1、附件已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則目 錄一、概述4二、已上市化學藥品生產工藝變更研究工作的基本原則4（一）持有人是生產工藝變更研究和研究結果自我評估的主體4（二）全面、綜合評估生產工藝變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響4（三）研究用樣品的選擇原則6（四）關聯變更的研究原則6三、變更原料藥生產工藝6（一）總體考慮6（二）變更分類8四、變更藥品制劑生產工藝9（一）總體考慮9（二）處方變更分類10（三）工藝變更分類15原料藥：17（一）品種概述17（二）立題合理性17（三）變更內容及變更理由17（四）變更研究18口服固體制劑：22（一）品種概述22（二）立題合理性22（三）變更內

2、容及變更理由22（四）變更研究23注射劑：27（一）品種概述27（二）立題合理性28（三）變更內容及變更理由28（四）變更研究28一、概述本指導原則主要用于指導藥品批準文號持有人（藥品生產企業/藥品上市許可持有人，以下簡稱持有人）開展已上市化學藥品的生產工藝變更研究。生產工藝變更研究是針對擬進行的生產工藝變化所開展的研究驗證工作。這些變化可能影響藥品的安全性、有效性和質量可控性。本指導原則涵蓋的變更及變更研究主要包括化學原料藥生產工藝變更和化學藥品制劑生產工藝變更。對于按化學藥品管理的發酵類產品、胰島素類產品等品種，持有人可根據實際情況，參考本指導原則或生物制品指導原則開展變更研究。本指導原則

3、在2008年版變更指導原則的基礎上，對生產工藝變更部分進行了細化，主要闡述生產工藝變更時應進行的相關研究驗證工作。本指導原則中所例舉的數據范圍均僅具參考價值，持有人可結合產品具體情況，參考本指導原則的相關技術要求，開展變更研究驗證工作。為便于把握變更可能對產品安全性、有效性和質量可控性產生的影響，本指導原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響；II類變更屬于中等變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響；III類變更屬于重大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負

4、面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊管理對補充申請的有關規定，并參考了國外的有關技術要求，目的是為了幫助持有人有針對性地開展變更研究。本指導原則所指變更是針對已上市化學藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎。研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的相關化學藥物研究技術指導原則，或其他相關技術指導原則。如果通過其他科學的研究工作所得到的結論亦能證明變更對藥品的安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響，在有充分依據的基礎上，可以不必完全按照本指導原

5、則的要求進行變更研究。二、已上市化學藥品生產工藝變更研究工作的基本原則本指導原則所指變更均為產品獲準上市后，針對其產品所進行的生產工藝變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）持有人是生產工藝變更研究和研究結果自我評估的主體持有人基于生產等方面的需要對生產工藝進行變更并開展相應的研究工作。持有人應對其產品的研發和生產、產品的性質等有著全面和準確的了解，當考慮對產品生產工藝進行變更時，持有人應當清楚變更的原因、變更的程度及對產品的影響。變更研究工作的主體是持有人。持有人在對生產工藝變更前后產品質量、穩定性、生物學等方面進行全面研究的基礎上，還需注意對研究結果進行全面的分析，評價變更對產品質量的影

6、響，原料藥和制劑是否符合中國藥典/國際主流藥典以及相關技術指導原則，制劑與參比樣品質量是否一致、臨床是否等效。需特別注意加強對研究結果的自我評估。（二）全面、綜合評估生產工藝變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響藥品研制和生產各環節是緊密關聯的，生產工藝某一方面變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響。當體外研究結果尚無法準確判定變更對產品的影響時，需進一步深入研究、綜合評估生產工藝變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發點。研究工作一般應從以下方面考慮：1評估生產工藝變更對藥品的影響產品生產工藝計劃進行變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對

7、產品安全性、有效性和質量可控性的影響，通常可包括對產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性、穩定性等方面任何改變進行的評估。研究工作宜根據生產工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質，及變更對產品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于生產工藝變更前后產品雜質變化的考察，宜首先選擇或建立合理的分析方法，對變更前后雜質狀況（雜質種類和雜質量）進行比較性分析。如果變更后產生了新的雜質，或已有雜質水平超出原有的限度時則需根據已發布的化學藥物雜質研究的技術指導原則附件1或2來判斷該雜質的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及雜質限度依據，可參照決策樹來考慮下一步的研究工作，包括需

