1、注射用水系統驗證方案(滴眼液車間)一 系統概述 注射用水即無熱原蒸餾水，它是用純化水通過多效蒸餾水機再蒸餾獲得的。注射用水為配制注射液與無菌沖洗劑的溶劑，或用于無菌水針、粉針生產洗瓶洗膠塞等直接接觸無菌藥品的包裝材料的最后一次精洗用水，無菌原料藥精制工藝用水、直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水、無菌制劑的配料用水等。注射用水系統由注射用水制備，儲存，輸送和循環使用等幾個部分組成。1. 制備過程簡述經過反滲透處理的合格純化水經過其用水點進入蒸餾水進料水箱,再經多級泵進入多效蒸餾水機(六效),經工業蒸汽加熱，列管降膜多效蒸發，六次蒸餾, 螺旋板分離熱原和各種雜質,產生合格蒸餾水，水質符合中

2、國藥典（2010版）注射用水要求，水溫達97 99，合格蒸餾水進入注射用水儲罐，不合格注射用水直接排放。注射用水貯罐的注射用水經不銹鋼水泵增壓后經0.22m精密過濾器后送入車間各使用點。2. 工藝流程詳見圖1熱交換器純蒸汽發生器輸送泵注射用水儲罐工業蒸汽純化水圖 1 : 本系統工藝流程方框圖使用點1輸送泵純化水儲罐多效蒸餾水機純蒸汽排放壓縮空氣使用點n使用點2電導率測試TOC測試3. 設備一覽表 詳見表1表 (1): 主 要 設 備 一 覽 表 序號 設 備 名 稱 規格與型號 材料 數量 備 注 1純化水箱V=1000L連續 316L 1內外拋光 2多級進料離心泵LOWARA-V208立式3

3、04 1美國 3凝液離心泵NOCCHI-MCX型臥式304 1意大利 4多效蒸餾水機 LDZ-500/5型 316L 1上海天鼎通用設備公司 5凝液收集罐 LCY-1000型 304 1上海天鼎通用設備公司 6注射用水儲罐 ZCY-2000型 316L 1上海天鼎通用設備公司 7注射用水水泵 GRUNDFOS-CHI2-30316L1丹 麥 8熱交換器 HRL-3型 316L 1上海天鼎通用設備公司 9過濾器3R10316L型 316L 1密慮波慮芯0.22um 4. 凍干劑、水針劑車間注射用水系統圖 詳見圖2 圖2 : 凍干水針車間注射用水流程方框示意圖：純蒸汽加熱蒸汽純化水凝液收集罐水箱輸

4、送泵多效蒸餾水機熱交換器蒸餾水貯罐壓縮空氣輸送泵過濾器 車間各用水點安瓶水針供水裝置配料間清洗間膠塞清洗機西林瓶供水裝置冷凍干燥機稀配罐冷凍干燥機濃配罐凍干配液罐二. 注射用水系統驗證主要程序與內容1. 驗證目的考驗和驗證該注射用水系統在生產能力0.5T/H, 工藝流程采用先進的多級離心泵進料，列管降膜，五次蒸餾，螺旋板分離熱原結構,控制上選用高溫電導儀，PLC+雙變頻全自動控制下的多效蒸餾水機（五效）系統能有效保證產出去除熱源和其它雜質的注射用水，同時注射用水在注射用水貯罐中80以上保溫,管道中70以上保溫循環，即注射用水制備，儲存，輸送和循環使用整個系統的長期穩定運行，水質符合中國藥典（2

5、000版）注射用水要求，同時系統內的各設備如多效蒸餾水機，注射用水儲罐，高壓泵，過濾器也得到驗證。2. 注射用水系統的安裝確認(1). 準備工作 在設備進公司開箱后, 設備管理人員或驗證檢查人員必須檢查設備廠家提供的設備圖紙、手冊、備件清單、操作說明書、維修、保養指南等技術數據。并在熟悉這些數據的基礎上進行質量檢查。(表2)(2). 注射用水制備、輸送裝置的安裝質量檢查機器設備按工藝流程要求安裝后，對照設計圖紙及供貨商提供的技術數據、檢查安裝是否符合設計與規范。注射用水系統裝置主要有進料水箱、多級進料離心泵、凝液離心泵、多效 (五效)蒸餾水機、凝液收集罐、注射水儲罐、注射水水泵、熱交換器、終端

