1、先導化合物優化與具體結構先導化合物優化與具體結構修飾修飾 第一節第一節 生物電子等排原理生物電子等排原理藥物設計中常用的經典的生物電子等排體藥物設計中常用的經典的生物電子等排體 FClBrNH2CH3OHSH-CF3CN2二價原子或基團類電子等排體CH2ONHSCOCSCNHCHCH3三價原子或基團類電子等排體CHN4四價原子或基團類電子等排體NCP藥物設計中非經典的生物電子等排體有：二、利用生物電子等排原理開發成二、利用生物電子等排原理開發成功的藥物功的藥物案例X=ONHCH2ArOCX(CH)nNNH2CONHCH2CH2N(C2H5)2C4H9OCOCH2CH2N2用生物電子等排體替代后

2、，可能產生拮抗用生物電子等排體替代后，可能產生拮抗的作用，常常應用這種原理設計代謝拮抗劑類的作用，常常應用這種原理設計代謝拮抗劑類的藥物的藥物。HNNHHOOHNNHFOO案例COOHH2NSO2NH2H2N3用生物電子等排體替代后，還能改善原藥用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學性質的藥代動力學性質。CH3OC2H5OCH3OC2H5OCH3知識鏈接知識鏈接:先導化合物的產生途徑和方法先導化合物的產生途徑和方法知識鏈接知識鏈接:先導化合物的產生途徑和方法先導化合物的產生途徑和方法知識鏈接知識鏈接:先導化合物的產生途徑和方法先導化合物的產生途徑和方法知識鏈接知識鏈接:先導化合物的產

3、生途徑和方法先導化合物的產生途徑和方法知識鏈接知識鏈接:先導化合物的產生途徑和方法先導化合物的產生途徑和方法 第二節第二節 前藥原理前藥原理前藥修飾的目的 （一）提高藥物的選擇性OHHOOPO3H2H2O3PO（二）增加藥物的穩定性CH2OHCH2OCOCH3（二）增加藥物的穩定性ONHHNHOSCH3CH3COOHCOOHONHHNHOSCH3CH3COOHCOO（三）延長藥物作用時間SNNNCH2CH2ORCF3R=H 氟奮乃靜R=CO（CH2）5CH3 氟奮乃靜庚酸酯R=CO（CH2）8CH3 氟奮乃靜葵酸酯課堂互動HOOH（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度ONNNSOOHNHONNN

4、SONHOCOCH2CH2CH3（五）改善藥物的溶解性OH3CHCH3HCH3HHOOOCOCH2CH2COOH OH3CHCH3HCH3HHOOOO OH3CHCH3HCH3HHOOOOH還原反應酯化反應青蒿素雙氫青蒿素青蒿琥酯（六）降低藥物的毒副作用CH2CHCOOHNClH2CH2CClH2CH2CNH2CH2CHCOOHNClH2CH2CClH2CH2CNHCHO（六）降低藥物的毒副作用OHOHOOHOOCH3O（七）消除藥物的不良臭味O2NCHCHCH2OROHNHCOCHCl2R = H 氯霉素R = -CO(CH2)14CH3 氯霉素棕櫚酸酯（七）消除藥物的不良臭味OC H3C

5、H3OH3CH3CO HC H3H OC H3H3COH3COOOC H3OC H3O HC H3ONC H3H3CC H3R OR = -H 紅 霉 素R = -C O C H2C H2C O O C H2C H3 琥 乙 紅 霉 素（八）發揮藥物的配伍作用OCOCH3COONHCOCH3 OCOCH3COOH NHCOCH3HO阿司匹林 對乙酰氨基酚貝諾酯酯化反應（八）發揮藥物的配伍作用 NHNSCH3CH3OOCOOHNH2 NSOOOH3CH3CHOCH2OCO NHNSCH3CH3OONH2NSOOOH3CH3CCH2OCOCOO氨芐西林舒巴坦舒他西林酯化反應二、藥物結構修飾的方法二

6、、藥物結構修飾的方法（一）成鹽修飾1 1酸性藥物的成鹽修飾酸性藥物的成鹽修飾ONHHNHOSCH3CH3HOOHOOH2NNCH3H3C H2O普魯卡因青霉素OOCH3OO.H3NNH3OO（2 2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物H2NNOSOCOCH3NaH2NNNNOSONa（3 3）酰亞胺和酰脲類藥物）酰亞胺和酰脲類藥物NHNOOONaH3CONCH3HNNNH3CO2H2NNH22H2O（4 4）酚類及烯醇類藥物）酚類及烯醇類藥物2堿性藥物的成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾1具有羧基藥物的修飾NSOHHNHONOCH3OONH2OOOCH3OCH3O2具有羥基藥物的修飾HOCH3HHOHHHCH3OHOOHR = -PO3Na 潑尼松龍單磷酸酯鈉R = -COCH2CH2COONa 潑尼松龍單琥珀酯鈉案例討論H3CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OCH2ON3具有氨基藥物的修飾OHNH2OHOOHOHONHOC（三）成環和開環修飾NNNNH3CClONNNH3CClNH2HCl知識鏈接：軟藥、硬藥和定量構效關系 目標檢測目標檢測 （二）B型題（配伍選擇題）NNO2