8、要考慮進行相應的毒理學研究工作。除本指導原則中各類變更項下建議進行的研究工作外，還需結合變更的特點及具體變更情況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產工藝變更，除進行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數是否發生改變。2評估生產工藝變更后產品與參比樣品的等同性或等效性生產工藝變更后產品應與參比樣品保持質量等同，臨床等效。在對上述產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性和/或穩定性方面進行研究驗證工作的基礎上，應進行全面的分析，評估生產工藝變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。一般可通過對生產工藝變更前后考察結果進行比較和分析，并與參比樣品進行比較研究，判定變更后與變

9、更前產品/參比樣品結果是否是等同的。這些比較研究可以包括溶出度、釋放度等項目的比較，也可包括對藥品穩定性等某一方面性質的全面比較分析。變更前后產品質量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后13批樣品進行。重大變更通常采用變更后3批樣品進行對比研究，微小變更可采用變更后1批樣品進行研究。根據生產工藝變更的級別，評估是否需要進行穩定性考察及穩定性考察方案，變更后樣品穩定性試驗一般采用13批樣品進行36個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。重大變更一般采用3批樣品進行穩定性試驗，微小變更可采用1批樣品進行試驗。穩定性試驗產品具體

10、批次和考察時間需根據生產工藝變更對產品品質的影響程度、產品的穩定性情況等因素綜合確定，對于重大變更，或試驗結果提示產品穩定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間。對于注射劑的變更，穩定性試驗用樣品批次和考察時間還需符合相關技術要求。某些情況下，產品生產工藝變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產品安全性、有效性和質量可控性產生一定影響。如果仍希望實施這種變更，則需要通過藥學、生物學等系列研究工作，證明實施這種變更不會對產品質量產生負面影響。例如，研究發現某生產工藝變更引發新的降解產物，但進一步研究結果證實，該降解產物并不會引發安全性方面的擔憂，這種變更仍可以實施。（三）研究用樣品的選擇原

11、則已上市化學藥品變更發生在產品獲準上市后的生產階段，研究驗證應采用在實際商業化生產線上生產的樣品。原料藥可與變更前產品進行質量對比研究，但應考慮對關聯制劑的質量影響，及時將變更情況通知制劑生產企業。（四）關聯變更的研究原則生產工藝某一項變更往往不是獨立發生的。例如，生產地點變更可能同時伴隨生產設備及生產工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發藥品質量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。本指導原則將一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變更。對于關聯變更，研究工作可按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響程度可能不同

12、，即這些變更可能歸屬于不同類別，需注意按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。例如某藥物普通片處方中輔料種類變更屬于本指導原則重大變更的范疇；在處方中輔料變更的同時，藥品質量標準中鑒別項增加HPLC檢查，屬于藥品注冊標準微小變更的范疇。對于上述關聯變更，需分別按照輔料重大變更及注冊標準微小變更的要求，開展相應的研究工作?？傮w上，由于輔料重大變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，可能需要考慮進行有關生物學研究工作。三、變更原料藥生產工藝本指導原則變更原料藥生產工藝系指化學合成的原料藥生產工藝的變更，一般包括變更生產路線

13、（如縮短、延長或調整生產路線等）、變更生產條件（如攪拌方式、干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應溫度、反應時間、攪拌速度、攪拌時間等工藝參數變更）、變更物料控制/過程控制（如變更試劑、起始原料來源、制備工藝、質量控制等）及其他可能的變更。生產工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及多種情況如批量、設備的變更，此種情況下，需要基于風險評估的結果，根據對生產工藝、產品質量的影響程度，考慮各自進行相應的評估或研究工作?？傊兏纤幧a工藝不應對藥物安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。（一）總體考慮原料藥生產工藝發生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結構、質量及穩定性等方面的影響。

