1、成人斯蒂爾病成人斯蒂爾病大頭醫生大頭醫生編輯整理英文名稱英文名稱adultonset Still disease別名別名變應性或超敏感性亞敗血癥；成人Willer-Fanconi綜合征；成人Wissler綜合征；成人變應性亞敗血癥；成人發病的幼年類風濕關節炎；成人急性發熱性幼年風濕病性關節炎類別類別風濕科/關節滑膜炎及其周圍組織病/類風濕關節病ICD號號M06.1概述概述 斯蒂爾病是一種血清陰性的多關節炎，為幼年類風濕關節炎的一種。最早由斯蒂爾(1897)報道，其臨床特征有長期不規則發熱，伴有肝、脾、淋巴結腫大，貧血，白細胞增多，多發性大、中、小關節炎，肌肉病變等。本病在臨床表現和病理上都與成

2、人類風濕關節炎不同。其全身癥狀較突出，類風濕因子多為陰性，且與HLA-B27相關。 1971年Bywater等系統報道了成年人發病的斯蒂爾病的臨床特征，與兒童斯蒂爾病相同。因本病臨床表現酷似敗血癥，而又非細菌直接引起，西歐一些國家曾稱之為“變應性或超敏感性亞敗血癥”，1973年正式命名為“成人斯蒂爾病”。概述概述國內也曾稱之為“變應性亞敗血癥”，自1985年以來，與國際一致改稱斯蒂爾病。 Still病(AOSD)是一種相對少見的炎癥性疾病，它具有一組同系統性青年性關節炎(Still病)相似的臨床特點和實驗室特點。它的特點是： 每天高峰型發熱，關節炎和典型的發生于發熱期的逐天消失的皮疹。流行病學

3、流行病學 Still病的發病率為每年10萬病人中有0.16新病例，好發年齡為3646歲，本病患者約2/3是女性，多為5070歲有長期典型類風濕關節炎的患者，幼年發病者僅偶見。病因病因 本病的病因尚不清楚，一般認為與感染、遺傳和免疫異常有關。 1.感染 多數患者發病前有上呼吸道感染病史，發病時有咽炎、牙齦炎，化驗檢查血清抗O升高，部分患者咽試子培養有鏈球菌生長，將其制備成自身疫苗注射后病情緩解，提示成人斯蒂爾病與鏈球菌感染有關。另外，在部分患者血清中發現抗腸耶耳森菌抗體、抗風疹病毒抗病毒抗體及抗腮腺炎病毒抗病毒抗體，還有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫復合物，故有人認為成人斯蒂爾病的發病與感染有一

4、定關系。病因病因但除咽試子培養外，在其他病變組織中從未分離出細菌和病毒，故尚不能確定感染在發病中的作用。 2.遺傳 據報道成人斯蒂爾病與人類白細胞抗原中類抗原和類抗原有關，包括HLAB8、Bw35、B44、DR4、DR5和DR7等，提示本病與遺傳有關，但上述HLA陽性位點與臨床表現、診斷及治療藥物的作用均未發現明顯的相關性。對支持臨床診斷無特殊意義。 3.免疫異常 有研究認為免疫異常與本病有關。成人斯蒂爾病患者存在細胞和體液免疫異常。病因病因患者血液中腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-2、白細胞介素-2受體及白細胞介素-6水平升高。T輔助細胞減少，T抑制細胞增高及T淋巴細胞總數減少。疾

5、病活動時，T細胞受體-表型陽性的T淋巴細胞(TCR-gamma delta T cells)升高，并與血清鐵蛋蛋白和C-反應蛋白密切相關。T細胞受體-表型陽性的T淋巴細胞是一種新發現的T細胞亞群，具有分泌多種細胞因子的功能和細胞毒活性。疾病活動時部分患者存在一些自身抗體，如抗組蛋白抗體和抗心磷脂抗抗體等，還有部分患者存在抗紅細胞抗體和抗血小板抗體等。病因病因血清總補體、C3和C4可減低。循環免疫復合物升高。在疾病活動時，血清中免疫球蛋白升高，并出現高球蛋白血癥。妊娠和使用雌激素可能具有誘導本病發生的作用。 以上研究提示成人斯蒂爾病可能是由于易感個體對某些外來抗原如病毒或細菌感染的過度免疫反應，

