1、    不同劑量阿托伐他汀治療冠心病伴高脂血癥的臨床療效觀察熊富權(四川省內江市第一人民醫院心內科，四川內江641000)摘要目的：觀察不同劑量阿托他伐汀早期強化治療冠心病伴高脂血癥患者的臨床療效。方法：隨機將60例冠心病伴高脂血癥患者分為兩組，A組為阿托伐他汀常規降脂組，30例，20mg/d;B組為強化降脂組，30例，40mg/d。兩組常規治療藥物有抗血小板聚集制劑、抗凝劑、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽類、ACEI類等，均未接受介入治療。在常規治療基礎上，A組給予阿托伐他汀20mg/d;B組給予阿托伐他汀40mg/d，睡前服用1次。治療期間所有入選

2、患者的飲食習慣及生活方式不變，不用影響血脂代謝的其他藥物。分別于用藥前及用藥6個月后測定總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG);記錄6個月內發生的心血管事件及不良反應、血脂達標率以及肝腎功能的變化。結果：常規降脂組與強化降脂組治療后與治療前比較,兩組患者的TC、TG、LDL-C、均顯著下降(P<005)。常規降脂組與強化降脂組治療后比較，TC、LDL-C下降程度比較差異有統計學意義(P<005)。6個月內主要心血管事件，強化降脂組與常規降脂組比較,心血管事件比例明顯降低(P<005)。結論：強化降脂治療能更有效的

3、發揮其調脂作用，減少心血管危險事件的發生。應用阿托伐他汀20mg及40mg無明顯不良反應，安全性是相一致的。關鍵詞他汀類藥物;冠心病;血脂ClinicaleffectsofdifferentdosesofatorvastatintreatmentofhyperlipidemiaincoronaryheartdiseaseXIONGFu-quan(DepartmentofCardiology，theFirstPeoplesHospitalofNeijiangCity，Neijiang641000，China)Abstract：ObjectiveToobservetheeffectsofdiffe

4、rentdosesofatorvastatininearlyintensivetreatmentofcoronaryheartdiseasewithhyperlipidemiaMethodTotal60patientswithcoronaryheartdiseasewithhyperlipidemiaweredividedintotwogroupsrandomly，groupAofconventionallipid-loweringatorvastatingroup(n=30)，20mgdaily;groupBofintensivelipid-loweringgroup(n=30)，40mgd

5、ailyTheconventionaltherapiesinthetwogroupswereanti-plateletaggregationagents，anticoagulants，-blockers，calciumchannelblockers，nitrates，ACEIandsoon，theydidntreceiveinterventionDuringtreatment，theeatinghabitsandlifestyleofallselectedpatientsdidntchanged，anddidntuseotherdrugsinluencingthelipidmetabolism

6、Totalcholesterol(TC)，lowdensitylipoproteincholesterol(LDL-C)，highdensitylipoproteincholesterol(HDL-C)ANDtriglycerides(TG)weredetectedbeforetreatmentand6monthsaftertreatment，respectivelyCardiovascularevents，adversereactions，standardrateandliverandkidneyfunctionin6monthswererecordedResultsComparedwith

7、beforetreatment，TC，TGandLDL-Cinthetwogroupsweresignificantlydecreasedaftertreatment(P<005)TheresultsofTC，LDL-Cdecreaselevelaftertreatmentbetweenthetwogroupsshowedsignificantlydifference(P<005)Comparedwiththeconventionallipid-loweringgroup，thetheproportionofmajorcardiovasculareventsin6monthswer

8、edecreasedsignificantlyintheintensivelipid-loweringgroup(P<005)ConclusionIntensivelipid-loweringtherapycanbemoreeffectivelyplayitsroleinlipid-lowingandreduceriskofcardiovascularevents，reverseordelaytheprocessofcoronaryheartdiseaseApplicationofAtorvastatinwith20mgor40mghasnoadversereactions，andthe

