1、新藥開發研究整體思路新藥研發的重要性越來越為人們所注意，目前國內藥物研究市場的競爭形勢可以用白熱化來形容。2005年之前，科研院所一直都是我國新藥研發的主體，特別是一些具有高科技含量的創新藥物，幾乎都由國內的各醫藥大學及國家級新藥研發基地承擔開發。不過近幾年來，除了原有國有藥研機構繼續引領市場外，民營藥研機構的發展也勢如猛虎。可以說，只要控制了研發，就掌握了市場的話語權（輝瑞一個“萬艾可”的年銷售額達一百多億美元就是最好的證明）。以下內容，我就個人認識對國內新藥研發的現狀、新藥立項和新藥開發基本程序進行簡單的闡述。一新藥研發相對營銷、生產，周期長，不確定性高，回報慢對于一般的企業來說，生存問題

2、沒有解決的時候，研發的迫切性和重要性都不如營銷和生產。所以，按照對企業生存的重要性排序，營銷>生產>研發。但是，企業進入市場成熟期后，現有產品的老化已經無法滿足銷售的飛速增長，需要不斷的新產品來為企業換血。那時，對企業的重要性，應該是研發第一，然后是營銷和生產。二國內藥物研發活力突現新藥研發的重要性越來越為人們所注意，目前國內藥研市場的競爭形勢可以用白熱化來形容。在此之前，科研院所一直都是我國新藥研發的主體，特別是一些具有高科技含量的創新藥物，幾乎都由國內的各醫藥大學及國家級新藥研發基地承擔開發。不過近幾年來，除了原有國有藥研機構繼續引領市場外，民營藥研機構的發展也勢如猛虎。可以說

3、，只要控制了研發，就掌握了市場的話語權。輝瑞一個“萬艾可”的年銷售額達一百多億美元就是最好的證明。有數據顯示，近三四年來，在每年呈送國家食品藥品監督管理局審批的新藥（含仿制藥）中，有半數以上的品種來自于民營小藥企。可以看到，新藥研發領域除了原有的國有藥研機構繼續扮演“國家隊”角色以外，另外一股不容忽視的研發力量悄然興起，氣勢逼人，這就是被稱為“非國家隊”的民營藥研機構。民營藥企正在形成一股敏捷的新勢力，打破了原來的藥業研發格局，成為了市場的新寵。據業內人士介紹，在目前我國的藥研公司中，民營性質的占據了相當大的比例。就拿江蘇省來說，該省的200多家藥研機構中，民營的占了三分之一以上。有媒體曾報道

4、，目前我國小型藥研公司有1000多家，其中民營性質的將近300家。三我國藥物研發現狀我國制藥業與國際水平間存在著巨大的差距，其存在的問題主要有以下幾個方面：1. 我國制藥企業數量多、規模小，整體實力不夠強。2. 我國制藥企業的科研開發能力薄弱，創新條件差，產品科技含量低。3. 市場開發能力和服務水平層次較低。如果不迅速采取相應的有效措施加以調整，并加大改革力度，則很可能因喪失市場競爭力而面臨被迫停業或被兼并的局面。其中，制藥企業自主科技創新能力的薄弱是最主要的問題。特別是科研機構遠離生產經營市場，所進行的開發活動對產品產業化過程的技術細節缺乏考慮，而生產企業由于技術創新能力的不足，又難以把握產

5、品技術核心。這造成了科研成果轉化率低下，錯失新產品商業化的最佳時機。盡管制藥行業已經在新藥研發、經營管理方面進行了協調統一、調整與完善，但對新藥立項（包括醫藥信息工作）的重要性和必要性尚缺乏相應的認識。國外著名制藥企業對此極為重視，企業內部設有專門的醫藥信息服務機構，負責對新藥立項前的諸多方面進行全面、系統的調研和信息資源的開發利用工作，以保證企業在新產品研制中能夠把握國內外同類藥物研制的進展狀況，使自己的研究盡可能走在同類研究的前列，有一個較高的起點避免重復投資或者發生專利侵權行為。因此，在進行新藥研發時，項目的前期可行性調研、分析對科技成果的成功轉化至關重要。四新藥立項我覺得項目的決策權屬

6、于企業老總或董事會，公司上層做項目決策時考慮的因素會很多，這對我們這些中低層是很難體會的，畢竟所處的位置不同。搞技術的有推薦好項目的義務。我認為在這里討論的重點應該側重于如何做好一個項目的調研報告，為公司領導決策項目提供參考意見。對于同樣的項目和品種，不同的人會有不同的看法，不同的企業來運做會有不同的命運。好與壞是相對的。一個品種市場很大，大家都看好，競爭必然激烈，能否收回投資也是個未知數。有的品種，大家都不看好，可能是一匹黑馬，能給決策者帶來可觀的利潤。對于一個項目的可行性研究，諸多因素都需要考慮，如市場、技術、資金、銷售模式、銷售網絡、相關政策、知識產權、社會效益、短期和長期計劃、適應證、

