1、重組人血小板生成素重組人血小板生成素治療感染相關危重癥患者血小板減少治療感染相關危重癥患者血小板減少ICU的危重癥患者血小板減少癥的的危重癥患者血小板減少癥的定義定義感染相關危重癥患者血小板減少癥的感染相關危重癥患者血小板減少癥的機制和危害機制和危害感染相關危重癥患者血小板減少癥的感染相關危重癥患者血小板減少癥的治療治療重組人血小板生成素治療感染相關危重癥患者血小板減少的重組人血小板生成素治療感染相關危重癥患者血小板減少的臨床研究臨床研究重組人血小板生成素治療感染相關危重癥患者血小板減少的重組人血小板生成素治療感染相關危重癥患者血小板減少的用藥方法用藥方法內容內容危重癥患者血小板減少癥危重癥患

2、者血小板減少癥定義：危重癥患者外周血小板計數小于定義：危重癥患者外周血小板計數小于100 109/L（國外定義為小于（國外定義為小于150 109/L ）住院期間血小板減少的發生率：住院期間血小板減少的發生率： 普通患者普通患者 20-25% ICU患者：患者：13-44.1% 創傷患者：創傷患者：35-41%Chaari A, et al: Thrombocytopenia in critically ill patients: A review of the literature. Trends in Anaesthesia and Critical Care 2011, 1(4):199

3、-202.4疾病類型疾病類型病例占比病例占比感染感染42%多發傷多發傷40%肝硬化脾功能亢進肝硬化脾功能亢進12%血液病血液病0.03%妊娠合并血小板減少妊娠合并血小板減少0.02%肝素誘導的血小板減少（肝素誘導的血小板減少（HIT）0.01%鄭州大學人民醫院，河南省人民醫院中心ICU. 重癥監護病房患者血小板減少原因分析，臨床分析與探討. 2013 年07 月第07 期除此以外還有：除此以外還有： DIC、血液病（包括噬血細胞綜合征）、惡性腫瘤、肺栓塞、血液病（包括噬血細胞綜合征）、惡性腫瘤、肺栓塞、發熱伴血小板減少綜合征、妊娠合并、燒傷、小兒敗血癥、新生兒重度營養不發熱伴血小板減少綜合征、

4、妊娠合并、燒傷、小兒敗血癥、新生兒重度營養不良、新生兒宮內感染、老年人消化道出血等良、新生兒宮內感染、老年人消化道出血等導致導致ICU中血小板減少的原發疾病構成中血小板減少的原發疾病構成感染患者尤其是重癥感染患者中血小板減少感染患者尤其是重癥感染患者中血小板減少非常常見非常常見發生率（發生率（%）n 重癥重癥CAP(社區獲得性肺炎社區獲得性肺炎)血小板減少發生率血小板減少發生率 25%n 感染性休克血小板減少發生率感染性休克血小板減少發生率55%J Infect. 2007. 55(2): 136-40Anaesth Intensive Care. 2007. 35(6): 874-80 感染

5、患者血小板減少機制感染患者血小板減少機制u1、某些病毒或細菌（比如金葡菌）對骨髓的直接抑制作用、某些病毒或細菌（比如金葡菌）對骨髓的直接抑制作用u2、某些治療藥物（比如磺胺）對骨髓的抑制作用、某些治療藥物（比如磺胺）對骨髓的抑制作用u3、血小板參與炎癥反應消耗增加、血小板參與炎癥反應消耗增加u4、病毒和細菌對血小板的直接抑制作用、病毒和細菌對血小板的直接抑制作用Shibazaki M, Nakamura M, Endo Y. Infect Immun.1996;64(12):5290-5294.Endo Y, Nakamura M. Br J Pharmacol.1992;105(3):613

6、-619.Katayama T, Ikeda Y, Handa M, et al. Circ Res. 2000;86(10):1031-1037. 血小板減少的危害血小板減少的危害l出血風險增加出血風險增加l死亡率升高死亡率升高l住院時間延長住院時間延長l醫療費用增加醫療費用增加l輸血相關問題輸血相關問題而而ICU患者的血小板減少尤其值得關注，因為血小患者的血小板減少尤其值得關注，因為血小板是重癥患者出血和死亡的獨立預測因子！板是重癥患者出血和死亡的獨立預測因子！血小板減少是出血及死亡的獨立預測因子血小板減少是出血及死亡的獨立預測因子u國外同行統計國外同行統計危重癥血小板減少患者危重癥血小板

7、減少患者死亡率為死亡率為38-54%38-54%王兵，王勇強，高紅梅，等，王兵，王勇強，高紅梅，等，中國急救醫學，中國急救醫學，2008，28(12)：1072-1076Franois Stephan,Crit Care 1999, 3:151158王兵，王勇強，高紅梅，等，王兵，王勇強，高紅梅，等，中國急救醫學，中國急救醫學，2008，28(12)：1072-1076與死亡率相關的單變量因素分析血小板減少是出血及死亡的獨立因子血小板減少是出血及死亡的獨立因子血小板減少癥的治療血小板減少癥的治療l輸注血小板輸注血小板l藥物處理藥物處理l rhTPOrhTPO（重組人血小板生成素重組人血小板生成

