1、肝內(nèi)膽管細胞癌武科大圖文并茂病史簡介病史簡介n患者患者 男男 72歲歲 入院時間入院時間2015年年1月月6日日n主訴：右上腹痛半年余主訴：右上腹痛半年余n主要陽性體征：肝緣位于右肋下主要陽性體征：肝緣位于右肋下4橫指橫指n門診彩超：肝左葉實質(zhì)性占位灶門診彩超：肝左葉實質(zhì)性占位灶輔助檢查輔助檢查n血常規(guī)血常規(guī) 白細胞白細胞6.1*109/L，中性，中性 77%，血紅蛋白，血紅蛋白122g/Ln生化生化 堿性磷酸酶堿性磷酸酶 U/L，白蛋白，白蛋白g/L r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 U/Ln腫瘤標記物腫瘤標記物 甲胎蛋白甲胎蛋白 CEA100ng/ml，CA19-9 265u/ml 診斷：診斷

2、： 原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌? 肝血管瘤？肝血管瘤？ 膽管細胞癌？膽管細胞癌？定義定義 肝內(nèi)膽管細胞癌指發(fā)生在包括二級膽肝內(nèi)膽管細胞癌指發(fā)生在包括二級膽管在內(nèi)的末梢側(cè)的原發(fā)性膽管細胞癌管在內(nèi)的末梢側(cè)的原發(fā)性膽管細胞癌, ,約占膽管細胞癌的約占膽管細胞癌的10%10%。在原發(fā)性肝臟。在原發(fā)性肝臟惡性腫瘤中占惡性腫瘤中占5%5%n膽管細胞癌是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管（即左膽管細胞癌是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管（即左、右肝管第、右肝管第1級肝內(nèi)分支以上）的癌腫級肝內(nèi)分支以上）的癌腫，屬原發(fā)性肝癌的一種，屬原發(fā)性肝癌的一種 ，根據(jù)其發(fā)生部，根據(jù)其發(fā)生部位分為末梢型膽管癌（肝內(nèi)膽管癌）及位分為末梢型膽管癌（肝內(nèi)膽管癌）及肝門

3、部膽管癌肝門部膽管癌 n膽管癌是指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽管癌是指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端的膽管的惡性腫瘤膽總管下端的膽管的惡性腫瘤n肝細胞肝癌是指肝細胞表達了癌基因，肝細胞肝癌是指肝細胞表達了癌基因，由正常的肝細胞變成了癌細胞由正常的肝細胞變成了癌細胞 病因（尚不完全清楚）病因（尚不完全清楚） n發(fā)病相關(guān)因素包括：囊性膽管疾病、肝發(fā)病相關(guān)因素包括：囊性膽管疾病、肝內(nèi)膽管結(jié)石、硬化性膽管炎、慢性寄生內(nèi)膽管結(jié)石、硬化性膽管炎、慢性寄生蟲感染、先天性膽道閉鎖等，可能與膽蟲感染、先天性膽道閉鎖等，可能與膽管的慢性炎癥有關(guān)管的慢性炎癥有關(guān) n與肝細胞癌不同：與肝細胞癌不同：多無乙肝病史多無

4、乙肝病史,HBsAg ,HBsAg 陽性率低陽性率低, ,肝功較好肝功較好, ,不合并肝硬化不合并肝硬化 病理特點病理特點 目前根據(jù)日本肝癌研究會目前根據(jù)日本肝癌研究會(the Liver (the Liver cancer study group Of Japan)cancer study group Of Japan)分類，依據(jù)分類，依據(jù)腫瘤大體表現(xiàn)可分為三型：腫塊型、管周浸腫瘤大體表現(xiàn)可分為三型：腫塊型、管周浸潤型和管內(nèi)型。其中腫塊型最多見，管內(nèi)型潤型和管內(nèi)型。其中腫塊型最多見，管內(nèi)型外科手術(shù)切除后預后好于其他類型外科手術(shù)切除后預后好于其他類型 病理特點病理特點n腫塊型膽管細胞癌常較大腫