9、securityisthesameKeyWords:Statins;Coronaryheartdisease;Bloodlipids他汀類藥物具有顯著心血管保護作用1，一方面：源于其降脂作用，血清膽固醇水平與冠心病發病率、死亡率顯著相關。脂質代謝異常作為動脈粥樣硬化(AS)的重要發病環節,國內外許多大規模隨機臨床試驗清楚地證明,應用強有力的新型調脂藥物不僅可以降低TC和LDL-C水平,而且可使CHD患者病死率及事件再發率下降。另一方面：涉及抗炎、保護內皮2、穩定斑塊、抗血小板和纖溶作用等。近年來在常規調脂治療的基礎上又提出他汀類藥物強化降脂治療，通過許多大規模臨床試驗證明強化降脂對急性冠狀動脈

10、綜合征(ACS)及穩定型心絞痛(SAP)無論近期、遠期均有很好的療效3，它已成為臨床上必不可少的治療措施。本研究旨在探討阿托伐他汀強化降脂應用于冠心病的療效及安全性。1資料與方法11病例選擇：選擇從2009年3月2010年3月于我院住院確診的冠心病并發高脂血癥患者60例,其中男42例,女18例。冠心病確診條件為:經心電圖證實有明確心肌缺血的典型心絞痛發作史。冠狀動脈造影證實存在冠狀動脈狹窄病變(直徑減少50%)或既往有心肌梗死病史。高脂血癥診斷標準:TC>520mmol/L,TG>192mmol/L,HDL<09mmol/L，LDL>336mmol/L。12分組：患者隨

11、機分為兩組，強化降脂組30例，男22例，女8例，年齡(5823±1041)歲;常規降脂組30例，男20例，女10例，年齡(6097±771)歲。兩組患者的年齡、性別、吸煙例數、高血壓、糖尿病、血脂水平情況的差異均無統計學意義(P>005)。12治療方法與觀測指標121治療方法：常規治療藥物有抗血小板聚集制劑、抗凝劑、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽類、ACEI類等，兩組間差異無統計學意義(P>005)，兩組均未接受介入治療。強化降脂組：在常規治療基礎上，加服阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥)40mg/d，睡前服用1次;常規降脂組：在常規治療基礎上，每天加服阿托伐他汀

12、20mg/d，睡前服用1次。治療期間所有入選患者的飲食習慣及生活方式不變，不用影響血脂代謝的其他藥物。共隨訪6個月，分別于服藥前及服藥后6個月測定觀察指標并記錄各項指標及不良反應。122觀察指標及療效判定：檢測指標：血脂測定：采用酶學比色法在全自動生化儀測定血清總膽固醇(TC)、TG及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，按Friedewald公式計算血清LDL-C濃度。每次取血化驗前一天晚上不進高脂飲食及飲酒。晚餐后不再進食，保證空腹12h以上，抽取靜脈血，即時分離血清，測定血脂。肝、腎功能測定：入院時、治療1個月、2個月后分別檢測谷丙轉氨酶(ALT)肌酐的安全性指標，指標采用比濁法，在我院生化

13、實驗室進行。123療效判定：主要心血管事件：觀察心絞痛、心律失常、心力衰竭發生情況，出院后24周隨訪1次，共6個月。心血管事件觀察標準4:反復發作心絞痛,每周發作3次以上,每次發作持續510min。心功能分級符合按照美國紐約心臟病協會1928年提出的分級方案,主要根據患者自覺的活動能力劃分為級。級:患者患有心臟病,但活動量不受限制,平時一般活動不引起疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。級:心臟病患者的體力活動受到輕度的限制,休息時無自覺癥狀,但平時一般活動不可出現疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。級:心臟病患者體力活動明顯受限,小于平時一般活動即引起上述癥狀。級:心臟病患者不能從事任何體力活動。休息狀態