14、變更原料藥生產工藝可能會引起雜質種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質的改變，進而對藥品質量產生不良影響。一般認為，越接近合成路線最后一步反應（不包括成鹽或精制，最后一步反應僅限于形成共價鍵的反應，該步反應形成的中間體為最終中間體）的變更，越可能影響原料藥質量。研究工作宜重點考察變更前后原料藥質量是否一致。變更前后質量比較研究主要考察兩方面內容，一是雜質狀況（雜質種類、含量），二是原料藥物理性質。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進行比較研究。例如，當原料藥為具有生物活性的立體異構體或類似物的混合物時，需注意考察異構體或類似物的比例在變更后是否仍符合質量標準。如標準中無規定，應在原工

15、藝生產的多批產品測定范圍內。某些情況下需注意考察原料藥的結構及穩定性有無改變。此外，原料藥生產工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑的穩定性產生影響，研究中可能還需關注相應制劑的穩定性情況。1雜質狀況研究工作主要是評估原有雜質是否有變化，是否有新雜質產生。同時，還需根據工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機雜質等進行檢查。生產工藝變更后確定從哪步反應開始考察雜質的變化狀況，以及建立適宜的雜質檢測方法，對雜質狀況研究非常重要。最理想的情況是生產工藝某步反應發生變更后，分離該步反應的中間體，并對雜質狀況進行檢查。如結果顯示雜質狀況等同，則認為原料藥雜質水平未受該項變更的影響。如結果顯示雜質狀

16、況不一致，則需對后續各步反應中間體雜質狀況進行考察。但是，一般這種理想情況因種種原因很難實施。例如，沒有理想的中間體雜質檢測方法，沒有原工藝中間體的雜質數據可供比較，或很難分離出中間體進行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質水平進行檢查的研究方法，證明雜質狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質狀況是否一致，可以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質狀況的比較研究兩種方法中的任一種來證明，但對無法分離的多步反應中間體混合產物，是無法通過中間體的雜質狀況研究來證明工藝變更前后雜質水平一致性的。采用的雜質檢查方法應對原有雜質和新產生的雜質均可以進行有效的分離和檢測。對于新建立的雜質檢查方法，需進行翔實

17、的方法學研究，變更前后雜質水平需采用統一的方法進行比較。當結果符合以下條件時，則可認為工藝變更前后雜質狀況一致：變更后原料藥中新未知雜質未高于化學藥物雜質研究的技術指導原則及國際通行指導原則如ICH Q3規定的鑒定限度，遺傳毒性雜質符合ICH M7要求；已知雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內；新使用的溶劑殘留量符合化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則或國際通行指導原則的有關規定；新的無機雜質符合化學藥物雜質研究的技術指導原則或國際通行指導原則的有關要求。2物理性質一般而言，多數合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過結晶或沉淀

18、來分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質密切相關。最后一步反應中間體以前的工藝變更一般不影響原料藥的物理性質，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已知雜質水平顯著升高或產生新雜質，也可能影響原料藥的晶型等物理性質。故當原料藥的物理性質直接影響制劑性能時，如果最后一步反應中間體以前的工藝變更前后雜質狀況不同，還需研究變更前后原料藥的物理性質是否等同?？赡苡绊懼苿┬阅艿脑纤幬锢硇再|主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水合物、溶劑化物及無定形物。個別情況下，其他物理性質如堆密度等可能也是需要考慮的研究內容。當結果顯示晶型及粒度等符合質量標準要求，或標準中無規定，檢測結果在原工藝生產的多批產品測

19、定范圍內，則可認為變更前后原料藥物理性質等同。如果研究結果證明變更前后該步反應產物（或原料藥）的雜質狀況及原料藥物理性質均等同，則說明變更前后原料藥質量保持一致。如果研究結果顯示變更前后原料藥質量不完全一致，工藝變更對藥品質量產生一定影響的，應視情況從安全性及有效性兩個方面進行更加深入和全面的研究。例如，雜質個數或雜質含量超出原標準限度規定，或出現新雜質等，需根據已發布的化學藥物雜質研究的技術指導原則或國際通行指導原則對雜質進行研究。（二）變更分類1變更生產路線（1）中等變更在原批準工藝路線基礎上延長工藝路線，將原起始物料作為中間體（中間體與原起始物料制備工藝、質量一致）。（2）重大變更：包括