6、造成機體細胞和體液免疫調節異常，從而出現發熱皮疹、關節痛和外周血細胞升高等一系列炎癥性臨床表現。發病機制發病機制 本病發病機制還不清楚。本病無特異性病理改變。滑膜表現為非特異性滑膜炎，滑膜細胞輕度到中度增生，血管充血，淋巴細胞和漿細胞浸潤伴濾泡形成，滑膜內層細胞IgG、IgM和類風濕因子染色陽性。淋巴結為非特異性炎癥，部分淋巴結顯示為T淋巴細胞瘤樣免疫原性增生，有時有淋巴結壞死。皮膚表現為皮膚膠原纖維水腫，血管周圍有炎細胞浸潤。肌肉示肌肉水腫及非特異性炎癥。肝臟示肝細胞變性，壞死，匯管區和門脈區炎細胞浸潤。發病機制發病機制心臟表現為間質性心肌炎、纖維素滲出性心包炎和心瓣膜的炎性病變。腎臟活檢示

7、腎小球基底膜增厚，腎小管萎縮和間質炎細胞浸潤。臨床表現臨床表現 本病臨床表現復雜多樣，常有多系統受累，表現為發熱、皮疹、關節痛，其次為咽痛、淋巴結腫大、肝、脾大及漿膜炎等。本病表現及發生頻率(表1，2)。 1.發熱 發熱為本病的重要表現之一，幾乎見于所有的患者。通常是突然高熱，一天1個高峰，偶爾一天2個高峰。以高熱為主，體溫多超過39，一般在午后或傍晚時達到高峰，體溫持續34h后無需處理自行出汗，在早晨體溫降至正常。也有患者開始為中低熱，在24周后出現高熱，部分患者體溫不規則，全天任何時候都可出現高熱。臨床表現臨床表現熱型以弛張熱多見，其他有不規則熱和稽留熱等。約半數患者發熱前出現畏寒，但寒戰

8、少見。熱程可持續數天至數年，反復發作。發熱時皮疹、咽痛、肌肉和關節疼痛癥狀加重，熱退后皮疹可隱退，上述癥狀可減輕。多數患者雖然長期發熱，但一般情況良好，無明顯中毒癥狀。 2.皮疹 皮疹是本病的另一主要表現，85%以上的患者在病程中出現一過性皮疹，其表現為彌漫性充血性紅色斑丘疹，有時有輕度瘙癢感，一般分布于頸部、軀干和四肢伸側，也可出現于手掌和足跖，皮疹形態多變，有的患者還可呈蕁麻疹、結節性紅斑或出血點(圖1)。臨床表現臨床表現皮疹出現時間無規律性，多隨傍晚發熱時出現，并隨清晨熱退后而消失，即晝隱夜現之特點。呈一過性，皮疹消退后不留痕跡，但少數可遺有大片色素沉著。部分患者在搔抓、摩擦等機械刺激后

9、皮疹可加重或表現明顯，稱為Koebner征。皮疹活檢為皮膚膠原纖維腫脹和毛細血管周圍炎細胞浸潤，極個別為非特異性脂膜炎。 3.關節和肌肉癥狀 關節痛和關節炎為本病的主要臨床表現之一，但可以很輕，以致容易被忽略。一般起病較為隱匿，多為關節及關節周圍軟組織疼痛、腫脹和壓痛。臨床表現臨床表現任何關節均可受累，最常侵犯的關節是膝關節，約占85%；其次是腕關節，約占74%。另外，有半數患者出現肘、踝、髖、肩、近端指間關節和跖趾關節受累，約1/3的患者有掌指關節受累，約1/5的患者影響遠端指間關節。最初僅影響少數幾個關節，隨后可發展為多個關節。受累關節的外觀和分布與類風濕關節炎相似，但本病的滑膜炎多輕微且

10、短暫。關節液是炎性的，中性粒細胞升高，一般在2.0109/L75109/L之間。關節癥狀和體征往往隨體溫下降而緩解。臨床表現臨床表現部分患者在發熱多天或數月后才出現關節表現。一般而言，關節周圍骨質侵蝕和半脫位現象少見，大多數患者熱退后不遺留關節畸形。少數多關節和近端指間關節受累者亦可發生慢性關節損害，腕掌和腕關節受累可在多年以后出現強直。少數頸椎、顳頜關節和跖趾關節受累者也可發生關節強直。多數患者發熱時出現不同程度的肌肉酸痛，少數患者出現肌無力及肌酶輕度升高。 4.咽痛 見于50%的患者，常在疾病的早期出現，有時存在于整個病程中。臨床表現臨床表現發熱時咽痛出現或加重，熱退后緩解。咽部檢查可見咽

