爭議多項研究發(fā)現(xiàn)它的保護效果差異性很大，保護率從。到80%o20世紀80年代在印度南部開展的大規(guī)模臨床實驗顯示卡介苗只能提供低水平的保護作用（15年平均保護力僅為17%）o這一研究結(jié)果使人們對卡介苗的信心發(fā)生了動搖。近年來，多數(shù)學者認為，卡介苗在

4、預防兒童嚴重性結(jié)核，如結(jié)核性腦膜炎、栗粒型結(jié)核等方面效果理想，比如BBourdinTrun對18個病例對照實驗進行系統(tǒng)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡介苗對結(jié)核性腦膜炎的保護作用為73%,對栗粒性結(jié)核為77%。卡介苗對青少年和成年人肺結(jié)核幾乎沒有保護作用，而成年人肺結(jié)核是結(jié)核病負擔最重的人群。2.2保護時間問題卡介苗的保護效果隨著時間遞減，對10歲以上的兒童幾乎不具有保護的作用。有些學者認為它的保護時間只有5年。2.3不能用于HIV感染者HIV感染的兒童免疫功能受到破壞，機體對疫苗的免疫反應差，疫苗不但起不預防疾病的作用，反而會因接種疫苗而致病。感染HIV的新生兒接種卡介苗，患結(jié)核病的風險更高。國際公共健康雜

5、志世界衛(wèi)生組織公報上發(fā)表的一篇文章顯示:感染HIV的兒童接種卡介苗后患結(jié)核病的風險更高，并且容易患嚴重性肺結(jié)核感染HIV的新生兒接種卡介苗后患播散性卡介苗病的幾率比未感染HIV者要高幾百倍明。世界衛(wèi)生組織建議感染HIV的嬰兒不應接種卡介苗。3新型結(jié)核疫齒分類及研發(fā)策略結(jié)核病是慢性傳染性疾病，由于結(jié)核桿菌的毒力、結(jié)核桿菌的菌量、機體的先天免疫性等的差異，潛伏期差異也比較大，從幾個月到數(shù)年。結(jié)核桿菌的感染者在其一生中都有發(fā)生結(jié)核病的危險。根據(jù)作用時間段的不同，結(jié)核疫苗可以分為三種：第一，用于未感染的人群，即嬰兒預防感染，卡介苗屬于這一類型；第二種是，用于潛伏期的感染者，主要是青少年和成年人，阻止感

6、染者變成活性患者；第三種是，用于已經(jīng)發(fā)病的患者，加強患者的免疫反應。世界上研發(fā)結(jié)核疫苗主要采用兩種策略”氣（1）初免-加強免疫研發(fā)策略：即給予卡介苗后幾個月或幾年后再給予新的疫苗，目的是加強免疫應答，并使免疫保護力延續(xù)至成人階段。這一策略是克服卡介苗接種后隨著年齡增長而保護作用下降，而重復給予卡介苗又不能增強機體細胞免疫反應的缺陷。這一策略最佳的方案是應用亞單位疫苗加強免疫。是AERAS采用的主要策略。（2）設(shè)計另外的加強卡介苗或者重蛆卡介苗（rBCG）以擴大和增強免疫保護，重組卡介苗或者減毒活分支桿菌疫苗作為初免以代替卡介苗，這一策略是將一些重要的抗原或者其他因子重新導入現(xiàn)有的BCG株，制造

7、出新的結(jié)核疫苗。4結(jié)核疫苗研發(fā)進展由于艾滋病的流行、人口流動增加等原因，近幾年全球結(jié)核變得加嚴重，結(jié)核疫苗的研發(fā)受到重視，國際上成立了各種組織聯(lián)合開發(fā)結(jié)核疫苗。在過去的十幾年，結(jié)核疫苗的研發(fā)取得較大進展，截至目前已經(jīng)有12個品種進入臨床實驗階段（見表1）。另外有6個候選疫苗已進行臨床前研究并按GMP要求生產(chǎn)，為臨床研究做準備（見表2）,2,o由以上兩個表可知，各國都比較重視結(jié)核疫苗的研發(fā)，并且都取得一定進展，丹麥國立血清研究所在這方面的成果比較突出，在已經(jīng)進入臨床實驗的14個候選品種中就占了三個。美國和英國也占了較大比重。我國武漢生物制品研究所在這方面也處在世界較領(lǐng)先地位，其正在研制的M.sm