20、但不限于以下變更內容：1）合成路線發生變化。變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料等。2）改變制備方式，如將合成工藝改為發酵工藝，反之亦同。2變更生產條件（1）微小變更：在已經獲得批準的，并經驗證可控制產品質量的工藝參數范圍內的變更（如攪拌時間和攪拌速度）。應同時滿足下列條件：合成路線和中間體保持不變，成品和中間體質量標準不變或提高，對雜質譜和雜質含量不產生不良影響；不使用新試劑、新催化劑或新溶劑。（2）重大變更：包括但不限于以下變更內容：1）顯著影響原料藥質量的工藝（如關鍵步驟、關鍵工藝參數）變更。2）變更無菌原料藥的無菌/滅菌生產工藝。3）改變最后一

21、步反應及后續工序（包括成鹽、精制）生產條件，并可能影響產品質量的變更?？傮w上，此類變更不應引起原料藥質量的降低。如果研究結果顯示，變更后原料藥質量降低，如雜質增加等，需提供充分的依據，證明此種變化不會影響產品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據。另外，還要對變更前后原料藥的穩定性進行全面的對比研究。3變更物料控制/過程控制（1）微小變更：前提條件：生產路線及生產條件不發生變更。1）起始原料來源發生變更，但其制備工藝和質量標準未發生變化。2）變更原料藥合成工藝中所用溶劑、試劑的來源，不變更其質量。3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質狀況是改善或相

22、當的。如增加起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，或收嚴限度，或采用新分析方法替代現有方法，新方法在專屬性、靈敏度等方面有改進和提高。（2）中等變更：前提條件：生產路線及生產條件不發生變更，變更發生在除最后一步反應以外的其他工藝步驟，不應導致原料藥、相應中間體質量的降低。1）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質狀況是等同的。這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。例如，這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質

23、已不存在的情況下，申請刪除該雜質的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進行檢查，申請刪除沸點檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，但變更后原料藥的質量不得降低，即變更應不會對所涉及中間體（或原料藥）質量產生負面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質狀況應是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98%102%修改為90%102%，需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進行考察，證明變更前后質量的等同性。如果發現變更前后原料藥的質量不等同，這種變更已不屬于中等變更的范疇，需要按照重大變更的要求進行更全面的研究。除有充分的理由，

24、一般不鼓勵進行此種變更。2）因安全性或質量問題，增加或替換過程控制。（3）重大變更：包括但不限于以下變更內容：1）最后一步反應放寬物料的控制或過程控制可能影響產品質量的的變更。例如粗品和精制用試劑（如溶劑、有機鹽、無機鹽等）的控制標準放寬或控制項目的減少應屬于重大變更。除此之外標準的收緊、控制項目的增加或檢測方法的優化，可結合具體情況歸屬于中等變更或微小變更。2）起始原料制備工藝發生變更，且有可能改變雜質譜或雜質含量。3）對成品質量有重大影響的過程控制措施的放寬或取消。4）對成品質量有重大影響的起始物料質量標準放寬。四、變更藥品制劑生產工藝化學藥品生產工藝變更主要包括變更輔料（生產商、型號、級

25、別、用量、種類等）、變更生產設備、變更制備工藝（工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等）、變更制劑生產過程質量控制方法及其限度（中間體質量標準變更、過程檢驗項目變更）等。（一）總體考慮制劑處方發生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合進行：變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑的特性等。研究工作中重點關注以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內藥物吸收速度和程度的“關鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程度。以口服制劑為例，大劑量使用

26、某些輔料，如聚山梨酯80等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會引起生物利用度的改變。而對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放行為有較顯著的影響。對滲透泵等制劑而言，調節藥物釋放的物質的種類及用量改變對藥物釋放速度的影響是很大的，多數情況下可能影響其體內生物利用度。對于經皮給藥制劑，滲透促進劑種類或用量改變可能對藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產品療效。因此，如果變更涉及上述“關鍵性”輔料，需考慮進行全面的研究工作，全面考察變更后產品與參比樣品安全性、有效性和質量可控性方面的一致性。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對質量、療效和安全性造