14、下也出現心力衰竭的癥狀,體力活動后加重。觀察患者各種不良反應例數。13統計學處理：應用SPSS170統計軟件進行處理。計量資料采用均數±標準差(x±s)表示，采用t檢驗，治療前后血脂進行配對資料采用t檢驗。計數資料采用2檢驗。以P<005為差異有統計學意義(P<005)。2結果21兩組患者基礎情況比較：兩組患者的年齡、性別、吸煙例數、高血壓、糖尿病、血脂水平情況的差異均無統計學意義(P>005)。常規治療藥物有抗血小板聚集制劑、抗凝劑、-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽類、ACEI類等，差異無統計學意義(P>005)。見表1。兩組均未接受介入治療。2

15、2兩組調脂療效比較：兩組阿托伐他汀治療后TC，LDL-C水平均明顯低于用藥前，且服用阿托伐他汀40mg/d組的下降程度大于20mg/d組，見表2。23阿托伐他汀治療冠心病兩組間血脂達標率比較：兩組阿托伐他汀治療后，6個月時分別以LDL-C26mmol/L、LDL-C18mmol/L為血脂達標標準，40mg組達標率明顯高于20mg組，兩者之問有統計學差異。見表3。24心血管事件發生率和常規降脂組比較：強化降脂組明顯減少心血管事件的發生率(P<005)。見表4。25不良反應：治療組患者均有良好的安全性。未發現有ALT超過正常值2倍以上的患者，肌酐無超過130mol/L，沒有退出試驗的病例，未

16、發現有肌炎的病例。3討論31不同劑量阿托伐他汀對冠心病的防治作用：冠心病(CHD)是一種由遺傳和環境多種危險因素所致的慢性疾病,血脂異常是其最重要的危險因素5。脂質代謝異常作為動脈粥樣硬化(AS)的重要發病環節。有報道表明:阿托伐他汀是降脂作用最強的他汀類藥物,應用強有力的調脂藥物不僅可以降低TC和LDL-C水平,而且可使CHD患者病死率及事件再發率下降6。他汀類藥物是一種具有組織選擇性的三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上療效確切的調脂藥7。作為他汀類藥物的典型代表，阿托伐他汀已被證實能減少冠心病或冠心病高危患者的心血管事件。其作用機制是抑制肝臟HMG-CoA

17、還原酶，通過競爭抑制作用使膽固醇合成減少8;使LDL-C受體數量顯著增加并使其活性增強，從而加速血漿LDL-C清除，抑制極低密度脂蛋白膽固醇合成;通過抑制膽固醇合成，影響膽固醇的必須成分極低密度脂蛋白顆粒的分泌和聚集，從而引起膽固醇濃度降低，此外還就有一定的升高HDL-C的的作用9。低密度脂蛋白膽固醇LDL-C高或HDL-C低，則冠心病危險性增加10。本研究應用不同劑量阿托伐他汀治療冠心病伴高脂血癥患者，觀察較大劑量藥物的降脂療效和對冠心病的防治作用，結果顯示常規降脂組和強化降脂組在治療前后LDL-C、TC、HDL-C水平比較均有統計學差異(P<005)，兩組劑量均有降脂作用。而且在治療

18、后強化降脂組LDL-C顯著好于普通降脂組(309±071與283±094，P<005)。近期的臨床薈萃分析表明，他汀類藥物強化降脂治療能更有效的降低冠心病及冠心病等危癥高危人群的心血管事件11，并證實了強化降脂治療的安全性12。2004年7月ATPm最新修訂也建議13。對冠心病高危人群，LDL-C目標值為<26mmol/L(100mg/dl)，對極高危人群可選擇達到<18mmol/L(70mg/dl)。LDL-C下降幅度與冠心病事件的下降有關。2001年公布的心臟保護研究(HPS)表明冠心病危險越高，他汀干預的獲益也越大，無論基線膽固醇水平如何，即使受試者

19、的基礎LDL-C已低于26mmol/L，通過阿托伐他汀治療，使LDL-C降低1mmol/L后，都能獲得明顯的臨床益處。在急性冠脈綜合征強化降脂減少冠心病心肌缺血(MIRACI)試驗及在阿托伐他汀與冠脈血管重建術治療比較(AVERT)臨床試驗中也闡明在冠心病二級預防中，將LDL-C降得更低一點，可獲益更多14。ATPBI專家組2004年報告強調對高危或中高危患者，降LDL-C強度至少需下降幅度30%40%15。既往大規模隨機對照的飲食和藥物干預對冠心病的一級預防研究結果表明：降低LDL-C可減少冠心病的發生及其病死率。Ray等研究顯示16，強化降脂治療在15d時即可獲得臨床益處，在30d時STs