8、素）20122012嚴重膿毒癥和感染性休克指南嚴重膿毒癥和感染性休克指南 嚴重膿毒癥患者，血小板計數小于嚴重膿毒癥患者，血小板計數小于101010109 9，即使沒，即使沒有明顯出血，也建議預防性血小板輸注；血小板計數小于有明顯出血，也建議預防性血小板輸注；血小板計數小于202010109 9，如有明顯出血風險，建議預防性血小板輸注；，如有明顯出血風險，建議預防性血小板輸注；當活動性出血，手術或者侵入性操作時，需要較高的血小當活動性出血，手術或者侵入性操作時，需要較高的血小板（大于板（大于50000/50000/毫升）。毫升）。危重癥相關血小板減少常見處理措施危重癥相關血小板減少常見處理措施D

9、ellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39(2):165-228.輸注血小板輸注血小板利利: 嚴重嚴重CIT的最快最有效的治療之一的最快最有效的治療之一 減少微小出血發病率減少微小出血發病率 降低大出血死亡率降低大出血死亡率弊弊 輸注費用輸注費用 可能感染血源性疾病可能感染血源性疾病 反復輸注

10、容易出現同種異體免疫反應，導致輸注無效，尤其在反復輸注容易出現同種異體免疫反應，導致輸注無效，尤其在ICU中中無效輸注很常見無效輸注很常見ICU中輸注血小板效果不佳中輸注血小板效果不佳The Use Of Platelet Transfusions In The Intensive Care Unit and Impact On Platelet Count: A 30,000 Patient Registry StudyBlood October 21, 2013 vol. 122 no. 21 1154 一項涉及一項涉及3000030000名非癌癥名非癌癥ICUICU患者的血小板輸注調患者

11、的血小板輸注調查表明，查表明，ICUICU的患者輸注血小板沒有顯著提升其血中的患者輸注血小板沒有顯著提升其血中血小板的數量。提示血小板的數量。提示ICUICU患者輸注可能不是提升血小患者輸注可能不是提升血小板的最佳方法。板的最佳方法。20132013年美國年美國ASHASH會議報道會議報道重組人血小板生成素重組人血小板生成素(rhTPO)(rhTPO)lrhTPO刺激巨核系祖細胞增殖分化，進而促進各階段巨核細胞成熟和刺激巨核系祖細胞增殖分化，進而促進各階段巨核細胞成熟和血小扳生成。血小扳生成。lrhTPO升高血小板升高血小板最低值，降低血小板減少持續時間，減少輸血；最低值，降低血小板減少持續時

12、間，減少輸血；l不良反應少而輕微，而且為一過性的，如發熱、寒戰、乏力、全身不不良反應少而輕微，而且為一過性的，如發熱、寒戰、乏力、全身不適、關節痛、頭痛，頭暈或血壓升高，大多無需特殊處理。適、關節痛、頭痛，頭暈或血壓升高，大多無需特殊處理。 Vadhan-Raj. Seminars in Hematology.2009,46(2):s26-s32趙永強 中華醫學雜志,2001,81(4):1508-1511徐云華,中華腫瘤雜志,2011,33(5):395-399危重癥相關血小板減少首選用藥危重癥相關血小板減少首選用藥TPO調控血小板生成的各個階段調控血小板生成的各個階段增殖 / 分化 核內復

13、制 / 胞漿成熟釋放誘導誘導造血干細胞向巨核細胞分化，造血干細胞向巨核細胞分化，刺激刺激巨核細胞增殖和核內復制，巨核細胞增殖和核內復制，增加增加巨核細胞的胞漿物，最終形成碎片巨核細胞的胞漿物，最終形成碎片, ,促進促進血小板的生成血小板的生成, ,釋放釋放功能功能性循環血小板。性循環血小板。 16TPO的生成部位的生成部位l肝臟：肝臟：70%l腎臟及其他：腎臟及其他：30%重組人血小板生成素重組人血小板生成素(rhTPO)在國內的在國內的臨床應用臨床應用lITP的治療的治療lCIT（化療后血小板減少）方面的應用（化療后血小板減少）方面的應用l 血液腫瘤血液腫瘤CIT的治療的治療l 干細胞移植后

14、的治療干細胞移植后的治療l 實體瘤實體瘤CIT的治療的治療l新領域拓展新領域拓展l 再生障礙性貧血再生障礙性貧血l 感染相關血小板減少癥感染相關血小板減少癥l 系統性紅斑狼瘡繼發血小板減少癥系統性紅斑狼瘡繼發血小板減少癥l 嗜血細胞綜合征繼發血小板減少癥嗜血細胞綜合征繼發血小板減少癥l 自體外周血干細胞移植前動員自體外周血干細胞移植前動員l 肝病繼發血小板減少癥肝病繼發血小板減少癥17Recombinant human thrombopoietin alleviates infection associated thrombocytopenia a retrospective sduty in