27、成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間內緩慢釋放，生產和質控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產品的影響可能較普通制劑大，需考慮進行全面的研究工作。制劑生產工藝發生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合進行：變更對藥品的影響程度，制劑生產工藝的復雜難易等。研究工作中宜重點關注生產工藝變更是否涉及制劑生產的關鍵環節或重要參數，因為這些關鍵生產環節或操作參數對保證藥品質量非常重要。以乳劑生產過程為例，乳化環節是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會對產品質量產生重要影響

28、，與其他生產環節的變更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。對于藥物理化性質穩定的真溶液，生產過程中原輔料加入次序對藥品質量基本不會產生影響；而對于穩定性不佳需要添加穩定劑等、或者藥物穩定性受pH值影響很大的真溶液，原輔料的加入次序會對質量產生顯著影響。無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。（二）處方變更分類1輔料生產商、型號或級別變更：制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。處方中變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE

29、（bovine spongiform encephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩栴}的動物來源的輔料。（1）微小變更：前提條件：改變對產品質量和性能不產生任何影響。輔料供應商變更，輔料的型號、級別以及質量標準仍相同。如果上述改變可引起藥物溶出或釋放行為發生顯著變化，建議按照中等或重大變更進行研究驗證。非固體制劑：結構主要為單一化學實體（純度95%）的賦形劑供應商的變更，或者其他輔料供應商的變更。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。輔料的功能特性一致。這種變更指輔料

30、種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來源（植物源性、動物源性等）、型號或級別發生改變。例如，用植物源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。但對于改性淀粉如預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。此類變更一般認為對藥物質量不會產生顯著影響。但是，如果輔料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發生顯著變化，可能影響藥物在體內的吸收，此時建議按照重大變更進行研究驗證。（3）重大

31、變更：不包含在以上變更情況，對藥品質量可能產生較顯著影響的變更均屬于重大變更。2輔料種類變更（1）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。著色劑、芳香劑、矯味劑變更：變更包括增加著色劑；增加或刪除芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中的比例不多于2%（w/w）或2%（w/v）。固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等。（2）重大變更：對于輔料種類的變更，如果不包含在以上變更情況，對藥品質量可能產生較顯著影響的，涉及增加或減少輔料種類的變更被歸入重大變更。此類變更一般

32、認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水），即使在藥品生產過程中可能會將其去除，也會從質和量上改變藥品的組成，屬于重大變更。3輔料用量變更（1）微小變更：前提條件：改變對產品質量和性能不產生任何影響。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。1）普通口服固體制劑輔料用量變更，以其在處方中的百分比（w/w）表示，應小于或等于下表中的百分比范圍（本文所述輔料用量范圍均為參考值，持有人應結合具體品種情況進行評估和研究）：輔料輔料占整個制劑重量的百分比（w/w）填充劑±

33、;5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1該百分比是假設產品中的原料藥按標示量/效價的100%投料，所有輔料的變更累計應不大于5%。（例如：一個產品的處方包括活性成分A、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂，那么乳糖和微晶纖維素變更的絕對總量不應超過5%（例如乳糖增加2.5%同時微晶纖維素減少2.5%）2）口服緩釋制劑非調釋作用的輔料種類及組成變更：處方中非釋藥控制性輔料用量的改變，按重量百分比計算，應小于或等于以下的范圍：非釋藥控制性輔料百分比（

34、w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤滑劑硬脂酸鈣或鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1其中主藥按標示量100%投料，輔料改變總和應不大于5%，產品總重量應符合原產品質量要求。起釋藥控制性輔料種類及組成變更：釋藥控制性輔料的變化量，按重量百分比（w/w）計算，不超過原產品處方中所有釋藥控制性輔料的5%。其中，主藥按標示量100%投料。釋藥控制性輔料的所有變化總和應不大于原產品處方釋藥控制性輔料總和的5%。產品總重量仍應符合原產品質量要求。例如：對于一個處方由活性成分

