1、阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425 mg 425 mg說明書劑量：說明書劑量：850mg， 1次次/日日（因個體差異，遵醫囑調整給藥劑量）（因個體差異，遵醫囑調整給藥劑量）+餐后半小時服用，餐后半小時服用，（每日服藥時間每日服藥時間,應盡可能相同應盡可能相同）溫開水送服溫開水送服p注意事項：注意事項：認真閱讀產品說明書，重視患者教育，履行全面告知。認真閱讀產品說明書，重視患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片說明書腫瘤的異質性決定個體化用藥劑量的重要性腫瘤的異質性決定個體化用藥

2、劑量的重要性年齡年齡病理分期病理分期身體狀況身體狀況合并基礎疾病合并基礎疾病合并用藥合并用藥代謝酶差異代謝酶差異l體力狀態評分體力狀態評分ECOG2、四線化療以后、胃部原發癌灶沒有切除、骨髓功能儲備、四線化療以后、胃部原發癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開始服藥，開始服藥，12 周后再周后再酌情增加劑量。酌情增加劑量。建議建議500 mg 起起1-2周后周后耐受良好者耐受良好者升劑量至升劑量至 750mg1/2級不良反應者級不良反應者維持維持 500mg3/4級不良反應者級不良反應者降至降至 250mg

3、患者個體化的起始劑量患者個體化的起始劑量考慮安全性和依從性，考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦符合以下條件者，推薦使用低劑量起始使用低劑量起始不良反應概述不良反應概述p 阿帕替尼治療胃癌與藥物相關的常見不良反應（發生率阿帕替尼治療胃癌與藥物相關的常見不良反應（發生率）包括：血液學毒性和非）包括：血液學毒性和非血液學毒性。多數不良反應均可通過暫停給藥、下調劑量及支持對癥處理得以控制和逆血液學毒性。多數不良反應均可通過暫停給藥、下調劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉。轉。血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少等）非血液學毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、食欲減退和腹瀉）專家共

4、識建議：按劑量調整原則暫停藥物或調整劑量專家共識建議：按劑量調整原則暫停藥物或調整劑量注：a第1次劑量調整為750mg qd，第2次劑量調整為500mg qd；如果劑量調整至250mg后，患者仍不能耐受，則應暫停或終止用藥。分類分類NCI分級分級劑量調整原則劑量調整原則血液學不良反應血液學不良反應12級級維持原劑量水平維持原劑量水平34級級暫停用藥，待不良反應恢復到暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調一個劑級，下調一個劑量后繼續用藥量后繼續用藥a非血液學不良反應非血液學不良反應12級級維持原劑量水平維持原劑量水平34級級暫停用藥，待不良反應恢復到暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調一個劑級，下

5、調一個劑量后繼續用藥量后繼續用藥a阿帕替尼不良反應的管理阿帕替尼不良反應的管理特別關注的不良反應特別關注的不良反應高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應“”.高血壓高血壓高血壓高血壓是腫瘤抗血管生成藥物，是腫瘤抗血管生成藥物，特別是特別是VEGF/VEGFR抑制劑抑制劑最常見最常見的不良反應之一，的不良反應之一，可以引起繼發性高血壓或使原有的高血壓病情加重。可以引起繼發性高血壓或使原有的高血壓病情加重。1. Mariette H, et al. J Hypertens, 202X, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv

6、Hematol Oncol, 20XX, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 20XX,25(3):159-169.阿帕替尼相關高血壓的發生情況阿帕替尼相關高血壓的發生情況血壓升高大多出現在阿帕替尼服藥后血壓升高大多出現在阿帕替尼服藥后2周左右，多數為輕至中度增高，一周左右，多數為輕至中度增高，一 般通過般通過應用降壓藥可使血壓得到良好應用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不佳原有高血壓病患者血壓控制不佳(150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應慎用阿帕替尼。需長期服用抗

7、凝藥物的患者應慎用阿帕替尼。高血壓高血壓導致高血壓的可能因素導致高血壓的可能因素內皮細胞內皮細胞/血小血小板分泌板分泌NO/PGI2血管密度異常血管密度異常（小血管及毛（小血管及毛細血管）細血管）血管僵硬血管僵硬內皮素功能內皮素功能紊亂紊亂高血壓高血壓 抗血管生成抑制劑導致高血壓的具體機制尚不明確抗血管生成抑制劑導致高血壓的具體機制尚不明確 晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發生高血壓的不良因素晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發生高血壓的不良因素高血壓高血壓1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 202X, 3(2):132-143. 2.