5、塊型膽管細胞癌常較大, ,直徑直徑5 520cm,20cm,質(zhì)地較硬質(zhì)地較硬, ,壞壞死、出血范圍小且少見死、出血范圍小且少見, ,囊性變罕見囊性變罕見, ,可有衛(wèi)星灶可有衛(wèi)星灶 n這些表現(xiàn)與典型的肝細胞癌的大體表現(xiàn)這些表現(xiàn)與典型的肝細胞癌的大體表現(xiàn)( (質(zhì)地較軟質(zhì)地較軟, ,中中心常伴壞死、出血及囊性變等心常伴壞死、出血及囊性變等) )有所不同有所不同 n組織學上，組織學上，ICCICC為具有豐富纖維基質(zhì)的未分化或分化為具有豐富纖維基質(zhì)的未分化或分化很差的腺癌，與其他腺癌很差的腺癌，與其他腺癌( (如大腸癌肝轉(zhuǎn)移、膽管硬如大腸癌肝轉(zhuǎn)移、膽管硬化型肝癌化型肝癌) )鑒別較為困難鑒別較為困難 臨

6、床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)nICCICC多發(fā)生于多發(fā)生于60607070歲，小于歲，小于4040歲發(fā)病者罕見歲發(fā)病者罕見，男性稍多于女性，但無明顯優(yōu)勢，男性稍多于女性，但無明顯優(yōu)勢 n早期無明顯癥狀，可表現(xiàn)為不適、疲勞、消早期無明顯癥狀，可表現(xiàn)為不適、疲勞、消化不良等非特異癥狀，晚期可出現(xiàn)腹痛、體化不良等非特異癥狀，晚期可出現(xiàn)腹痛、體重下降、腹部包塊重下降、腹部包塊 n伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道感染時伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道感染時, ,常有腹痛、常有腹痛、發(fā)熱和黃疸發(fā)熱和黃疸, ,檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫大、上腹部腫塊檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫大、上腹部腫塊等等 n血行轉(zhuǎn)移較少而淋巴道轉(zhuǎn)移多見血行轉(zhuǎn)移較少而淋巴道轉(zhuǎn)移多見 輔助檢查輔

7、助檢查n生化檢查生化檢查n腫瘤標記物腫瘤標記物nB B超超 nCTCTnMRIMRInPTC(PTC(經(jīng)皮肝穿刺膽道造影經(jīng)皮肝穿刺膽道造影）n穿刺活檢穿刺活檢 生化檢查生化檢查 堿性磷酸酶堿性磷酸酶(AKP) (AKP) 和谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST) (AST) 輕度升高輕度升高, , 腫瘤晚期可出現(xiàn)膽汁淤積的腫瘤晚期可出現(xiàn)膽汁淤積的特征特征( (如血清膽紅素、堿性磷酸酶和谷如血清膽紅素、堿性磷酸酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高丙轉(zhuǎn)氨酶增高) ,) ,但均無特異性但均無特異性, ,對診斷對診斷的幫助不大的幫助不大 可有中度貧血、白細胞升高可有中度貧血、白細胞升高腫瘤標記物腫瘤標記物 尚未發(fā)現(xiàn)一種特異性

8、很高的腫瘤標志物：尚未發(fā)現(xiàn)一種特異性很高的腫瘤標志物： 血清血清AFP AFP 值常為陰性值常為陰性 CEA CEA升高較常見升高較常見, ,可占可占46.2 %46.2 % 血清血清CA199CA199升高有一定的輔助診斷價值升高有一定的輔助診斷價值 當當CA199 100/ ml (CA199 100/ ml (正常值正常值 40/ ml) 100ng/ml，CA19-9 265u/ml 磁共振：磁共振：考慮肝臟多發(fā)腫瘤性病變，來源于膽管考慮肝臟多發(fā)腫瘤性病變，來源于膽管可能可能診斷：診斷： 膽管細胞癌膽管細胞癌 治療治療 肝內(nèi)膽管細胞癌具有如下的特點肝內(nèi)膽管細胞癌具有如下的特點, , 這

9、些特點決這些特點決定其治療與肝細胞肝癌不同定其治療與肝細胞肝癌不同: : (1) (1) 膽管細胞癌屬于少血供的腫瘤膽管細胞癌屬于少血供的腫瘤, , 因此因此, , 通過通過肝動脈栓塞肝動脈栓塞, , 往往不能起到阻滯腫瘤的血供往往不能起到阻滯腫瘤的血供, , 介入治療效果差介入治療效果差 (2) (2) 膽管細胞癌易出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移膽管細胞癌易出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, , 特別特別是肝門區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肝門區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, , 因此因此, , 外科醫(yī)生需要外科醫(yī)生需要對患者進行淋巴清掃。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手對患者進行淋巴清掃。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)治療失敗的常見原因術(shù)治療失敗的常見原因(3