6、過濾器等。檢查項目有：水、電、氣、等管線、儀表、過濾器等安裝、連接情況。詳見表3:(3). 管道分配系統的安裝質量檢查及其確認. 管道、管件及其連接質量的確認：注射用水的管件應采用內外拋光316L不銹鋼材質，閥門選用拋光316L不銹鋼材質的潔凈球閥和隔膜閥。不銹鋼管道應采用熱熔式氬弧焊接，內壁要光滑，應檢查焊接質量,并做X光拍片。將檢查結果記錄于“表4”中。 在實際操作中，由于管道在技術夾層中難以拍片，一般采用自動氬弧熱熔式焊機，根據施工計劃確定當日計劃的焊接數量，先確定焊接控制參數，如電流大小、頻率等，然后再用此焊接參數焊幾個接頭，作為樣品，在安裝前先拍片，如符合要求，以后在安裝時可控制該焊

7、接參數，可保證焊縫光滑，焊接結束后進行試壓，無滲漏為合格。. 管道壓力試驗：用純化水試壓，實驗壓力為工作壓力的1.5倍，各接頭在實驗壓力下應無滲漏，將檢查結果記錄于“表5”中。.管道的清洗、鈍化、消毒：不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒）可大致分為純化水循環預沖洗堿液循環清洗純化水清洗鈍化純化水再次沖洗排放注射用水沖洗純蒸汽消毒注射用水沖洗等幾個步驟實際操作由于注射用水制備時間較長,管道沖洗次數較多,用水量非常大,故鈍化后清洗先使用純化水,最后幾次才使用注射用水清洗,純蒸汽消毒,最后再用注射用水清洗一遍。 a.純化水循環預沖洗：首先用純化水設備制備足夠的純化水，用水泵加以循環，15min后打開

8、排水閥，邊循環邊排放，最好能裝一只流量計；當貯罐的純化水排放完畢后，再打開各用水點閥門和管道最低點的排放閥，排放管道中殘留的純化水。 b.堿液清洗：準備氫氧化鈉化學純試劑，打開注射用水貯罐頂部的入孔，加入已從新制備的注射用水中（溫度不低于700C）配制成1%（體積濃度）的堿液，用泵進行循環，時間不少于30min，然后排放貯罐中清洗水； c.沖洗：從新注入足夠的純化水，啟動水泵，同時打開排水閥排放貯罐中的清洗水，當貯罐的清洗水排放完畢后，再打開各用水點閥門和管道最低點的排放閥，排放管道中殘留的清洗水。反復以上過程，直到各出口點水的電阻率與罐中水的電阻率相一致，排放時間至少30min; d.鈍化：

9、（a）用純化水和化學純的硝酸配制成8%的酸液，在49-500C溫度下循環60min后排放；（b）或用3%氫氟酸、20%硝酸、77%純化水配制溶液，溶液溫度在25-350C，循環處理10-20min,然后排放； e.初始沖洗：用常溫純化水沖洗，時間不少于5min；f.最后沖洗：用注射用水再次沖洗至進、出口注射用水的電導率一致； g.純蒸汽消毒：將純蒸汽發生器產生的潔凈純蒸汽同時或分別通入整個注射用水的循環管道系統，包括注射用水管道和注射用水貯罐，消毒滅菌至少在121C 已上保持1小時。 上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數應加以記錄(表6-表7)中。 貯水罐上安裝的各種通氣過濾器必須做完整性試驗。測