35、A、乙基纖維素和增塑劑組成的制劑，如果要求其變更符合微小變更的規定，那么乙基纖維素和增塑劑的變化量絕對值的總和就不應超過最初批準處方中釋藥控制性輔料用量總和的5%，如乙基纖維素增加2.5%，增塑劑增加2.5%。3）非固體制劑已批準的任何輔料量達到自身處方量5%的變更。所有輔料變更的總體作用不應超過5%。組份的變更應基于已獲批準的基礎上，而不是基于之前的微小變更。變更量已批準防腐劑量的10%或少于10%。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。下述輔料用量變更均按原處方單

36、劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論重量計，軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。例如，某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加2.5%和淀粉量減少2.5%，或乳糖量和淀粉量同時增加2.5%，處方中乳糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的5%。具體變更情況及前提條件：1）普通固體制劑崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為

37、77;2%（w/w），無論其在制劑中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。例如：當微晶纖維素增長5%時，片劑的重量增加，如果新的重量仍在批準的最初申報的范圍內，則它屬于微小變更。否則，屬于中等或重大變更。包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%

38、（w/w）。片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調整幅度為±5%（w/w）。制粒溶液體積發生變更，但其中固體物質總量沒有改變，只調整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積10L，可變為0.8%PVP溶液體積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內。2）口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑對于此類制劑，需要結合制劑藥物釋放機制和生產工藝等因素進行綜合分析，確定哪些

39、是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為：2.1非釋藥控制性輔料用量變更。以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），產品總重量應符合原產品質量要求。2.2釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允

40、許調整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重計算。3）半固體制劑半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑刪除或降低矯味劑、香精等用量。輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。半固體制劑防腐劑用量變更量超過10%，最多20%。4）非無菌液體制劑非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。刪除或降低矯味劑、香精等用量。處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般

41、允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發生變更，這些輔料應不屬于可能影響藥物體內吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。（3）重大變更：此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。緩釋控釋制劑中非釋藥控制性輔料用量變化幅度大于10%；釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于中等級別變更的改變（如超過原產品處方中所有釋藥控制性輔料的10%，產品總重量仍符合或略超出原產品質量要求）；對于治療窗窄的藥物，釋藥控

42、制性輔料用量變化幅度大于5%，或釋藥控釋性輔料種類發生變化。普通片劑處方中輔料種類、用量發生重大變化，例如微晶纖維素增加5%時，片劑的重量增加。如果新的目標重量不在批準的最初申報的范圍內，屬于中等或重大變更，其他輔料的變更情況可參考前面幾個表格。半固體制劑添加了新的滲透促進劑；半固體制劑防腐劑用量變更超過20%（包括刪除）或使用不同的防腐劑。制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發生改變。注射劑輔料種類或用量發生變更等。定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的處方變化也屬于重大變更。以上變更需要進行全面的研究和驗證工作。（三）工藝變更分類1變更生產設備（1）微小變更：1）將運送物料的非自動化或非機械化的設備改為

43、自動化或機械化的設備；2）設計和工作原理的相同，但容量相同或不同的設備的變更，前提是批量在申報/驗證范圍內。（2）中等變更：無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；非無菌制劑生產中采用設計原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產品時，變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平。（3）重大變更：不包含在以上兩種變更之內，對藥品質量可能產生較顯著的影響的生產設備變更。例如將濕法制粒設備改變為干法制粒設備，或相反變更；將烘箱干燥設備變為流化床干燥設備或相反變更；無菌過濾中濾器孔徑、材質變更；延長總凍干時間的凍

44、干設備的替換或增加等。2變更制劑生產過程（1）微小變更：1）前提條件增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的質控限度，以更好地控制藥品生產和保證藥品質量。對于此類變更，制劑生產工藝及原有生產過程質量控制方法沒有改變。除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。藥物溶出或釋放行為沒有改變。如果因為制劑生產過程中出現意外事件或發現藥品存在穩定性問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。2）在申報/驗證范圍內變更工藝參數，如混合時間和運行速度。3）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更。這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。4）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道