8、egmatis已經(jīng)在猿猴做實驗，該項目還得到了AERAS的資助。此外，我國上海H&G生物技術(shù)公司在結(jié)核疫苗方面也處在比較領(lǐng)先的地位，該公司研發(fā)的HGB85A/B已經(jīng)進入臨床前研究。除以上兩個表所示的已經(jīng)進入臨床研究或者已經(jīng)按GMP生產(chǎn)進行動物實驗外，還有其他的候選疫苗在未來幾年進入臨床試驗。5結(jié)核疫苗研發(fā)中存在的動力與阻力及未來展望結(jié)核病死灰復燃，多重耐藥現(xiàn)象，HIV和結(jié)核的雙重感染，加上卡介苗保護效果下降等多種原因，迫使人類加強新型結(jié)核疫苗的研究。各國衛(wèi)生行政部門也大力支持，比如FDA和EMEA（歐洲藥品評價局）批準加速新型疫苗的使用，為促進新結(jié)核疫苗研發(fā)而成立非盈利機構(gòu)（如AERA

9、S、TBVI）,AERAS聯(lián)合一些研發(fā)機、技術(shù)創(chuàng)新echnology&Innovation*1進入臨床研究的候選疫苗疫苗種類疫苗名稱開發(fā)商話應癥開發(fā)階段ii組卡介苗JVPM1002御國馬克思普朗克研究所(MaxPlanck).疫苗項目管理有限公司，TBVIprime,boostphaseI.-AERAS-422AerasprimephaseIrBCG30加利福尼亞大學洛杉磯分校(UCLA).美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)，國立變態(tài)反應與傳染病研究所(NIAID)AREAS*primephaseI病毒戟體OxfordMVA85A/AERAS-485牛津大學,areasboostpost-i

10、nffectionimmunotherapyphaseIIbCrucellAd35/AERAS-402荷蘭生物制藥公司CRUCL.AREASboostphaseIIAdAg85A加拿大麥克馬斯特大學McMasterUniversityprime,boostphaseI重組*白質(zhì)Hybrid-1+1C31SSI.TBVI.A地利intercell公司prime,boostpost-infectionphaseIIaHybrid-l+CAF01SSIprime,boostpost-infectionphaseIHyVac4/AERAS-4O4,+1C31SSL泰諾菲-巴斯德!，Aeras,boos

11、tM72+AS01葛蘭素史克.AERASboostpost-infectionphaseII整細胞，滅活或者減尚RUTI西班牙ArchivelFarms公司boostpostinfectionimmunotherapyphaseIMvaccae美國全國國立衛(wèi)生研究所.AREASboostpost-infectionimmunotherapyphaseNMwM.indicuspranll(MIP)生物技術(shù)部(印度)，印度Cadila制藥公司immunotherapyPhaseIN(完成)M.smegmatis中國武漢生物制品研究所boostpostinfectionimmunotherapyph

12、aseI(完成)*2m底前候選佼菌&按GMP生產(chǎn)疫苗種類疫苗名稱開發(fā)商適應癥重蛆卡介苗MtbAlysAApanCDAsecA2阿爾伯特愛因斯坦因醫(yī)學大學AlbertEinsteinSchoolofMedicineprimeMTBVACAphoP,AfadD26西班牙薩拉戈薩大學.巴斯德研究院|prime阪蛆宏白質(zhì)HBHAI-一一一甲爾巴斯德研究所，(法國國宋醫(yī)學與健康研究院)INSERMpnme.boost,postinfectionmmuotherapyHybrid56SSI.Aeras,ft地利Intercellprime.boost,post-infection其他HGB85A/