7、適應人群、地域特點等等。如果有人把上面所有因素在每個項目中都加以了分析和考慮，那么他只能是一個“文”人，適合去出版著作，而不會是一個切實的項目經理。對于具體的項目，要具體分析。在眾多的因素中，那些是重要因素，那些是次要因素，那些是長期影響因素，那些是短期影響因素，那些是主導地位，那些是從屬位置，首要的，次要的等等，這些都是需要事先做出判斷、比較和分析的。而所有這一切，都需要扎實的項目管理和運作知識、經驗的積累、不斷的學習和自身經歷的提升。總之，項目經理總是與項目一起成長的！我個人認為，長遠看，在項目選擇時，應該長期項目和短期課題相結合，創新和仿制并舉。創新項目、長期項目體現公司的水平；仿制項目

8、、短期項目可以很快給公司帶來利潤，使機構很好的生存。創新項目、長期項目應該把基礎研究做深、做透，爭取厚積薄發，一炮走紅；仿制項目、短期項目應講究快速，項目確定下來后，應盡快做，爭取早日投入市場。從具體某個項目看，應首先考慮經濟效益和企業實際，接著才是技術和政策等方面的可行性。4.1.研發新品種不能脫離市場（經濟效益）新藥研發的最終目的是把產品推向生產，一方面為廣大人民群眾提供優質的藥品，另一方面獲得相應的利潤，使自己的企業獲得可持續穩定地增長的動力。廠家要盈利，因此他希望它生產的藥不但要療效好還要能賣得好，這就需要市場的支撐，包括：1、藥物有哪些適應癥？各適應癥的發病率、患病人群構成（性別、年

9、齡、城鄉分布等）、適應癥的病情特征（急性、慢性、兇險程度等）；2、現有治療藥物的種類、優缺點、市場占有率等； 3、和現有藥物相比，所研制藥物有哪些優點？ 如果開發的藥物每年只有百萬分之一的發病率，試問除了國家扶持，那個企業愿意做賠本的買賣。所以新藥立項時最重要的就是將來有沒有利益，以及這個利益是不是能實現。研發人員不能埋頭做技術，要能適時和市場營銷人員進行廣泛、深入的溝通，討論市場環境的變化，追蹤熱點產品的進展，探討新品開發的方向 這種腦力激蕩最能產生靈感，好的點子往往就在這種碰撞中產生。如果溝通不好，甚至沒有溝通，就可能出現，研發人員辛辛苦苦做出的產品不適合當前的市場環境。研發部門和營銷部門

10、鬧矛盾是很多企業普遍存在的現象，大家鬧得不愉快事小，企業卻因此蒙受損失。因此建立、建全通暢、高效、融洽的溝通渠道對處在企業兩極的研發和營銷部門尤其重要。有的公司就是為了單純的追求經濟利潤而去改劑型。注射液一般都是比較貴的，因此利潤也大，醫生拿的回扣也多，所以醫生都喜歡用注射液。廠家自然也是不亦樂乎。同時，改劑型（4類新藥）也可增加好幾年的新藥保護期。所以藥劑專業才這么火熱，大家都在拼命想辦法改劑型，這樣是最短、平、快的做法。不過，在新的藥品注冊管理法出臺以后，這種改劑型的熱潮是否會減緩呢？ 4.2.研發新品種不能脫離企業實際立項前需要考察項目與公司的適配度。若不從考慮公司的實際情況，盲目的從流

11、跟進，將會使自己在研發工作中處于被動地位，弄不好將會承擔很大的風險！企業的實際包括：1）生產范圍：有沒有通過GMP認證的該類藥品生產線，如果進行擴項，擴項帶來的風險都應在考慮問題之列；2）營銷網絡：長期做抗生素的，該領域網絡健全，渠道通暢，然后再改做心腦血管產品，怎么搭建網絡，擴展渠道？很可能等到費時、費力、費錢搭建好網絡，市場已經變化了；3）資本實力：不顧企業自身的資本情況，盲目投資新品，或者上大項目，最終導致資金鏈斷裂，現金流枯竭，企業難以為繼，只好被兼并、破產、關門4.3新品種研發的延續研發一個新品種是要耗費企業大量的物力、人力、財力的，如果決策層方向正確，決策得當；管理層配合無間，調度

