1、課 程 設 計 設計題目 加替沙星的生產工藝設計 學生姓名 周 子 君 學 號 專業班級 0 8制藥工程（1）班指導教師 曹 殿 潔 藥學院 制藥工程系 2011年 11月 2 日課程設計任務書課程設計的題目： 加替沙星的生產工藝設計一、設計的目的和基本要求（一）課程設計的目的：通過課程設計，學生應熟悉化學合成藥物生產工藝原理、工藝路線的設計、選擇和革新。根據原輔材料的來源情況和技術設備條件，從工業生產的角度出發，因地制宜的設計和選擇工藝路線并掌握中試放大的生產工藝規程的基本要求。（二）課程設計的要求：(1) 了解化學藥品的特殊性和化學制藥工業的特點；(2) 熟悉化學制藥工藝路線；設計與選擇及

2、其評價方法；(3) 熟悉化學合成藥物的工藝研究技術；(4) 了解中試放大、生產工藝規程和安全生產技術；(5) 了解藥廠“三廢”的防治。二、課程設計的主要內容 一、 概 述 二、合成工藝設計 三、生產工藝操作 四、三廢處理 五、 總 結三、課程設計方法與步驟四、進度安排：第十周10月31日-11月2日完成文獻資料檢索，收集，整理工作第十周11月3日3日-11月4日完成調查報告撰寫工作5、 設計參考資料1 陳亞豐,俞子彬,高瑞峰. 加替沙星的臨床應用及進展J臨床薈萃, 2008,(16) .2 加替沙星合成方法的改進 唐磊,黃山,余潛 中國藥科大學物理化學教研室 2006,（03）.3 鹽酸加替沙

3、星的合成研究 顧海寧,蔣永祥, 汪勁松浙江大學 分析測試中心 2005,(01).4 鐘曉華,林麗薇,李苗盛. 加替沙星的合成工藝研究J廣東藥學, 2002,(06) .5 唐磊,黃山,余潛. 加替沙星合成方法的改進J中國藥物化學雜志, 2004,(05) .6 郭毅,楊建紅,劉鐵鋼,郭瑞鋒,付焱,張倩,劉哲. 鹽酸加替沙星制備的優化目 錄第1節 概 述第2節 合成工藝設計第3節 生產工藝操作第4節 三廢處理第5節 總 結1、 概述 加替沙星為8-甲氧氟喹諾酮類化合物，是日本杏林制藥株式會社研發的，1999年在美國上市。體外具有應譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性，其R-和S-對映體抗菌活性相

4、同，抗菌作用是通過抑制細菌的旋轉酶與拓撲異構酶，從而抑制細菌DNA復制、轉錄和修復過程。 加替沙星的分子圖1.【藥物名稱】中文通用名稱：加替沙星英文通用名稱：Gatifloxacin其它名稱：澳萊克、百科沙、必致、福奇、蓋替沙星、敢諾新、格替沙星、恒森、加邁欣、甲磺酸加替沙星、凱萊克定、凱萊星樂、科登、奎爾泰、萊迪、萊美清、利歐、羅欣嚴達、瑪馬維奇、諾麗爾、普來樂、千意、圣迪鋒、天坤、嚴立菲、英吉朗、譽快、悅博等。化學名稱：(±)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 2.分子式：C19H22FN3O4 分子量：375.4

5、03. 藥理作用 體外試驗和臨使用結果均表明，對以下微生物的大多數菌株具有抗菌活性：（1）革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌(僅限于對甲氧西林敏感的菌株)、肺炎鏈球菌(對青霉素敏感的菌株)。 （2）革蘭氏陰性菌：大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇異變形桿菌。 （3）.其他微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團桿菌、肺炎支原體。二、合成工藝設計 加替沙星的結構，從它的化學名：1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲氧基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸可以看出母核有喹啉羧酸、哌嗪基、環丙基、甲氧基、氟等。目前按其國內趙臨襄主編的化學制藥工藝學按其原料

6、不同將其合成路線分為兩類（1）以2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，按制備喹諾酮的合成通 法，經成酰氯反應后與-3-二甲氨基丙烯酸乙酯反應后再用環丙胺置換得到關鍵中間體。若中間體水解后直接與2-甲基哌嗪縮合，由于8位甲氧基的強推電子作用，使得7位氟作為親核取代反應的離去基團，活性大大降低，故縮合收率僅為19.4%;若中間體先與硼化物反應生成絡合物,由于4位羧基上氧原子的p電子向硼原子的空軌道發生轉移，使得4位羧基的吸電子效應進一步增強，從而提高了7位氟對親核試劑的反應活性，與2-甲基哌嗪縮合然后水解得加替沙星，縮合和水解兩步反應收率提高到75.5%。見圖合成路線（1）。 圖（1）（2