11、部充血，咽后壁淋巴濾泡增生，扁桃體腫大。咽拭子培養陰性，抗生素治療對這種咽痛無效。 5.淋巴結腫大 本病早期往往有全身淺表淋巴結腫大，尤以腋下及腹股溝處顯著，呈對稱性分布，質軟，有輕壓痛，無粘連及大小不一。部分患者出現肺門及腸系膜淋巴結腫大，可造成腹部非固定性疼痛。腸系膜淋巴結壞死，可造成劇烈腹痛。體溫正常后腫大的淋巴結縮小或消失。 6.肝脾腫大 約半數患者肝臟腫大，一般為輕、中度腫大，質軟。臨床表現臨床表現約3/4的患者有肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶升高。部分患者有黃疸，但堿性磷酸酶、-谷氨酰轉肽酶、肌酸磷酸激酶一般正常。癥狀緩解后，肝臟可恢復正常。少數患者出現酶膽分離現象，亞急性重型肝炎。

12、急性肝功能衰竭，以致死亡。脾臟輕至中度腫大，質軟，邊緣光滑，疾病緩解后可恢復正常。 7.心臟損害 本病的心臟損害表現心包病變多見，其次為心肌炎，心內膜炎少見。臨床表現為心悸、胸悶、心律失常和充血性心力衰竭等。臨床表現臨床表現心包炎一般起病隱匿，仔細聽診可聞及心包摩擦音，超聲心動圖可見積液，罕見心包填塞。部分患者出現心包縮窄。心肌病變一般不影響心臟功能。 8.肺和胸膜病變 可出現咳嗽、咳痰、胸悶和呼吸困難等癥狀。肺部損害表現為浸潤性炎癥、肺不張、肺出血、間質性肺炎及淀粉樣變，或出現成人呼吸窘迫綜合征。胸膜病變為纖維素性胸膜炎、胸腔積液和胸膜肥厚等。痰培養及胸腔積液培養陰性。部分患者由于長期應用激

13、素及免疫抑制劑，可出現肺部細菌感染或結核感染等。臨床表現臨床表現 9.腹痛 約1/4的患者出現腹痛或全腹不適、惡心、嘔吐和腹瀉等。腹痛往往由腸系膜淋巴結炎、機械性腸梗阻或腹膜炎所致，少數患者因劇烈腹痛被誤為外科急腹癥而行剖腹探查術。 10.神經系統病變 本病神經系統病變少見，可累及中樞和周圍神經系統，出現腦膜刺激征及腦病，包括頭痛、嘔吐、癲癇、腦膜腦炎、顱內高壓等。腦脊液檢查多數正常，偶有蛋白含量輕度升高，腦脊液培養陰性。 11.其他表現 腎臟損害較少見，一般為輕度蛋白尿，以發熱時明顯。臨床表現臨床表現少數出現急性腎小球腎炎、腎病綜合征、間質性腎炎及腎功能衰竭等。其他損害包括乏力、脫發、口腔潰

14、瘍、虹膜睫狀體炎、視網膜炎、角膜炎，結膜炎、全眼炎、停經和彌漫性血管內凝血等。少數患者病情反復發作多年后發生淀粉樣變。另外，本病患者可對多種藥物和食物過敏，出現形態不一的藥疹，常造成誤診。并發癥并發癥 肺不張、肺出血、間質性肺炎及淀粉樣變，或出現成人呼吸窘迫綜合征。還有個別患者合并消化性潰瘍、闌尾炎或胰腺炎等。實驗室檢查實驗室檢查 本病突出表現是90%以上的患者外周血白細胞總數增高，一般在10109/L20109/L之間，也有報告高達50109/L，呈類白血病反應。白細胞升高以中性粒細胞增高為主，分類一般在0.9以上，中性粒細胞核左移而嗜酸性細胞不消失。在無胃腸道失血的情況下出現持續性和進行性

15、貧血，多為正細胞正色素性貧血，也可為小細胞低血色素性貧血或大細胞正色素性貧血，個別患者表現為溶血性貧血。貧血常和疾病活動有關。半數以上的患者血小板計數高達300109/L以上，疾病穩定后恢復正常。實驗室檢查實驗室檢查 血沉明顯增快，多在100mm/h以上。C-反應蛋白輕或中度升高。少數患者出現低滴度抗核抗體，類風濕因子的陽性往往提示患者可能發展為類風濕關節炎。免疫球蛋白和球蛋白可以升高，血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶、直接膽紅素和間接膽紅素均可升高，白蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合并肌炎時肌酸磷酸肌酶和乳酸脫氫酶等升高。 除非伴發繼發感染，血培養及其他細菌學檢查均為陰性。結核菌素純蛋白