12、得法；執行層積極認真，踏實負責，再加上一點點運氣，那么這個品種操作成功的可能性很大。但是，這種成功并不能保證你在市場中無往不利，如果沒有相應的后續研發，恐怕在目前中國的市場環境中，很快就會成為昨日黃花。因此，一定要保證該新品種研發的延續性，這包括：1）劑型的研發：有片劑，能不能增加膠囊、粉針、注射液；2）新適應癥的開發：有難度，但是如果開發成功，可大大延緩該產品的衰退期；3）同類產品的研發：這方面最為重要，因為只有源源不斷的開發同類別產品，在上一個產品進入成熟晚期時，立即有新品種跟上，所搭建的營銷網絡、建立的銷售渠道才能進入良性循環；4）高、低端同類產品配套，形成市場優勢：同時研發高、低端產品

13、，高端走臨床，低端走市場（OTC），互不抵觸兩相宜。4.4.療效要確切、技術創新研究出來的新藥，非常重要的一點是療效要好！也許在以前，療效一般甚至無效的藥經過廣告等媒體的宣傳，賣得挺好，但那只是過去，面對愈來愈規范的市場秩序和愈來愈理性的消費者，療效是首要因素（當然在安全的前提下）！再者，要有創新，最簡單的一個例子，藿香正氣軟膠囊是一個劑改4類新藥，它每年銷售額超億元，有多少中藥品種能做到這一點！它成功正是因為解決了原口服液氣味太沖，不易為消費者接受的缺點，從這一點來講，劑改也是一個做新藥的好路子，尤其是新法規的出臺，大家目光都盯著一塊蛋糕，如大家有興趣統計一下近一段時間受理的新藥，劑改品種已

14、經占到9成，但是，無任你怎么改，一定要有創新，至少能解決原劑型的缺陷！4.5.其他政策的可行性(專利行政保護藥材資源)應盡量避免專利沖突（現在國內的專利很混亂，要避開授權的專利也不是難事）；或者研究開發的品種自己能獲得知識產權是首先考慮的。國家政策性支持的藥物應積極開發（比如“十一五”、“十二五”重點針對的十大類疾病藥物）。起始原料或中間體是否容易獲得，或是不可能得到。技術的可行性(現有基礎研究文獻)合成路線是難，還是容易，或是不可能的；合成路線是否安全，環保；合成步驟要少；有沒有國家禁止使用的溶媒，整個工藝要求適合工業化大生產的要求；起始原料是否易得；對每步驟所需的設備進行分析，若無此設備，

15、則查詢生產此設備的多個廠家；對合成成本的分析，判斷合成該產品是否值得；判斷制劑處方工藝的難易，原料及輔料是否可能獲得；制劑所用的設備是否現有，制劑成本高低；質量分析方法的可行性，檢測儀器是否需購買；質量研究所需的化學試劑是否可以獲得，對照品是否易得等等。可能存在的風險(含一些不可預料的因素) 技術風險、政策風險及不可預料風險。4.6. 一條線的反復跟蹤目前較為關鍵但是又普遍容易忽視的一項工作-所謂立項調研絕不應該是一個點上的工作,而應當成為一條線。我們這個行業研發風險高，不確定因素多，產品成熟期長。因此即使一個多次論證通過的“好項目”，我想，在立項之處乃至后來相當長的一段時間里，也沒有哪個敢拍

16、著胸脯說，該項目100%沒問題。因此，必須把項目調研貫穿于整個新藥研發過程之中，要對最初的立項結論進行反復跟蹤，不斷考證，主要包括:1）全新藥物(國內外未上市)的最新藥理研究進展；2）國外已上市藥物不良反應報道的持續關注；3）立項以后,是否可能出現的新授權專利的情況；4）國內相關項目最新研發近況。五新藥立項實際操作面臨的問題其實，對于項目的分析報告都是大同小異,但是具體到每一項,都是很難做的。比如，國際專利查詢，就是耗時耗力的事情，而且還不一定能檢索到。每一個項目都涉及到將來的市場評估，這些市場評估的數據如何收集？在諸多的數據中怎么樣分辨出真實數據？這個是相當的難的。看到的報道，有時候同一個人

17、，今天和明天說的是不同的數據，都是不可信的。或許專業些的調查公司提供的數據，應該比較準確了吧，但是，拿到了數據，預測產品的年銷售額為2億，實際投產銷售后很可能只能買到幾百萬。所以，如何建立模型預測市場容量及將來的市場分額，還有將來的收益問題？這些都是很難的，而且是相當的專業，不是我們天天坐辦公室或做實驗能解決的。總之，新藥研發立項工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的問題很多，這是一個需要各方面人員協作配合共同討論才能解決的問題。六新藥開發基本程序通過立項會議后，確定開發一個候選藥物，我們就得及時的設立開發方案，著手進行研究。這里，我就創新藥物的開發進行探討（其他類新藥的開發程序與創新藥大同