7、）以2，3，4，5-四氟苯甲酸為起始原料，按制備喹諾酮類抗菌藥的合成通法，經由成酰氯、酸酯化、乙氧亞甲基化、環丙胺化、環化、水解及與哌嗪縮合，制得中間體，后者再與甲醇鈉發生親核取代生成加替沙星，由于選擇性差和7位哌嗪基的立體障礙使得本步收率僅為29%。見圖合成路線（2）。圖（2） 上述兩條工藝路線較成熟，但步驟較多，操作不便，收率不高。降低成本，近年來出現了多種替沙星的合成方法，其中一種是中國藥科大學物理化學教研室唐磊等人研究以廉價易得的1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯為原料，經水解、縮合和甲氧基化制得加替沙星，該法總收率高、成本低，小試總收率約為62

8、.4%，適合工業化生產。合成路線如下:三、生產工藝操作 （一）、 1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）的制備（1）工藝原理 1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯經混酸水解制得1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸。 （2）生產過程將冰醋酸、水、濃硫酸加入反應釜，啟動攪拌器，慢慢滴入1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（1），攪拌反應30min至反應終點。然后加入冰水，有白色固體析出，過濾得白色固體，用水洗滌至PH為6，抽干后得1-環丙基-6，7，8

9、-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2），產率。（3）反應條件及影響因素 1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的水解為放熱反應，因此加入時要緩慢，能夠使反應平穩的進行下去。冰醋酸、水、濃硫酸加入的體積比例約為7:5:1。加入的冰水體積要適量，使產物充分析出。 （二）、1-環丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）的制備 （1）工藝原理1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸在碳酸鉀與DMF溶液中與2-甲基哌嗪縮合生成1-環丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪

10、基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）。 （2）生產過程將1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）、2-甲基哌嗪、碳酸鉀與DMF分別加入搪瓷反應釜，控制反應釜溫度為55-60，啟動攪拌器，攪拌反應2小時，過濾，母液減壓濃縮至糊狀，然后用2mol/L的鹽酸溶解，用飽和碳酸鈉溶液調節PH至8，有大量類白色固體析出。抽濾，干燥，得到1-環丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3），產率。（3）反應條件及影響因素此反應溫度要控制在55-60，溫度超過80便會有副產物生成，加入飽和碳酸鈉溶液調節PH時，要

11、充分攪拌，防止局部過濃。1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）與2-甲基哌嗪的摩爾比例約為1.2：1。（三）、加替沙星的制備（4）（1） 工藝原理1-環丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸在DM和甲醇鈉混合溶液中甲氧基化，得到加替沙星。產率93%。 （2） 生產過程 將1-環丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）、甲醇鈉、加入二甲基亞砜在反應釜中混合，夾套通蒸汽加熱至140，攪拌反應1h，加入新制的甲醇鈉后，繼續反應1h，減壓濃縮反應液至糊狀，加入2mo

12、l/l的鹽酸使之溶解，用飽和的碳酸鈉溶液調制PH8，有白色晶體析出，抽濾，所得固體以無水乙醇重結晶，得加替沙星，收率大約93%。 （3）反應條件及影響因素 后通入的甲醇鈉一定要新制，加入飽和碳酸鈉溶液調節PH時，要充分攪拌，防止局部過濃，前后加入的甲醇鈉比例為1：1。四、三廢處理 化學制藥廠三廢處理主要包括廢水廢氣廢渣的處 理，本生產工藝主要涉及廢水和廢渣的處理。（一）廢水的處理：1.硫酸的處理：用氨水中和后可灌溉農田;2.有機物處理:廢水中的原輔材料、產物和副產物用蒸餾、萃取、化學處理的方法盡可能的回收利用。（二）廢渣的處理：1.對于有價值的物質盡量考慮回收和綜合利用；2.對無法進行綜合利用

13、的物質可以用化學法、焚燒法、熱解法、拋海法、生物法和填埋法等進行無害化處理。五、總結歷時一周的時間，加替沙星的課程設計終于完成了。對于此次課程設計，我們做了很多工作，首先進行相關資料的查詢、篩選和整理，對所查工藝路線進行研究和選擇，最終確定一條最合適的工藝路線。 在此次課程設計中，我學到了很多。首先對加替沙星這種常用抗菌藥有了更深刻的了解；其次，在藥物合成路線方面，了解到一種藥它會有多種合成路徑，對合成路線的選擇就得考慮到它是否符合工業化生產，保證其工藝路線符合技術先進性和經濟合理性的要求；還了解到工業生產過程中三廢處理的重要性，應盡可能的減少三廢的產生，三廢的排放要達到國家相關標準。增強環境保護的認識。最后，感謝曹老師給我們這次機會，讓我們在各方面得到了一定的鍛煉，也感謝我們這組的成員，是我們的共同努力才完成了這次的課程設計。參考文獻:1 陳亞豐,俞子彬,高瑞峰. 加替沙星的臨床應用及進展J臨床薈萃, 2008,(16) .2 加替沙星合成方法的