1、搶灘非專利藥研發正當其時年銷售額10億美元以上的重磅藥物上市推動了全球制藥產業的飛速發展。隨著新化合物發現難度加大，與安全性有關的藥品撤回使新藥批準更趨保守，全球制藥工業目前正經歷著新藥危機缺少有望上市的候選化合物，尤其是重磅藥物。眾多制藥巨頭將目光投向了對已有藥物進行培育、更替和延續，即非專利藥物的開發。    在日前由中國醫藥國際交流中心和中國醫藥技術聯盟主辦的“中國國際非專利藥及醫藥原料、中間體技術創新論壇暨技術經濟合作交流會”上，與會專家一致認為，非專利藥物的開發為我國制藥企業帶來了前所未有的機遇和挑戰，而了解和把握重磅藥物的市場特點和發展趨勢，對我國制藥

2、企業的非專利藥品開發和技術創新具有重要意義。    重磅藥物面臨瘦身    對于世界頂級制藥企業來說，高額利潤主要來自于受專利保護的重磅藥物。因而，重磅藥物的開發和上市對企業的發展具有決定性作用。輝瑞正是因為看好阿托伐他汀（Lipitor）才出資900億美元收購Warner-Lambert公司。憑借這一目前已成為世界單一產品銷售額之最的專利藥，輝瑞2004年該產品銷售額達120億美元，排名居世界第一，占世界醫藥市場份額將近11%。也正因為如此，重磅藥物一旦撤出市場給企業帶來的創傷是嚴重甚至是致命的。2004年，美國Merck公司的羅非

3、考昔（Vioxx）因為出現嚴重心肌梗死/突發性心臟病死亡從市場撤出，不僅導致該公司銷售額損失25億美元，股票市值縮水280億美元，還引發了對整個選擇性環氧合酶2（COX-2）抑制劑的質疑。    據國家食品藥品監督管理局信息中心王普善教授介紹，在未來一段時間內，重磅藥物的發展前景依然陽光燦爛。據數據監控公司Datamonitor的預測，到2008年，輝瑞現有的重磅藥物銷售額將增加到297億美元；已上市的產品中有4個產品有望成長為重磅藥物，這4個產品總銷售額將達到430億美元，占輝瑞重磅藥物產品收入的22%。處于開發管線后期的5個產品中，有3個到2008年有可能成長

4、為重磅藥物，這3個產品的總銷售額到2008年預計將接近47.2億美元。    雖然發展勢頭強勁，但近年來隨著市場變化和醫藥技術發展，重磅藥物正面臨多方挑戰。一方面，重磅藥物銷售額增長下降。根據Datamonitor預測，2005年2008年期間，重磅藥物總銷售額將以1.6%（復合平均增長率）增長，未來5年復合平均增長率將降低到不足原來的1/5。另一方面，重彈藥物研發難度加大，導致這一群體后繼乏力。新興的基因組學研究成果將導致更多藥物趨向“個性化”，即專門針對由某種基因限定的小規模人群，有可能使得現在“一種藥物治百病”的重磅炸彈藥物失去意義。  

5、  超級非專利藥時代來臨    據統計，2003年2007年，全球57個重磅藥物中將有35個專利到期，市場值為820億美元（按2001年銷售額計）。北京大學藥學院藥劑系副主任呂萬良教授指出，在這個時候搶灘非專利藥研發將為企業帶來巨大經濟利益。所謂非專利藥開發是指將藥物經過再次研究，開發成具有較高科技含量且難以再被他人仿制的仿制品，它們甚至具有某些專利藥的特征。非專利藥開發的主要方法是對專利到期藥物進行重新研究，對工藝、制劑和品牌創新，在重新開發中創造出具有自主知識產權的合成工藝和給藥技術。王普善也認為，由于目前專利已經到期或即將到期的重磅炸彈藥物越來越多

6、，非專利生物藥物開發將迎來一座新的高峰。    對于非專利藥未來發展的方向，呂萬良認為，焦點應集中在目前銷售量較大的藥物身上。2002年，銷售量最高的三個領域藥物分別是心血管疾病藥物、中樞神經藥物、消化道和代謝藥物，它們的銷售額占據了總銷售額的半壁江山。    呂萬良同時指出，非專利藥研發為我國藥企帶來了前所未有的機遇。正是針對這一國際暢銷藥的發展態勢，國家為醫藥產業定下了“十一五”期間的發展方向，一方面大力發展具有自主知識產權的專利藥物，另一方面可對一些專利到期的“超級炸彈”藥物進行再次開發，發展具有品牌效益的新型釋藥系統，以增強企

7、業的競爭力，造福于廣大患者。如果能夠抓住這一難得的機遇，研發資金不足但具備一定科研能力的我國藥品生產企業將可以有所斬獲。    非專利藥研發重在創新   對專利已經到期或即將到期的商標名藥二次開發的實質就是，生產出與原創商標名藥質量和療效一樣的活性藥物成分和更好的制劑。王普善指出，如果說過去非專利藥開發只是簡單的仿制，現在非專利藥開發成功的關鍵則在于創新，在二次開發中創造出具有自主知識產權的合成工藝和釋藥系統。    王普善認為，對于過程化學即工藝化學的深入研究將有助于具有新合成工藝的非專利藥的研究開發。以紫杉醇為