10、試方法參閱藥品生產驗證指南(2003年版)P127-129。 儀器儀表的校正：包括電阻（導）儀，數字儀，溫度、水位控制/記錄儀，壓力表，轉子流量計以及分析水質用的各種儀器。需要注意的是德國寶得的電導儀。見表8 操作手冊和SOP。 列出注射用水系統所有設備操作手冊和日常操作、維修、監測的SOP清單(4). 安裝確認記錄 a. 安裝確認所需資料及存放地點記錄；b. 系統設備安裝質量檢查記錄；c. 系統管道安裝質量檢查記錄；d. 清洗、鈍化、消毒記錄；e. 儀器儀表校正結果記錄；f. 管道材質檢驗報告書；g.管道做X拍片檢測報告書。(5). 安裝檢查確認結果分析評價 安裝檢查結束，驗證小組必須對檢查

11、結果進行分析、評價、關作出是否合乎要求的結論。如不合格，進行偏差分析，必須及時通知驗證人員進行改進或重新驗證直至檢查合格。(6). 安裝檢查確認后期工作 根據安裝確認結果整理制定以下主要文檔：a. 注射用水制備工藝規程；b. 注射用水檢驗標準操作規程；c. 注射用水系統標準SOP（主要含多效蒸餾水機操作SOP、注射用水系統管道、貯罐清洗、消毒SOP等）。d. 注射用水水質檢測SOP。3注射用水系統的運行確認 注射用水系統的運行確認是為證明該系統是否能達到設計要求及生產工藝要求而進行的實際運行試驗。試驗時所有水處理設備均應開動，運行主要工作如下： （1）檢查注射用水制備設備的運行情況，逐個檢查所

12、有設備，如進料水箱、進料水泵、凝水水泵，多效蒸餾水機，注射用水輸送泵等設備和各儀表是否運行、控制、顯示正常，檢查電壓、電流、壓縮空氣、供水壓力，工業蒸汽壓力等。見表9 （2）對多效蒸餾水機進行驗證和運行確認。通過對多效蒸餾水機制備的注射用水水質的分析、產量等指標的檢測，看是否達到設計要求。注射用水水質檢測見表10，注射用水產量可通過表12注射用水系統運行記錄查看注射用水貯罐液位看是否達到500LH。 （3）檢查管道情況、堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。 （4）檢查水泵，保證水泵按規定方向運轉。 （5）檢查閥門和控制裝置是否正常。 （6）檢查注射用水貯水罐的情況。“GMP”(1998年修訂)規定

13、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染,貯罐和管道要規定清洗、滅菌周期, 注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 （7）對注射用水水質的預先測試分析，在正式開始注射用水監測（驗證）之前，先對注射用水水質進行測試，以便在測試發現問題時及時解決, 主要測試項目是熱原，測點可選擇在蒸餾水機或純蒸汽發生器出口處。 4.注射用水系統的性能確認注射用水系統按照設計要求正常運行后，確認該系統符合生產要求，送水口、回水口、各使用點的注射用水各項指標符合注射用水質量標準。(1). 性能確認周期：注射用水系統連續運行3個周期，每個周期7天。(2). 取樣點及取樣頻率：見表10 表10

14、 取樣頻率表 取樣點名稱取樣頻率注射用水貯罐天天取樣送水口天天取樣回水口天天取樣注射用水各使用點天天取樣.取樣說明：取樣時間定在系統運轉1小時后進行。(3) 注射用水合格標準 注射用水水質首先符合中華人民共和國藥典2000版注射用水標準，另外對主要理化化學指標，電導率，細菌內毒數，微生物限度等，企業宜自行制定高于法定標準的內控標準。合格標準見表11 。 表 11 注射用水水質的分析項目要求結果細菌內毒數0. 25EUml電導率1s/cmPH值5.07.0菌落數5CUF100ml氨鹽依法檢驗應0.氯化物、硫酸鹽與鈣鹽依法檢驗應符合規定硝酸鹽依法檢驗應0.亞硝酸鹽依法檢驗應0.二氧化碳依法檢驗應符