16、衍生物試驗陰性。實驗室檢查實驗室檢查其他微生物學培養亦陰性。 骨髓象常為感染性特點，粒系統增生活躍，核左移，胞質內有中毒顆粒及空泡變性。骨髓細菌培養陰性。 值得提出的是血清鐵蛋蛋白在疾病活動期明顯升高，可超過正常水平10倍以上。并與疾病活動相平行，可作為本病診斷的支持點，并可作為觀察疾病活動和監測治療效果的指標。其他輔助檢查其他輔助檢查 X線表現： 本病的X線表現是非特異性的。早期可見軟組織腫脹和關節附近骨質疏松，反復或持續存在的關節炎則可見關節軟骨破壞及骨糜爛，在受累的關節附近骨膜下常見線狀新生骨。晚期亦可出現關節間隙狹窄、關節強直及關節半脫位。常累及腕關節、膝關節和踝關節。少數患者有頸椎受

17、累的報告。比較特征性的放射學改變是腕掌和腕間關節非糜爛性狹窄，可導致骨性強直。與類風濕關節炎比較，其發生率分別高出6倍及11倍。其他輔助檢查其他輔助檢查各種實驗室及影像學檢查未發現感染或腫瘤性病變。診斷診斷 本病診斷比較困難，需除外感染性疾病、風濕性疾病、腫瘤性疾病、醫源性疾病和過敏性疾病之后才能確診。本病目前尚無統一的診斷標準，比較統一的認識是在出現高熱、一過性斑丘疹、關節炎和白細胞及中性粒細胞升高(經常伴有表1中的其他表現)時應高度懷疑成人斯蒂爾病。多次血培養或骨髓培養陰性及血清鐵蛋蛋白的異常升高可作為支持本病診斷的重要依據。嚴格掌握發熱、皮疹、關節炎或痛這三項主要表現是防止誤診的關鍵。診

18、斷診斷現將臨床常用的成人斯蒂爾病的幾種診斷標準列舉如下。 1.美國風濕病學會(ACR)關于成人斯蒂爾病的診斷標準 (1)主要條件： 持續性或間斷性發熱。 易消失的橙紅色皮疹或斑丘疹。 關節炎。 白細胞或中性粒細胞增加。 (2)次要條件： 咽痛、肝功能異常、淋巴結腫大、脾大，其他器官受累。 具有4項主要標準可確診。具有發熱、皮疹中一項主要標準，加上1項以上次要標準可懷疑本病。 2.日本成人斯蒂爾病研究委員會關于成人斯蒂爾病的診斷標準 (1)主要條件： 診斷診斷 發熱39，并持續l周以上。 關節痛持續2周以上。 典型皮疹。 白細胞增高10109/L，包括中性粒細胞80%。 (2)次要條件： 咽痛。

19、 淋巴結和(或)脾大。 肝功能異常。 類風濕因子和抗核抗體陰性。 (3)排除： 感染性疾病(尤其是敗血癥和傳染性單核細胞增多癥)。 惡性腫瘤(尤其是惡性淋巴瘤、白血病)。 風濕病(尤其是多發性動脈炎，有關節外征象的風濕性血管炎)。診斷診斷 具有以上主要條件5項或次要條件5項以上標準，其中至少應有2項主要條件，并排除上述所列疾病，即可確診。 3.Calabro標準 (1)無其他原因的高峰熱(39或更高)，每天12個高峰。 (2)關節炎或關節痛或肌痛。 (3)抗核抗體和類風濕因子陰性。 (4)至少具有以下2項： 類風濕皮疹，全身性淋巴結病，肝大，脾大，一種心肺表現(胸膜炎、心包炎、心肌炎)和中性粒

20、細胞增加。 (5)排除其他原因的高熱、皮疹、關節炎或關節痛具有以上全部5條可確診。診斷診斷 有學者認為日本診斷標準和Calabro標準特異性強，可用于確診及鑒別診斷以指導。臨床工作，而美國風濕病學會的標準簡單，易記，且應用較廣，可作為初步診斷用。 AOSD可能會出現實驗室和影像學異常，并有助于AOSD診斷，但沒有此病的特異性檢查。當診斷AOSD時，可采取下列實驗： 血常規、肝功能檢查、ESR、血清鐵、ANA、RF和受累關節的放射檢查。 血常規通常會顯示以中性粒細胞為主的白細胞增多，正細胞正色素性貧血，血小板增多。診斷診斷ESR通常會升高，和炎癥情況一致。肝功能試驗可查到氨基轉移酶、堿性磷酸酶和