10、) (3) 膽管呈樹枝狀多級分支結(jié)構(gòu)膽管呈樹枝狀多級分支結(jié)構(gòu), , 膽管細胞癌可以膽管細胞癌可以沿膽管蔓延沿膽管蔓延, , 故切緣陽性率高故切緣陽性率高(4) (4) 肝內(nèi)膽管細胞癌只有到腫瘤足夠大時肝內(nèi)膽管細胞癌只有到腫瘤足夠大時, , 才出現(xiàn)才出現(xiàn)腹痛、腹脹和消化不良癥狀腹痛、腹脹和消化不良癥狀, , 此時患者就醫(yī)時往此時患者就醫(yī)時往往失去手術(shù)切除的機會往失去手術(shù)切除的機會; ; 肝門區(qū)腫瘤患者常會出肝門區(qū)腫瘤患者常會出現(xiàn)黃膽就診現(xiàn)黃膽就診, , 腫瘤盡管不大腫瘤盡管不大, , 但因周圍存有大的但因周圍存有大的血管血管, , 手術(shù)難度大手術(shù)難度大, , 沒有足夠的切緣沒有足夠的切緣, ,

11、容易復發(fā)容易復發(fā)(5) (5) 膽管細胞癌屬于腺癌膽管細胞癌屬于腺癌, , 對放療相對不敏感對放療相對不敏感, , 不不能手術(shù)切除的腫瘤單純放療只能起到姑息效果能手術(shù)切除的腫瘤單純放療只能起到姑息效果n治療目前仍以手術(shù)為主治療目前仍以手術(shù)為主, ,盡管手術(shù)切除率不高盡管手術(shù)切除率不高, ,仍應爭取根治性肝切除仍應爭取根治性肝切除, ,提高長期生存率提高長期生存率 n手術(shù)方式包括腫瘤切除、肝葉段手術(shù)方式包括腫瘤切除、肝葉段( (半肝半肝) ) 切除切除、膽腸吻合和、膽腸吻合和Whipple Whipple 等術(shù)式等術(shù)式 n此外因本病常經(jīng)淋巴向外擴散此外因本病常經(jīng)淋巴向外擴散, ,術(shù)中要仔細清術(shù)中

12、要仔細清掃十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織掃十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織手術(shù)治療手術(shù)治療nChu報道顯示報道顯示ICC經(jīng)保守治療和肝葉切除的平經(jīng)保守治療和肝葉切除的平均生存時間分別是個月和個月，似乎意味著均生存時間分別是個月和個月，似乎意味著手術(shù)切除病灶的預后顯著優(yōu)于其他治療方案手術(shù)切除病灶的預后顯著優(yōu)于其他治療方案。nJarnagin等報道，對于肝內(nèi)膽管癌，肝葉切除等報道，對于肝內(nèi)膽管癌，肝葉切除手術(shù)是最值得選擇的治療方案。在經(jīng)手術(shù)治手術(shù)是最值得選擇的治療方案。在經(jīng)手術(shù)治療的患者中，三年生存率為療的患者中，三年生存率為40-60%。五年生。五年生存率在存率在20-40%之間，手術(shù)死亡率約之間，手

13、術(shù)死亡率約10% n適用于該腫瘤的肝葉切除必須完全做到切緣適用于該腫瘤的肝葉切除必須完全做到切緣無殘留，無轉(zhuǎn)移，無播散，無廣泛的淋巴結(jié)無殘留，無轉(zhuǎn)移，無播散，無廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 手術(shù)治療手術(shù)治療n韓國韓國park等臨床研究了等臨床研究了155 例不能手術(shù)切除的例不能手術(shù)切除的ICC 患者，隨機分為兩組（患者，隨機分為兩組（TACE 治療組治療組72 例和支持治療組例和支持治療組83 例），結(jié)果在例），結(jié)果在TACE 組有組有23的患者腫瘤部分緩解。的患者腫瘤部分緩解。TACE 治療組的中治療組的中位生存期為個月，對照組中位生存期為位生存期為個月，對照組中位生存期為3.3 個個月（月（P ）

14、介入治療介入治療TACETACE（化療栓塞術(shù)）（化療栓塞術(shù)）n德國德國Thomas 等研究了等研究了TACE介入治療介入治療115 例例無法手術(shù)切除的無法手術(shù)切除的ICC 患者，共進行了患者，共進行了819 例次例次化療栓塞術(shù)（平均次例），平均間隔時間化療栓塞術(shù)（平均次例），平均間隔時間為為4周。結(jié)果顯示：中位生存期和平均生存時周。結(jié)果顯示：中位生存期和平均生存時間為間為13個月和個月和 個月；個月；1年存活率為年存活率為52、2年年為為29、3年為年為10n腫瘤血供情況和腫瘤血供情況和Child分級分級B級是影響預后的級是影響預后的獨立危險因素獨立危險因素 n療效好：濃度正相關(guān)，肝組織是其他