15、合規定易氧化物依法檢驗應符合規定不揮發物依法檢驗應符合規定重金屬依法檢驗應0.(4). 異常情況處理程序：注射用水系統性能確認過程中，應嚴格按照系統標準操作程序、維護保養程序、取樣程序、檢驗規程和質量標準進行操作和判定。出現個別取樣點水質量不符合標準的結果時，應按下列程序進行處理： 重新取樣 由于取樣、化驗等因素，有時會出現個別點水質不合格的現象，這時必須考慮重新取樣化驗。 a.在不合格的使用點再取樣一次； b.重新化驗不合格的指標； c.重測這個指標必須合格。如不合格, 需檢查原因, 可發不合格報告書，并通知有關部門處理，經處理合格后, 此系統方可投入運行。 必要時，在不合格的前后分段取樣，

16、進行對照檢測，確定不合格原因。若屬于系統運行方面的原因，必要時報驗證委員會、調整系統運行參數或對系統進行處理。(5). 注射用水系統日常監控. 取樣點及取樣頻率同(2).項，每天一次。. 測試指標和合格要求: 同(3).項。每周上班第一天應全項檢查，應符合規定。每天取樣作重點項目檢查由各企業自定內控標準。. 重新取樣: 同(4).(6)注射用水系統日常維護. 注射用水貯罐和管道中的注射用水當日排空。 注射用水貯罐和管道每周用純蒸汽消毒一次，然后再用注射用水沖洗一次。 注射用水貯罐和管道有72小時以上未使用,應用純蒸汽消毒一次，然后再用注射用水沖洗一次。5注射用水系統驗證的周期 （1）注射用水系

17、統新建或改建后必須作驗證。 （2）注射用水正常運行后一般循環水泵不得停止工作，若較長時間停用，在正式生產三個星期前開啟注射用水系統并做三個周期監控。(3) 注射用水管道一般每周用純蒸汽消毒一次。消毒方法為用純蒸汽發生器產生的活潔凈蒸汽經輸水管道通入注射用水系統中, 一直到注射用水儲罐, 用儲水罐下排水口作排汽, 保持系統滅菌壓力為0.090.1MPa,溫度：121， 消毒1小時。 6. 結果分析評價 在系統安裝確認、運行確認完成后, 驗證小組必須對結果進行分析、評價, 在完成驗證報告后, 由驗證委員會主任批準驗證結果。7.注射用水系統驗證記錄目錄A.安裝確認記錄（1）設備文件及存放地點（表2）

18、；（2）系統設備安裝質量檢查記錄（表3）；（3）系統管道安裝質量檢查記錄（表4）；（4）管道壓力試驗記錄（表5）；（5）清洗、鈍化、消毒記錄（表6、表7）；（6）儀器儀表校正結果記錄（表8）；B.運行確認記錄（1）注射用水運行確認系統操作參數的檢測記錄（表9）；（2）注射用水水質的預測試分析記錄（見注射用水檢測報告） C.性能確認記錄(1)注射用水水質檢測結果記錄(表12)；(2)注射用水系統操作參數運行記錄(表13)。(3)注射用水水質檢測結果記錄(附注射用水檢測報告及檢驗原始記錄)。注射用水系統驗證記錄1. 安裝確認記錄表2 安裝確認所需資料及存放地點資料名稱確認存放地點多效蒸餾水機產品質

19、量證明書、使用說明書、電氣手冊冷凝器產品質量證明書純蒸汽發生器產品質量證明書、使用說明書、峻工圖、電氣手冊蒸餾塔（6個）產品質量證明書、使用說明書過濾器產品合格證儲罐（2個）產品質量證明書換熱器產品質量證明書面板流量計合格證蒸汽柱塞閥合格證A27W-10彈簧式安全閥合格證CS19H-16疏水器合格證MCX80/60泵使用說明書SV208泵使用說明書壓力變送器合格證和使用說明書筒式濾芯合格證電器電路圖和使用說明書電導儀說明書記錄儀說明書變頻器說明書XMT系列數字儀說明書PLC說明書交流接觸器說明書附標準件合格證儀器、儀表檢定記錄及鑒定證書設備及管道材質報告設備開箱驗收單檢查人： 復核人： 日期：