21、LDH升高。血清鐵水平會顯著升高。血清鐵的升高與此病活動性一致，因此可作為治療反應的標志。ANA和RF通常是陰性的，但在某些病人體內，也可以低滴度形式出現。 AOSD的放射學癥狀通常是不常見的。當出現時，同AOSD診斷相一致的癥狀包括非侵襲性CMC和腕內(不涉及MCP關節)腕骨間空隙狹窄，有時可導致腕關節僵硬。鑒別診斷鑒別診斷 由于本病主要是臨床診斷，無特異性診斷指標，在診斷時必須排除其他伴有發熱、皮疹和關節炎的疾病，詳見表3。 以下就最易混淆的疾病分述之： 1.敗血癥 本病多呈弛張熱，體溫高峰時多在39以上，發熱前有明顯寒戰等中毒癥狀，皮疹中常有出血點，體溫消退后仍有倦乏、體重下降等消耗表現

22、，經仔細檢查可發現原發感染病灶，血培養或骨髓培養陽性，抗生素治療有效。以上可作鑒別。 2.淋巴瘤 本病可出現發熱，貧血，無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大及皮膚改變，易與成人斯蒂爾病相混淆。鑒別診斷鑒別診斷其特點是進行性淋巴結腫大，質韌，部分粘連，熱程可呈持續性發熱或周期性，熱型不定；皮膚改變常為浸潤性斑塊、結節等；骨髓穿刺及多部位淋巴結或皮膚活檢可證實診斷。 3.系統性紅斑狼瘡 本病以多系統損害為主要表現，女性多見，常有發熱、皮疹、關節炎、肌痛、肝脾腫大及淋巴結腫大、心包炎、蛋白尿等，血液中白細胞減少，存在多種自身抗體，如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗核糖體抗體等。總補體、C3、C4下降

23、，循環免疫復合物、多種球蛋白升高等。鑒別診斷鑒別診斷淋巴結活檢多為非特異性炎癥，必要時多次重復自身抗體檢查、注意內臟損害，以協助診斷。在排除其他疾病后，試用糖皮質激素治療有效，也能幫助診斷。治療治療 由于本病的病程長短不一，病變累及部位不同，治療藥物劑量不同，疾病引起并發癥不同，以及缺乏對照觀察等，本病治療效果的評價比較困難，本病的治療主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、細胞毒藥物、慢作用藥物及生物制劑治療。 1.非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥對部分患者能取得良好療效，如控制發熱，減輕全身癥狀和關節炎癥。但不能完全控制多數患者的高熱和皮疹，且應用劑量較大，常引起嚴重的副作用，包括胃腸道出血、潰

24、瘍和肝臟損害等，還有彌漫性血管內凝血的報道，故不是治療本病的有效藥物。治療治療可用吲哚美辛50mg，3次/d，雙氯芬酸鈉50mg，3次/d等。國外推崇應用腸溶阿司匹林100mg/(kgd)，分34次口服，劑量較大，容易引起胃腸道損害及彌漫性血管內凝血等，國內較少使用。但作為臨時退熱藥物，吲哚美辛、阿西美辛、雙氯芬酸鈉或阿司匹林常被選用。 2.糖皮質激素 糖皮質激素是治療本病的主要藥物，當出現下列情況時，應及時應用糖皮質激素。如非甾體類藥物療效不佳或出現嚴重并發癥、肝功能異常、大量心包積液、心肌炎、肺炎、血管內凝血或其他臟器損害等。治療治療對于多數患者來說，潑尼松(強的松)一般開始劑量為0.51

25、.0mg/(kgd)，有些患者劑量需要12mg/(kgd)方能有效，足量的糖皮質激素可在第2天或1周內控制發熱、皮疹和關節痛等癥狀，但使實驗室指標恢復正常往往需要較長時間。應待癥狀消失及實驗室指標正常后再開始緩慢減少潑尼松劑量，每12周減藥2.55mg，后期減藥更要謹慎，最后用有效的小劑量維持較長一段時間。一般認為早期應足量，必要時治療初期可以應用甲潑尼龍(甲基強的松龍)或氫化可的松等靜脈沖擊治療急重癥患者，待病情平穩后再換成口服制劑，維持較長時間。治療治療減量過早過快易出現病情反復。對需要長期大劑量應用皮質激素才能控制全身癥狀及關節炎癥者，可加用慢作用藥物或免疫抑制劑。 3.免疫抑制劑及慢作用藥物 為了增強療效，減少糖皮質激素用量和副作用，在病情基本控制后可并用小劑量免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤總甙等