45、栓的形狀、尺寸變更。對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發生改變，如由圓形片變為異形片（菱形）等。由于緩釋控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產生影響，不屬于微小變更的范圍。5）篩網材質、目數相同，僅改變篩子大小，不改變所篩的物料的顆粒大小分布。6）半固體制劑：在已批準的申請范圍內的混合速率、混合時間、操作速度和持續時間的變更，包括將組份（活性成份除外）加入到油相或水相順序變更。（2）中等變更：1）前提條件此類變更不應引起制劑生產工藝的根本性改變。對于無菌產品，生產工藝變更無菌保證水平不得降低。不引起產品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和

46、指標的改變。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。2）超出申報/驗證范圍的工藝變更，如混合時間和運行速度。例如：普通口服固體制劑、緩釋控釋制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產過程的變更，半固體制劑水相與油相混合過程的變更。3）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更。這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變為異形片（菱形等）等，但制劑處方沒有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系，因

47、此，外形變化在某些時候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。4）混懸液藥品原料藥粒徑分布的變更。5）對于無菌制劑，包括：對采用終端滅菌工藝生產的無菌制劑，取消中間過程的濾過環節；變更除菌過濾過程的濾過參數（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）；從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯，或原液/藥液重復過濾的過濾工藝變更等。（3）重大變更：此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。1）制劑生產過程或生產工藝發生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變為干法制粒，或相反變更；如生產過程干燥方法從烘箱干燥變為流化床干燥或相反變更等。2）制

48、劑生產工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性（如形狀變化、加入或取消刻字等）的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3）制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水），即使在藥品生產過程中可能會將其去除，也會從質和量上改變藥品的組成，這一變更可能對配方的質量和性能有顯著影響，屬于重大變更。4）無菌生產過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：變更產品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。變更滅

49、菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。無菌生產工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更。使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。無菌工藝步驟的增加、減少或替代。五、變更研究及信息要求原料藥：（一）品種概述1同品種上市背景信息：包括品種國內外上市情況、國家標準和國內外藥典收載情況。2申報品種獲準上市的信息，包括批準文號、批準時間、執行標準、有效期，以及最近一次再注冊的批準信息等內容。3簡述變更事項簡述變更事項。若非首次申報且未被批準，應簡述未獲批準的原因。如在工藝變更的同時有關聯變更，應說明關聯變更的情況。（二

50、）立題合理性根據同品種上市背景信息及本品種最新的研究進展，對該化合物的立題合理性進行自我評價。范例：該原料藥已在國內外上市多年，并已收載入歐美主流國家藥典，安全有效性明確。（三）變更內容及變更理由1變更內容和變更原因（1）以文字描述及反應方程式形式給出變更前生產工藝和變更后生產過程。變更前的合成路線及工藝描述如下：變更后的合成路線及工藝描述如下：范例：變更前的生產工藝：以*為起始原料，經以下反應生成*：*與氰化鈉和草酸發生加成反應得到*，再在濃硫酸條件下水解生成*，再與戊酰氯發生縮合反應同時環合得到*，再與*發生N-烴基化反應即得*（中間體C4），中間體C4在*催化下與*發生疊氮化反應、最后經

51、鹽酸酸化即得*。粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結晶體系中重結晶得到精制品。反應方程式如下：變更后的生產工藝：；（變更結晶溶劑）：粗品在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結晶體系中重結晶得到精制品。反應方程式如下：（2）以列表的方式提供各步反應的主要變化（包括批量、設備、工藝參數等的變化）及變更原因。列表方式的示例如下：原料藥生產工藝變化匯總變更事項變更前工藝變更后工藝主要變化及原因注：如為變更整個工藝路線，則該表不適用。生產設備需列明設備原理、型號、最大及最小批量等信息。范例：變更前工藝變更后工藝主要變化及原因變更I變更II變更III（精制工藝）粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結晶體系中重結晶粗品

52、在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結晶體系中重結晶結晶溶劑發生了變更。變更原因：原結晶工藝收率較低，雜質含量高，新結晶工藝產品的雜質含量顯著降低，且收率有所提高。2關聯變更詳細說明關聯變更的情況。對于同時存在多個變更事項的情況，原料藥的生產工藝變更皆應視為主要變更。范例：本次變更生產工藝的同時對本品的質量標準進行了相應的變更，具體變更內容如下：（四）變更研究1變更的合理性評價和風險分析基于具體問題具體分析的原則對變更內容進行風險分析。分析變更對藥品質量的影響，確定變更的合理性和變更風險。范例：本次工藝變更的事項之一為結晶溶劑發生變更。由于結晶溶劑的變化，終產品的晶型、粒度、雜質譜類型皆發生了顯著變