8、 Eremina V, et al. N Engl J Med, 202X,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 20XX, 20(1):135-145.美國美國NCI推薦：監測血壓應該貫穿推薦：監測血壓應該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過程抑制劑治療全過程明確基線血壓明確基線血壓治療前治療前保持血壓穩定和盡可能保持血壓穩定和盡可能140/90mmHg治療初期的治療初期的2周內，每日監測血壓周內，每日監測血壓治療中治療中高血壓患者高血壓患者: 給予阿帕替尼前，預先控制血壓給予阿帕替尼前，預先控制血

9、壓 (902期期輕度輕度GFR下降，伴腎臟損害下降，伴腎臟損害GFR:60893期期中度中度GFR下降下降GFR:30594期期重度重度GFR下降下降GFR:15295期期腎衰竭腎衰竭GFR15或透析或透析蛋白尿蛋白尿美國慢性腎功能不全（美國慢性腎功能不全（CKD）分期）分期 腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需謹慎和密切監測；腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需謹慎和密切監測； 腎功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼；腎功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期檢查患者的尿常規，動態監測血壓、腎功能和蛋白尿定期檢查患者的尿常規，動態監測血壓、腎功能和蛋白尿 最初最初2個月內每個月內每2周檢查周檢查

10、1次尿常規和次尿常規和/或或24小時尿蛋白定量小時尿蛋白定量 之后每之后每4周檢查周檢查1 次；次； 發生蛋白尿時，要及時就醫。發生蛋白尿時，要及時就醫。National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 202X, 39 (2 Suppl 1):1-266.阿帕替尼相關蛋白尿的防治建議阿帕替尼相關蛋白尿的防治建議分級分級定義定義防治建議防治建議1級級尿蛋白（尿蛋白（+）或）或24小時尿蛋白定量小時尿蛋白定量3.4g暫停服用阿帕替尼；暫停服用阿帕替尼；請腎臟內科專科醫師會診；請腎臟內科專科醫師會診；進行藥物干預；進行藥物干預； 蛋白尿恢復至蛋白尿恢復至2

11、級后，可降低劑量服用阿帕級后，可降低劑量服用阿帕替尼；替尼；如果如果2 次減量后仍發生次減量后仍發生3級蛋白尿，則應永久終級蛋白尿，則應永久終止阿帕替尼治療止阿帕替尼治療蛋白尿蛋白尿蛋白尿分級標準蛋白尿分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議和防治建議 基于基于ACEI及及ARB類藥物可以降低腎小管內壓力，進而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用類藥物可以降低腎小管內壓力，進而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用蛋白尿的蛋白尿的處理處理：患者教育：患者教育手足皮膚反應是靶向藥物最常見的手足皮膚反應是靶向藥物最常見的皮膚毒性之一皮膚毒性之一手足皮膚反應(HFSR)發生

12、率總體總體27.35%3級級7.62%4級級未見未見阿帕替尼阿帕替尼/期臨床研究中期臨床研究中HFSR的發生率的發生率HFSRHFSRp 阿帕替尼引起的阿帕替尼引起的HFSR的特征的特征: 發生率與同類藥物相似；發生率與同類藥物相似； 多在服藥后多在服藥后23周發生，通常為輕中度；周發生，通常為輕中度； 支持對癥治療常可減輕或緩解。支持對癥治療常可減輕或緩解。1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 20XX, 24(4):396-400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 20XX, 32(15 Suppl): a4003.Data on fileA

13、E例數例數CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位中位PFS（天）（天）P中位中位OS（天）（天）P手足皮膚反應有490329176.1259.181120.03063040.0003無1270240851.5731.5060142試驗組中出現手足皮膚反應者與未出現手足皮膚反應者的mOS分別為304天與142天，二者相差162天，且差異具有統計學意義（P=0.0003）P=0.0003手足皮膚反應的出現與療效有著明確的關聯，出現手足皮膚反應的患者療效可能更好。手足皮膚反應的出現與療效有著明確的關聯，出現手足皮膚反應的患者療效可能更好。研究顯示：出現手足皮膚反應的患者療效可能更

14、好研究顯示：出現手足皮膚反應的患者療效可能更好HFSRHFSR阿帕替尼相關阿帕替尼相關HFSR 防治建議防治建議分級定義防治建議1級級輕微皮膚改變或皮膚炎（局部紅斑輕微皮膚改變或皮膚炎（局部紅斑、水腫、角化過度、無痛），、水腫、角化過度、無痛），但不影響日常生活但不影響日常生活繼續服用阿帕替尼，一般無需劑量調整；繼續服用阿帕替尼，一般無需劑量調整；癥狀初現時局部用藥治療癥狀初現時局部用藥治療2級級皮膚改變明顯（剝落、水泡、出血皮膚改變明顯（剝落、水泡、出血、腫脹、角化過度），疼痛，、腫脹、角化過度），疼痛，影響日常生活和活動影響日常生活和活動繼續服用阿帕替尼，可適當調整劑量；繼續服用阿帕替尼，