15、器療效好：濃度正相關(guān)，肝組織是其他器 官的官的100-400倍；瘤區(qū)高于正常倍；瘤區(qū)高于正常 肝組織肝組織5-20倍倍 n毒副作用低：其他器官藥物濃度低，肝毒副作用低：其他器官藥物濃度低，肝 臟已降解部分化療藥臟已降解部分化療藥介入治療介入治療TACETACE（化療栓塞術(shù)）（化療栓塞術(shù)）化化 療療 藥藥 特特 點點 nCCNSC對癌細胞殺傷強而快，濃度時間對癌細胞殺傷強而快，濃度時間曲線中，濃度關(guān)系大，濃度增加一倍，曲線中，濃度關(guān)系大，濃度增加一倍，作用增加十倍作用增加十倍n CCSC對癌細胞的殺傷弱而慢，濃度時對癌細胞的殺傷弱而慢，濃度時間曲線中，與時間成正比間曲線中，與時間成正比吡柔比星吡

16、柔比星THPTHPn屬屬CCNSC，進入細胞核，抑制進入細胞核，抑制DNA聚合酶阻斷聚合酶阻斷核酸合成，使細胞終止于核酸合成，使細胞終止于G2期，不進入期，不進入M期期n迅速分布于血細胞內(nèi)，迅速分布于血細胞內(nèi)，5分鐘血漿被廓清，轉(zhuǎn)移分鐘血漿被廓清，轉(zhuǎn)移至肺脾腎等組織，膽汁糞便排泄至肺脾腎等組織，膽汁糞便排泄n不良反應：骨髓抑制，消化道反應，心臟毒性不良反應：骨髓抑制，消化道反應，心臟毒性順鉑順鉑DDPDDPnCCNSC，改變正常復制摸板功能，影響改變正常復制摸板功能，影響DNA復制復制n藥代：藥代：分布半衰期分布半衰期25-49分，消除半衰期分，消除半衰期58-73小時，約小時，約90%以上藥

17、以上藥 物與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)清除緩慢，物與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)清除緩慢，5天僅排除天僅排除27-54%n不良反應：不良反應：腎毒性（水化）；腎毒性（水化）； 胃腸道胃腸道100%，嘔吐：，嘔吐：2小時開始，小時開始，8小時高峰，持續(xù)小時高峰，持續(xù)24小時；骨髓抑制；神經(jīng)、小時；骨髓抑制；神經(jīng)、耳毒性；皮膚過敏；脫發(fā)輕；低鎂、鈣耳毒性；皮膚過敏；脫發(fā)輕；低鎂、鈣羥基喜樹堿羥基喜樹堿HCPTHCPTnCCSC，作用于作用于S期，通過抑制拓撲異構(gòu)霉期，通過抑制拓撲異構(gòu)霉而而發(fā)揮細胞毒作用，造成不可逆的發(fā)揮細胞毒作用，造成不可逆的DNA鏈破壞鏈破壞n藥代：藥物濃度以膽囊及小腸內(nèi)容物最高，藥代：藥物濃度

18、以膽囊及小腸內(nèi)容物最高，其次癌細胞，小腸，肝骨髓胃肺，主要通過其次癌細胞，小腸，肝骨髓胃肺，主要通過糞便排泄，糞便排泄，24小時排出小時排出29%，48小時排出小時排出48%n不良反應：骨髓抑制，胃腸道反應，血尿蛋不良反應：骨髓抑制，胃腸道反應，血尿蛋白尿，乏力脫發(fā)白尿，乏力脫發(fā)氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-Fu）nCCSC，S期。期。n藥代：藥代：主要經(jīng)肝臟代謝，分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排除，主要經(jīng)肝臟代謝，分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排除，15%經(jīng)經(jīng)腎腎 以原型藥以原型藥 排除。大劑量可透過血腦屏障。排除。大劑量可透過血腦屏障。n四氫葉酸增效；別嘌呤醇減輕骨髓抑制四氫葉酸增效；別嘌呤醇減輕骨髓抑制n不良反應：不良反應：惡心惡心 嘔吐嘔吐 食欲不振，口腔黏膜炎潰食欲不振，口腔黏膜炎潰 瘍，腹瀉；瘍，腹瀉； WBC下降；下降； 長期應用可導致長期應用可導致 神經(jīng)系統(tǒng)毒性（它能產(chǎn)生神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物神經(jīng)系統(tǒng)毒性