15、 senile patientsJie Lin, Hongli Zhu, Suxia Li, Hui Fan and Xuechun LuClinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1重組人血小板生成素在感染相關血小板重組人血小板生成素在感染相關血小板減少癥應用進展減少癥應用進展（1）年齡大于）年齡大于60歲歲（2）明確存在感染，發熱體溫超過）明確存在感染，發熱體溫超過38。C，有病原學證據，有病原學證據（3）曾應用）曾應用rhTPO，在應用，在應用rhTPO治療前后病歷資料完整，治療前后病歷資料完整，可進行療效評價可進行療效評價（4）

16、除外可能同時有其他原因引起血小板減少的病例：包括合）除外可能同時有其他原因引起血小板減少的病例：包括合并有其它血液系統疾病、化療后血小板減少、肝硬化、脾亢并有其它血液系統疾病、化療后血小板減少、肝硬化、脾亢等。等。 以同期感染伴血小板減少但未應用rhTPO的病例進行匹配作為對照研究設計研究設計n 回顧性研究n 病例入選標準Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1204060800100血小板值（109/L）對照組rhTPO治療組治療前血小板治療后血小板 rhTPO可顯著提高感染血小板減少患者的血小可顯著提高感染血小板減少患者的血小

17、板水平板水平TPO治療前后血小板水平變化Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1rhTPO治療療效評價rhTPO治療組血小板反應率明顯高于對照組治療組血小板反應率明顯高于對照組204060800100對照組（n=49)rhTPO治療組（n=49)反應率（%）總有效率CRR65.332.74926.516.36.1Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1P =0.094.n重組人血小板生成素可以有效提高老年重組人血小板生成素可以有效提高老年感染相關血小板減少癥患者的血小

18、板水感染相關血小板減少癥患者的血小板水平；平；n重組人血小板生成素可安全應用于老年重組人血小板生成素可安全應用于老年感染患者中。感染患者中。結論結論Recombinant human thrombopoietin improves platelet counts and reduces platelet transfusion possibility among patients with severe sepsis and thrombocytopenia: A prospective studyQin Wu, MD, Jianan Ren, MD, FACS, Xiuwen Wu, MD,

19、 Gefei Wang, MD, Guosheng Gu, MD, Song Liu, MD, Yin Wu, MD, Dong Hu, MD, Yunzhao Zhao, MD, Jieshou Li, MDJournal of Critical Care 2014重組人血小板生成素在感染相關血小板重組人血小板生成素在感染相關血小板減少癥應用進展減少癥應用進展研究目的：評價研究目的：評價rhTPO 治療重癥膿毒癥血小板減少的治療重癥膿毒癥血小板減少的療效療效研究設計：患者收集時間研究設計：患者收集時間 血小板計數血小板計數100109/L的患者分的患者分2組；組；l對照組：對癥治療對照組：對

20、癥治療(n=34)；lrhTPO組：對癥治療組：對癥治療+ rhTPO，300U/(kgd) (n=38)rhTPOrhTPO組血小板計數恢復患者數更多組血小板計數恢復患者數更多在治療第在治療第5 5天：天：rhTPOrhTPO組組 76.32% 76.32% 的患者血小板計數達到的患者血小板計數達到10010010109 9/L/L；對照組僅對照組僅 17.65% 17.65% 的患者血小板計數達到的患者血小板計數達到10010010109 9/L(P0.05)/L(P0.05)PLT達到達到100109/L比例比例（%）(P0.05)(P0.05)rhTPOrhTPO組組血小板輸注率和死亡

21、都較低血小板輸注率和死亡都較低 不良反應發生率不良反應發生率: 0%: 0% 血栓栓塞事件發生率血栓栓塞事件發生率: 0%: 0% 死亡原因主要是多器官衰竭死亡原因主要是多器官衰竭rhTPOrhTPO組組血小板恢復更快血小板恢復更快至第至第1515天，天，rhTPOrhTPO組血小板計數增長組血小板計數增長101.64101.6410109 9/L/L，對照組增長，對照組增長為為74.9174.9110109 9/L/L；從第從第6 6天開始，天開始，TPOTPO組血小板計數顯著高于對照組。組血小板計數顯著高于對照組。在第在第1515天，天， rhTPO rhTPO組組 血小板計數為血小板計數為260.25260.2510109 9/L/L，對照組為，對照組為120.11120.1110109 9/L/L。結論結論l重組人血小板生成素可以有效提升嚴重膿毒癥合并血小板減少癥患重組人血小板生成素可以有效提升嚴重膿毒癥合