15、可適當調整劑量；局部用藥；局部用藥；口服族維生素和塞來昔布，可聯合抗炎口服族維生素和塞來昔布，可聯合抗炎癥或抗感染藥物癥或抗感染藥物3級級重度皮膚改變（剝落、水泡、潰瘍重度皮膚改變（剝落、水泡、潰瘍、出血、水腫、角化過度），、出血、水腫、角化過度），疼痛明顯，個人自理能力受限疼痛明顯，個人自理能力受限暫停服用阿帕替尼；暫停服用阿帕替尼；鎮痛處理和局部用藥治療；鎮痛處理和局部用藥治療；聯合抗炎癥或抗感染用藥；聯合抗炎癥或抗感染用藥；如果癥狀緩解，可降低劑量服用阿帕替尼如果癥狀緩解，可降低劑量服用阿帕替尼；如持續存在和加重，應終止服用阿帕替；如持續存在和加重，應終止服用阿帕替尼尼HFSRHFSR手

16、足皮膚反應分級標準手足皮膚反應分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議和防治建議阿帕替尼未明顯增加出血傾向阿帕替尼未明顯增加出血傾向*一般在服藥后第1周期內發生出血出血抗血管生成藥物可能引起出血的機制抗血管生成藥物可能引起出血的機制抗血管生成抗血管生成藥物藥物出血出血Mariette H, et al. J Hypertens, 202X, 27(12):2297-2309.l胃部存在活動性消化潰瘍病灶，胃部存在活動性消化潰瘍病灶，且大便潛血（）者且大便潛血（）者l對于大便潛血（），且對于大便潛血（），且原發性胃腫瘤病灶未能進原發性胃腫瘤病灶未能進行手術切除的，建議進行行手術切除的，建

17、議進行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌，且經治醫師認為有可癌，且經治醫師認為有可能引起瘤灶出血者能引起瘤灶出血者l凝血功能異常，凝血功能異常，具有出血傾向者具有出血傾向者阿帕替尼相關出血的防治建議阿帕替尼相關出血的防治建議(1)l個月內有黑便和個月內有黑便和/或嘔血病史者或嘔血病史者p 具有高出血風險的患者，應慎用阿帕替尼具有高出血風險的患者，應慎用阿帕替尼出血出血阿帕替尼相關出血的防治建議阿帕替尼相關出血的防治建議(2)用藥期間嚴密監測凝血酶原時間和國際標準化比率用藥期間嚴密監測凝血酶原時間和國際標準化比率,關注患者是否發生出血傾向及有關注患者是否發生出血傾向及有關癥狀關癥狀,

18、一旦出現嚴重異常一旦出現嚴重異常(/4級級)，建議停藥，建議停藥如果發生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按臨床常規積極如果發生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按臨床常規積極治療出血治療出血曾經發生動脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的曾經發生動脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的患者，目前不推薦服用阿帕替尼患者，目前不推薦服用阿帕替尼在服用阿帕替尼過程中需要進行某種手術，應在預定手術前中斷用藥直至傷口在服用阿帕替尼過程中需要進行某種手術，應在預定手術前中斷用藥直至傷口完全愈合完全愈合出血出血一般不良反應一般不良反應一般不良反應一般不良

19、反應p 乏力概況：乏力概況：阿帕替尼阿帕替尼II/期臨床研究中，乏力的發生率為期臨床研究中，乏力的發生率為17.94，其中，其中34級乏力的發生率為級乏力的發生率為2.69*。對于對于12級乏力，無需劑量調整；級乏力，無需劑量調整；34級乏力，則需進行積極對癥處理和劑量調級乏力，則需進行積極對癥處理和劑量調整。整。p 可能引起乏力的可能原因：可能引起乏力的可能原因：Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 202X, 1(2 Suppl):S41-S54.合并藥物治療（合并藥物治療（H2受體拮抗劑、利尿藥、受體拮抗劑、利尿藥、受體阻受體阻斷劑、斷劑

20、、ACE抑制劑等）抑制劑等）甲狀腺功能減退甲狀腺功能減退合并癥（糖尿病、貧血、抑郁癥）合并癥（糖尿病、貧血、抑郁癥）心力衰竭心力衰竭疼痛疼痛疾病進展疾病進展其他炎癥方面的原因（感染等）其他炎癥方面的原因（感染等）中樞或周圍神經肌肉病變中樞或周圍神經肌肉病變自主神經病變自主神經病變其他病因其他病因乏力的處理乏力的處理Wood LS, et al.Commun Oncol.202X;3:558-562.Larkin JMG, et al.Oncologist.20XX;15:1135-1146.一般不良反應一般不良反應p腹瀉：腹瀉：通常腹瀉發生比較早，服藥后數日即可發生。通常腹瀉發生比較早，服藥后