20、 表3 系統設備安裝質量檢查表序號部 位檢查項目技術要求檢查結果1純化水箱材 質304不銹鋼液位控制電磁閥自動控制供水管連接供水管連接合理2多級進料離心泵型號與材質LOWARA-V208立式304不銹鋼電源連接接相正確3凝液離心泵型號與材質NOCCHI-MCX型臥式, 304不銹鋼電源連接接相正確4多效蒸餾水機型號與材質LDZ500/5,凡接觸蒸餾水部分均采用316L材質自動和手動控制雙向切換具備此功能水質在位自動監測記錄功能德國寶得高溫電導儀自動顯示和記錄的功能記錄儀表蒸餾水出水溫度的自動調節具備此功能合格和不合格蒸餾水的自動切換二位三通氣動切換閥316L材質 取樣裝置316L衛生隔膜閥符合

21、GMP規范管道連接裝有進出管道,有取樣口, 安裝合理，采用衛生件連接5凝液收集罐材 質304#不銹鋼液位顯示液位計消毒系統連接純蒸汽消毒滅菌, 管道安裝合理呼吸器裝有0.22µ空氣呼吸器, 檢漏合格管道連接裝有進出及回流管道,安裝合理6注射用水貯罐材 質316L#不銹鋼液位顯示,控制帶液位數值顯示和控制器,溫度顯示,控制帶溫度數值顯示和控制器消毒系統連接純蒸汽消毒滅菌, 管道安裝合理呼吸器裝有0.22µ空氣呼吸器, 檢漏合格管道連接裝有進出及回流管道,安裝合理7注射用水水泵型號與材質GRUNDFOS-CHI2-30,316L,鈍化處理電源連接接相正確潤滑劑采用注射用水自身8

22、熱交換器型號與材質HRL-3型 316L管道連接具有排空閥,管道安裝合理9過濾器（濾芯0.22um）型號與材質3R10316L型不銹鋼,內外拋光濾沁濾沁材質為聚丙烯, 孔徑為0.22儀表管道連接具有壓力表,取樣閥,管道連接正確結論檢驗人： 復核人： 日期：表4 系統管道分配系統安裝質量檢查檢查項目技術要求檢查結果進料水泵至多效蒸餾水機連接管材質304不銹鋼管道凝水泵至多效蒸餾水機連接管材質304不銹鋼管道注射用水至注射用水儲罐連接管材質316L不銹鋼、潔凈球閥不合格注射用水至收集罐連接管材質304不銹鋼、潔凈球閥注射用水貯罐以后的管道、閥門材質316L不銹鋼、潔凈球閥，潔凈隔膜閥管道連接方式各

23、連接點和使用點采用不銹鋼卡箍管道布置方式采用串聯循環布置,無盲管管道殘水處理管道內有一定的傾斜度,最低點有排放口,管道能夠排空管道清洗鈍化處理按上述配方進行清洗、堿洗、鈍化、沖洗等處理均符合要求(見表5、表6)消毒措施有純蒸汽消毒滅菌系統，安裝合理結論檢驗人： 復核人： 日期：表5 管道壓力實驗記錄工程名稱及編號： 分部工程名稱及編號： 年 月 日分部工程名稱試驗壓力試驗方法持續時間壓降（pa）結 論附注：技術負責人：施工員：建設單位： 年 月 日代表：施工單位： 年 月 日代表：表6 管道鈍化記錄工程名稱： 分部工程名稱： 年 月 日管道用水點名 稱材質工作介質通酸起始時 間沖洗時間PH值結論附注：技術負責人：施工員：建設單位： 年 月 日代表：施工單位： 年 月 日代表：表7 管道系統清洗記錄工程名稱： 分部工程名稱： 年 月 日編號材質工作介質吹洗 / 清洗介 質壓力流速次數 方 法鑒定檢查意見：工長或技術負責人： 施工員：建設單位：年 月 日代表（簽章）：施工單位：年 月 日 代表（簽章）： 表8 儀表校正項目與要求設備名稱儀器儀表名稱校正項目技術要求校正日期進料水箱進料水泵出口壓力表壓力符合國家標準凝