18、小異，只需加減而已）。創新藥物，針對化藥和中藥而言，就是化藥1.1類（通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑）或中藥1類（未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑）。創新藥物的研發，大致程序是：（1）發現具有一定活性的先導化合物（研究時間為2年）；（2）對先導化合物進行結構修飾，獲得一系列結構類似的化合物，并對化合物進行活性篩選，篩選出12個候選藥物（2年）；（3）對候選藥物進行系統的臨床前研究，根據研究結果確定一個候選藥物申請臨床研究，獲得一個臨床批件（34年）；（4）臨床研究（35年）；（5）獲得新藥批件（1年）；（6）獲得生產批件（半年）。而完成整個開發研

19、究需要1215年，投資經費大約為1億元（國內）。就國內研發現狀而言，一般企業不會樂意從頭開始研發（時間長、費用大、風險大），而往往是待別人（科研院校、研究所）完成基礎研究之后，進行投資，再開發。這里的基礎研究包括先導化合物發現和候選藥物的確定，而這些基礎研究往往是不規范的。企業投資后，只需要進行規范的臨床前和臨床研究，這樣可以減少開發時間和風險。因此，國內創新藥研發主要研究內容如下：6.1 臨床前研究藥學研究（1）原料藥生產工藝的研究。包括：工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數考察等；工藝驗證、中試研究。原料藥生產工

20、藝的研究流程圖如下： （2）確證原料藥化學結構及主要雜質。包括理化性質（熔點、水分、灰分、pKa、溶解度等）、平面結構（元素分析（必要時采用高分辨質譜）、UV、IR、NMR、MS、熱分析（差熱或熱重）、粉末X-衍射（XRPD）及空間結構（比旋度、單晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（ORD）、圓二色譜（CD）、手性色譜）等。原料藥化學結構及主要雜質的研究流程圖如下：（3）制劑工藝研究與工藝驗證：根據前期成藥性基礎研究結果，擬選擇適合劑型進行開發。包括處方篩選；工藝優化；配伍穩定性研究；中試研究。 制劑工藝研究的流程圖如下：（4）原料藥及其制劑質量研究：起始原料、原料藥、輔料及其制劑的鑒別和檢查

21、、含量測定的研究；制定原料藥及其制劑的質量標準及起始原料、輔料的內控標準。原料藥及其制劑質量研究流程圖如下：（5）原料藥及其制劑穩定性研究：包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。原料藥及其制劑穩定性研究流程圖如下： （6）包裝材料和容器的選擇：選擇適合于擬開發劑型的包裝材料和容器，考察其對藥品質量的適應性。6.1.2藥理毒理學研究（1）原料藥及其制劑主要藥效學及作用機理研究試驗：委托SPF實驗室完成。主要藥效學及作用機理研究流程圖如下： （2）原料藥及其制劑一般藥理研究：委托GLP實驗室完成。按化學藥物一般藥理學研究技術指導原則進行。（3）原料藥及其制劑急性毒性研究：委托GLP實驗室完成。按化

22、學藥物急性毒性研究技術指導原則進行。（4）原料藥及其制劑長期毒性試驗：委托GLP實驗室完成。按化學藥物長期毒性研究技術指導原則進行；長期毒性試驗過程中進行毒代動力學研究。一般藥理、急性毒性、長期毒性試驗研究流程圖如下： （5）制劑安全性試驗（注射劑）：委托GLP實驗室完成。過敏性（局部、全身）、刺激性試驗、溶血性試驗按化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則進行。（6）原料藥及其制劑的遺傳毒性試驗（Ames試驗、染色體畸變試驗和小鼠微核試驗）、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗：委托GLP實驗室完成。按藥物生殖毒性研究技術指導原則、藥物致突變毒性研究技術指導原則、藥物致癌試驗必要性的技術指導原則

23、進行。 （7）藥代動力學評價：研究原料藥及其制劑在體內的分布、代謝、排泄及血藥濃度隨時間的變化規律。受試樣品：為中試或中試以上規模生產的樣品。受試動物： Beagle犬和大鼠。 給藥方式、劑量：根據藥效試驗結果確定給藥方式，單次給藥（如有必要，需研究多次給藥藥代動力學），設置三個劑量組。 采血點的設定：需進行預實驗摸索；在吸收相取23個點，平衡相35個點，消除相46個點。整個采樣時間持續35個半衰期；分布試驗：大鼠，一個有效劑量給藥，研究心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織，至少3個時間點分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布。排泄實驗：大鼠，一個有效劑量給藥，按一定的時間間隔分段收集尿、糞、膽汁的樣品，測定藥物濃度，計算糞、尿、膽汁排