21、數日即可發生。阿帕替尼阿帕替尼II/期臨床研究中，腹瀉的發生率為期臨床研究中，腹瀉的發生率為10.31，其中，其中34級腹瀉發生級腹瀉發生率為率為1.35。l對于對于12級腹瀉，一般無需調整劑量；其中級腹瀉，一般無需調整劑量；其中2 級腹瀉時，可酌情給予洛哌丁胺、級腹瀉時，可酌情給予洛哌丁胺、復方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。復方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對于對于34級腹瀉，應該積極止瀉和支持對癥治療，注意補充水和電解質，級腹瀉，應該積極止瀉和支持對癥治療，注意補充水和電解質，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并

22、補足營養；及時停用阿帕替尼，直至腹維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補足營養；及時停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復用藥時需要適當降低阿帕替尼的劑量。瀉明顯減輕或停止；再恢復用藥時需要適當降低阿帕替尼的劑量。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 202X, 1(2 Suppl):S41-S54.腹瀉是分子靶向藥物治療中出現的常見不良事件腹瀉是分子靶向藥物治療中出現的常見不良事件*分子靶向藥物引起腹瀉的機制尚未完全闡明，抗分子靶向藥物引起腹瀉的機制尚未完全闡明，抗VEGF可能損傷腸粘膜可能損傷腸粘膜a藥物與細胞毒化療聯合使用藥物與細胞毒化療

23、聯合使用藥物藥物腹瀉發生率腹瀉發生率參考資料參考資料阿昔替尼11.4% (3-4級1.1%)Jin Li et al.2016厄洛替尼55% (3-5級6%)68% (3-4級12%)aShephard et al.2007Herbst et al.2005依維莫司30% (3級1%)Motzer et al.20101temsirolimus27% (3或4級1%)Hudes et al.20072吉非替尼60%至60% (2級8%)58% (3-4級3%)*Fukuoka et al.2003 Herbst et al.2004伊馬替尼45%Demetri et al.2002拉帕替尼40

24、% (3級10%)60% (3-4級13%)Burris et al.2005Geyer et al.2006索拉非尼48% (3-4級3%)Escudier et al.2009舒尼替尼20% (2-3級3%)Motzer et al.2006J Clin Oncol. 20XX Feb 16. pii: JCO635995 Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.202X;5:268-278.Motzer RJ, et al.Cancer.20XX;116:4256-4265.Hudes G, et al. NEJM.202X;356:2271-2281.

25、腹瀉的處理腹瀉的處理Wood LS, et al.Commun Oncol.202X;3:558-562.Wood LS.Clin J Oncol Nurs.202X;13(suppl):13-18.Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 202X;1:S41-S54.阿帕替尼治療中各級惡心阿帕替尼治療中各級惡心/嘔吐的發生率嘔吐的發生率阿帕替尼治療晚期胃癌的阿帕替尼治療晚期胃癌的期臨床研究期臨床研究Data on file惡心惡心/嘔吐的處理嘔吐的處理Larkin J, Fishman M, Wood L, et al. Am J Clin O

26、ncol 20XX;37:397-403.Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. ONCOLOGIST 202X;12:1143-50.教育患者少量多餐教育患者少量多餐告知患者可能出現消化道不適，如果出現持續或嚴重的腹痛，應當立即就醫告知患者可能出現消化道不適，如果出現持續或嚴重的腹痛，應當立即就醫營養咨詢營養咨詢最大程度控制疾病相關性惡心最大程度控制疾病相關性惡心評估消化不良、厭食、早飽評估消化不良、厭食、早飽保持阿帕替尼的原劑量水平保持阿帕替尼的原劑量水平飲食調節飲食調節止吐治療止吐治療積極靜脈補液處理積極靜脈補液處理2級惡心和嘔吐級惡心和嘔吐3級：劑量下調級：劑量

27、下調1個劑量水平；個劑量水平；4級：暫停用藥；等級：暫停用藥；等CTCAE級別級別2級后立即恢復治療，并將劑量級后立即恢復治療，并將劑量下調下調1個劑量水平個劑量水平門診靜脈補液，對難治性惡心門診靜脈補液，對難治性惡心/嘔吐進行住院治療嘔吐進行住院治療l處理處理在使用阿帕替尼治療時，應增加監測頻率。在使用阿帕替尼治療時，應增加監測頻率。開始治療前和治療過程中應當進行肝功能檢測，在治療前開始治療前和治療過程中應當進行肝功能檢測，在治療前4個月至少每月監測一次，之后也應定期監測。個月至少每月監測一次，之后也應定期監測。阿帕替尼治療中肝功能損傷發生率及處理阿帕替尼治療中肝功能損傷發生率及處理l阿帕替尼治療晚期胃癌的阿