13、B上海H&G生物科技有限公司boost,immunotherapySpray-driedBCG南非MedicineinNeed(MEND)boost構(gòu)合作開發(fā)，并給予資金支持，如，2010年AERAS給予武漢生物制品研究所300萬美元的資助，用于“基因重蛆結(jié)核病疫苗”的開發(fā)。這些因素成為促進新型結(jié)核疫苗發(fā)展的強大動力。盡管全世界呼吁新型結(jié)核疫苗多年，目前依然沒有成功研發(fā)出新的疫苗，主要原因有技術(shù)和資金兩方面的障礙。技術(shù)方面主要是：無法科學的確定結(jié)核的保護免疫反應，并且缺乏有關(guān)新型疫苗在人類的免疫應答的知識。有些候選疫苗在免疫系統(tǒng)正常的人群中有效，可是在感染HIV的人群中卻無效。資金投入

14、不足也是關(guān)鍵因素，開發(fā)疫苗需要花費大量的資金，盡管一些公共部門和慈善機構(gòu)承諾給予資金支持，但是還存在巨大的資金缺口，最主要是結(jié)核疫苗開發(fā)中商業(yè)資本投入不足。結(jié)核病主要發(fā)生于公共衛(wèi)生條件差、經(jīng)濟落后的地區(qū)，新型疫苗研發(fā)投入高，投入市場后價格高，而這些高發(fā)地區(qū)沒有支付能力，造成新型疫苗市場需求小，無利潤可圖，企業(yè)不愿意投入。為了解決這個I'司題，已經(jīng)采取了多種研發(fā)機制，比如直接提供研發(fā)資金，提供有關(guān)疾病負擔的信息等。專家承認這種"推”的政策不夠，應該推行“拉”的政策，即讓開發(fā)這種治療貧窮病的藥品也有利潤可圖晌。雖然研發(fā)過程中存在一些困難，但是在各方的努力下，近十年來取得很大的成績

15、，到目前已經(jīng)有12個候選品種進入臨床實驗階段，其中有些品種早期臨床實驗顯示良好的安全性和臨床效果，預期到2015年時應該會有一個安全、有效、價格合理的品種獲得許可上市。到2020年時還會有兩到三個的品種上市，人類也有望在2050年之前消除結(jié)核。S通訊作者：余正，男，副教授作者單位：中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院,考文獻(UWorldHealthOrganization,Globaltuberculosiscontrol2010,2 HelenLConllins.StefanHEKaufmann,Prospectsforbettertuberculosisvaccine.TheLancetinfec

16、tionDiseasesVol1August2001.3 (5|BelindaBeresford,JeraldC.Sadoff,UpdateonResearchandDevelopmentPipeline:TuberculosisVaccines.ClinicalInfectionDiseases,2010,50,(3):178-183.(61TonyHawkndgea,HassanMahomed,Prospectsforanew.saferandmoreeffectiveTBvaccine.PaediatricRespiratoryReviews,2011,12:46-51.I7JBBour

17、dinTrunz,EffectofBCGvaccinationonchildhoodtuberculousmeningitisandmiliarytuberculosisworldwide:ameta-analysisandassessmentofcost-e-ectiveness.IJ).Lancet.2006,36(7):1173-1180.J.A.CSterne.L.C.Rodrigues,LN.Guedes,doestheefficacyofBCGdeclinewithtimesincevaccination?Theinternationaljournaloftuberculosisa

18、ndlungdisease,1998.2(3):200-207.9|ACHesseling,LFJohnson,etal.DisseminatedbacilleCalmette-Gu6rindiseaseinHIV-infectedSouthAfricaninfants.BullWorldHealthofOrganization2009,87:505-511.(10 AnnekeC.Hessehngetal.TheriskofdisseminatedBacilleCalmette-Guerin(BCG)diseaseinHIV-infectedchildren,(J)Vaccine,2007,25:14-18.(11 .Fattor