53、化，對藥品質量有顯著性影響，風險較高，應加強對晶型、粒度的研究和控制，并重點對變更前后雜質譜的分析比較研究和雜質控制。2變更研究針對變更的事項（工藝路線變更、物料變更、工藝參數變更等）提供相應的變更研究綜述資料。如果某項內容未變更可在相應的欄目下說明不適用。如果整個工藝路線發生變更則應提供以下全部研究內容。（1）物料控制（起始原料）如果涉及起始原料的變更或工藝路線的變更，應列出起始原料的來源、執行內控標準的主要項目和限度，并根據起始原料的具體情況提供生產工藝等必要的信息。范例：起始原料A由*公司提供。提供了該供應商的相關資質證明性文件。提供了該起始原料詳細的生產工藝資料（由供應商出具）。該外購

54、起始原料的合成以*為起始原料，經*、*、*反應即得。具體的合成路線如下：建立了起始原料A的內控標準，其中的項目和限度如下：性狀、熔點（*）、IR鑒別、干燥失重（0.5%）、熾灼殘渣（0.3%）、重金屬（20ppm）、有關物質（單個雜質0.5%，總雜質1.5%）、殘留溶劑（*不得過、*不得過）、含量（不低于98.5%）。提供有關物質等關鍵質控項目的方法學驗證資料如下：（2）工藝參數和中間體的研究與控制如果涉及工藝參數的變更或工藝路線發生變更，需要列出變更情況，并對生產中的關鍵步驟、關鍵工藝參數控制范圍予以說明，并提供詳細的工藝參數界定的研究資料。如果涉及中間體中間體質控的變更，應列出相關中間體的

55、內控標準。范例：明確變更后各步反應的關鍵工藝參數和主要中間體的質控指標，并對*、精制等關鍵工藝步驟及關鍵工藝參數（如反應時間、反應溫度、物料比例、溶液的pH值等）進行了界定研究。各關鍵工藝參數的范圍如下：工藝參數的確定詳細研究如下：中間體的內控標準如下：3工藝驗證簡述對變更所涉及的生產工藝進行的工藝驗證內容及結果。范例：說明驗證批次樣品的批號、批量、驗證地點、驗證時間等信息。提供變更后現行工藝詳細的操作過程和工藝流程圖；提供了工藝驗證方案和驗證報告，編號如下：其中對*、*、*等步反應的*、*等工藝參數進行了驗證，結果顯示*；針對結晶溶劑的變更進行了*、*等研究，結果顯示晶型、粒度等未發生變更。

56、4結構確證根據相應的指導原則，針對變更的情況簡述必要的結構確證研究。范例：本次變更后的工藝采用了全新的合成路線，對變更后的樣品進行了元素分析、紅外、紫外、核磁共振、質譜、熱分析（DSC/TGA）和粉末*-射線衍射項目的測試，并進行了解析。C、H、N元素分析實測值與理論值基本一致。紅外光譜可見*、*等特征官能團的相關峰，紫外吸收特征顯示結構中存在苯環，核磁共振H譜顯示*、碳譜顯示*，與*所含的C/H原子數相符，DEPT譜表明*，HMQC/HMBC譜表明*；ESI-MS質譜得到M+H+峰為*，與*的分子量一致。熱分析結果顯示本品無結晶水，熔融溫度為*。粉末*-射線衍射試驗顯示本品為結晶性粉末，且與變更前及文獻報道的參比樣品晶型一致。綜合解析基本可以確定本品的結構，且工藝變更未引起終產品結構的變化。5質量研究與質量標準（1）質量標準說明企業原執行標準和本次擬定的新標準，此次有無因生產工藝變更所導致的關聯變更項目。說明該品種國內外藥典收載情況，以文字或列表方式對原執行標準、現行版中國藥典以及國外主流藥典進