20、強化治療組較標準治療組三項復合終點事件(死亡、心肌梗死及ACS復發再住院)減少28%(P=0046)，在40d時主要終點事件減少19%(P=0003);從ACS發生后6個月到研究結束，STs強化治療組較標準治療組的主要終點事件減少18%(P=0037)，三項復合終點事件減少28%(P=0003)。本試驗結果顯示6個月后LDL-C水平40mg/d組較20mg/d組降低更明顯，且強化降脂組明顯減少心血管事件的發生率(P<005)，與文獻報道一致。32他汀類藥物運用的安全性：本試驗結果顯示40mg/d阿托伐他汀組與20mg/d阿托伐他汀組治療后不良反應的發生差異無統計學意義(P>005)

21、，與其他臨床研究結果相近17-18，顯示了國人服用40mg/d阿托伐他汀的安全性。強化降脂治療能更有效的發揮其調脂作用，減少心血管危險事件的發生，逆轉或延遲冠心病的進程。應用阿托伐他汀20mg及40mg均無不良反應，安全性是一致的。本試驗的樣本量小，觀察時間短，其遠期療效及對其他指標的影響還有待于更大樣本及更多指標的觀察。初步探討了阿托伐他汀對冠心病伴高脂血癥患者強化治療的臨床意義,對冠心病患者具有全面保護作用，不良反應少，相對安全，療效確切，具有廣泛的發展前景。4參考文獻1McphersonR，KavaslarNStatinsforprimarypreventionofcoronaryart

22、erydiseaseJLancet，2007，369(6)：10782TanakaN，KatayamaY，KatsumataT，etalEffectsoflong-termadministrationofHMG-CoAreductaseinhibitor，atorvastatin，onstrokeeventsandlocalcerebralbloodflowinstroke-pronespontaneouslyhypertensiveratsJBrainRes，2007，1169(1)：1253李浙成,柳妙仁不同劑量阿托伐他汀治療急性冠脈綜合征對炎癥因子的影響J心腦血管病防治,2007,17(

23、1):304饒紅,國俊芳他汀類藥物治療老年冠心病100例的療效觀察J臨床內科雜志,2006,23(1)：625GershlickAH，BelderM，ChambersJ，etalRoleofnon-invasiveimaginginthemanagementofcoronaryarterydisease：anassessmentoflikelychangeoverthenext10yearsAreportfromtheBritishCardiovascularSocietyWorkingGroupJHeart，2007，93(4)：4236王傳鋒,賈明蘭他汀類藥物防治動脈粥樣硬化的應用J中國現

24、代醫生,2008,46(10):297張蔚他汀類藥物治療高脂血癥的臨床應用J新醫學,2007,38(5):3308徐叔云,魏偉臨床藥理學M北京：人民衛生出版社,2000：2799CampbellCY，RiveraJJ，BlumenthalRSetalResidualriskinstatin-treatedpatients：futuretherapeuticoptionsJCurrCardiolRep，2007，9(6)：49910中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會中國成人血脂異常防治指南J中華心血管病雜志,2007,35(5):39011褚駿仁中國成人血脂異常防治指南M北京：人民衛生出版社

25、，2007：13812AfilaloJ，MajdanAA，EisenbergMJIntensivestatintherapyinacutecorollarysyndromesandstablecoronaryheaadisease：acomparativemeta-analysisofrandonlisedcontrolledtrialsJHeart，2007，93(8)：91413GrundySM，CleemanJI，MerzCN，etalImplicationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelGuidelinesJCirculation，2004，110(2)：22714HeartProtectionStudyCollaborativeGroupMRC/BHFHeartProt