8、例，它是從紅豆杉屬植物樹皮或樹葉中提取分離出的一種二萜類化合物。考慮到藥物來源的局限性，Bristol-Myers Squibb藥物研究所的過程研究化學家，廣泛地審視了非基于從樹皮提取和分離獲得紫杉醇的各種技術，選擇了半合成路線：應用活化的-內酰胺和更容易得到的紫杉烷“母核”10-去乙酰基巴卡亭（10-DAB）作為關鍵合成子。這一方法在生產實踐中獲得了成功，能夠在中試工廠以公斤規模批產量進行生產，Bristol-MyersSquibb并在歐洲基地為該過程設計和建設了一處新工廠。    新型釋藥系統的開發，也是非專利藥開發的重要內容。王普善指出，新型藥物制劑的開發，

9、投資少、效益高、風險低、市場廣，具有巨大潛力和廣闊空間。仍以紫杉醇為例，Abraxis Oncology公司于2005年上市了與蛋白結合的“紫杉醇納米顆粒”。紫杉醇是極難溶解的物質，其注射劑用聚乙二醇、蓖麻油和乙醇的混合物制成，對血管刺激性極大。“紫杉醇納米顆粒”的溶解度比紫杉醇高得多，不需要使用有毒溶劑。預計到2009年，本品銷售額將達到2.75億美元。另外，Cell The-rapeutics公司開發的“聚谷氨酸紫杉醇”，是一個生物可降解的谷氨酸聚合物，可選擇性地將紫杉醇輸送至病灶。本品的溶解度比紫杉醇大80000倍，年銷售額峰值可望達到5億美元。王普善指出，新型釋藥系統開發的投入產出比非

10、常可觀，我國制藥企業若能在這一淺灘成功登陸，必將在國際競爭中占有一席之地。    相關鏈接    2006年有望成為重磅炸彈的藥物    Gardasil：是默克公司為預防人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染設計的一個重組疫苗類藥物。Gardasil能夠對性傳染性疾病生殖器疣起預防作用。臨床研究已經證實，Gardasil可減少子宮頸侵襲性前癌和非侵襲性子宮頸癌的發生率。    環索奈德（Ciclesonide，Alvesco）：是新一代的吸入糖皮質激素，因具有新的釋藥和分布性質，故能

11、呈現肺靶向抗炎效應。環索奈德由阿爾塔納（Altana）醫藥公司開發。截至2005年11月初，環索奈德已在全球32個國家，包括德國、英國、荷蘭、澳大利亞和巴西等國獲準治療成人持續性哮喘。    索雷弗尼（Sorafenib，Nexavar）：作為第一個同時靶向腫瘤細胞及其脈管系統的口服多激酶抑制劑，它既可通過作用于RAF-MEK-ERK信號傳導途徑抑制腫瘤細胞增殖，又能影響血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）和-血小板衍生生長因子受體（PDGFR-）信號傳導級聯，由此阻滯腫瘤血管形成。索雷弗尼由拜耳和Onyx兩家制藥公司共同開發。  

12、60; 帕尼單抗（Panitumumab）：是第一個靶向表皮生長因子受體（EGFR）的全人源化單克隆抗體。期臨床試驗顯現，Amgen有限公司研發的該藥物能夠改善經多種化療方案治療失敗之后轉移性結腸直腸癌患者的疾病無進展存活時間和響應率。    Exubera：是全球第一個吸入給藥的胰島素產品，它的問世已被譽為是近80年來胰島素療法最重要的突破之一。Exubera由輝瑞和賽諾菲-安萬特兩公司共同開發，它的原始研究者是Nektar治療公司。    阿維莫泮：美國Adolor制藥公司的在研新藥阿維莫泮（Alvimopan，Entereg）已

13、經初步顯現可以加快腹部手術術后患者的胃腸道功能恢復。阿維莫泮是提請FDA批準的第一個外周型阿片受體阻斷劑。    來那度胺：Celgene公司正在全力開發沙利度胺（Thalidomide）的一個改進型產品來那度胺（Lenalidomide，Revlimid），沙利度胺就是“反應停”的主要成分。來那度胺的抗腫瘤作用較沙利度胺更強，但是它的不良反應卻更少。有關試驗還顯現，來那度胺不會引致生育缺陷。來那度胺開發的第一適應證是用于治療脊髓發育不良綜合征這一致死性的血液疾病。    伐侖克林（Varenicilin）：輝瑞公司開發的伐侖克林是一

14、種旨在緩解尼古丁嗜欲和減少其戒斷綜合征的創新性藥物。它雖屬尼古丁受體激動劑，然而卻為非尼古丁類藥物，故很可能使戒煙療法發生一次重大革命。    因地普隆（Indiplon）：是一種非苯二氮卓類-氨基丁酸A受體阻滯劑，能經由選擇性地作用于-氨基丁酸A受體的1亞型而誘導和維持睡眠。因地普隆為Neurocrine生物科學公司開發的藥物。    Trexima：是一具有獨特雙重作用機制的偏頭痛治療藥物，由5-羥色胺1B和5羥色胺1D激動劑舒馬坦和非甾體抗炎藥物萘普生組成的一種復合片劑。Trexima應用了美國Pozen公司的MT400技術。    列莫那班（Rimonaban