1、胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀一 朵 勿 忘 我JCOG9205 5FU / FP / UFT+MMC既往的III期臨床研究 (JCOG 9205)胃癌化療在日本的現狀JCOG 9205既往的III期研究 (JCOG 9205)胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌治療的新藥 胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀ResponseNo.CRPRNCPDRR% (95%CI)OverallPrior CxYesNo44152911204161661075248 (33-65) 27 (4-49)59 (41-77)Median Time to ResponseMedian Re

2、sponse DurationMSTOverallPrior Cx (-)40 days (22-103)176 days (41-323)272 days322 days胃癌化療在日本的現狀 JCOG 9912 5-FU vs. CPT-11+CDDP vs. S-1 胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀 胃癌化療在日本的現狀 SPIRITS 試驗 S-1 vs. S-1+CDDP胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀SPIRITS 研究設計 胃癌

3、化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀GC 0301/ TOP 002 - S-1 vs. S-1+ CPT-11 -胃癌化療在日本的現狀 腫瘤組織表達 TS 和 DPD 可以作為對一項5-FU敏感的因素通過抑制腫瘤性DPD來增強5-FU的抗腫瘤活性 ( DPD抑制性氟脲嘧啶類藥物的發展) DIF S-1聯合DIF 和細胞毒藥物（CPT11和紫杉類）化療來克服 腫瘤對5-FU的耐藥性 (與調節 TS表達有關)胃癌化療在日本的現狀 CDHP

4、（吉美嘧啶）, S-1的成分之一,可以抑制 腫瘤性 DPD的活性、增強 5-FU的抗瘤效力 S-1 對不論低DPD活性還是高DPD活性的人類腫瘤均有效 不過, S-1對TS高表達的人類移植瘤的抗瘤活性仍很低如何通如何通過過與其它與其它藥藥物物聯聯合來克服合來克服腫腫瘤瘤細細胞胞對對5-FU的耐的耐藥藥性性.胃癌化療在日本的現狀5-FU 與 CPT-11聯合使用(相互作用) : 協同毒性 體外研究: Guichard et al, Int. J. Cancer, 73,729-734, 1997. Biochem. Pharmacol. 55, 667-676, 1998. Pavillard

5、et al, Biochem. Pharmacol. 56, 1315-1322, 1998. Mans et al, Eur. J. Cancer, 35, 1851-1861, 1999. 體內研究: Cao et al, Cancer Res. 60, 3717-3721, 2000. Satoh et al, J. Exp. Therapeu. Oncol. 2, 42-46, 2002.不不過過，尚無，尚無5-FU聯聯合合 CPT-11對對TS高表達高表達腫腫瘤有效的瘤有效的報報道道胃癌化療在日本的現狀 S-1, 8.3 mg/kg (14 days); CPT-11, 40 mg/

6、kg (Day 1 and 8)*: P 0.01 (IUT test)AZ-5214-1-ST0246810051015RTV (Mean+SD)Control S-1 S-1/CPT-11CPT-11*RTV (Mean+SD)14.5TGI(%)40.460.912*2041.2TGI(%)38.359.9*S-1 和CPT-11 對TS高表達的4-1-ST和AZ-521裸鼠人胃癌移植瘤的抗瘤作用：胃癌化療在日本的現狀腫腫瘤瘤 4-1-ST AZ521酶酶 對對照照組組 CPT-11 對對照照組組 CPT-11 (75 mg/kg/wk x 2) (75 mg/kg/wk x 2) TS

7、 2.1630.281 1.3750.184* 0.6220.095 0.0820.019*DPD 2.22 0.27 1.84 0.34 78.1012.59 53.8715.40*OPRT 8.1190.663 7.5990.806 6.6490.772 4.7260.600*TP 1.0110.018 1.1680.157 0.1150.030 0.1030.025RNR 2.0300.975 3.0761.183 0.4830.282 0.6600.099TK 15.281.90 15.29 3.41 31.10 3.75 35.97 6.86N = 5*, *: P0.05 and

8、P0.01 (Dunnetts test) CPT-11 對4-1-ST和 AZ521人胃癌移植瘤 5-FU代謝酶活性的抑制作用 胃癌化療在日本的現狀劑量 N TS 活性 * % of control(mg / kg) (pmol / mg SD) 對照組 3 0.994 0.188 100.0 20 3 0.526 0.118 52.7 40 3 0.292 0.088 29.3 60 3 0.214 0.054 21.4 對照組 5 0.622 0.095 100.0 75 5 0.082 0.019 13.2 第 1天和第8天給予CPT11. 第9天切除移植瘤. * FdUMP結合檢驗C

9、PT-11 對對AZ-521人胃癌移植瘤人胃癌移植瘤 TS活性的活性的劑劑量依量依賴賴性作用性作用胃癌化療在日本的現狀S-1 80mg/m2/day 口服 連續21天，休息14天.CPT-11 每周期第1天和第15天靜脈輸注，起始劑量40mg/m2/day, 逐漸加量至 60,80,100 或 120mg/m2 直至出現劑量限制性毒性. CPT-11 80mg/m2 S-1 80mg胃癌化療在日本的現狀100200300400500600700800900days102030405060708090100生存率 (%)胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的

10、現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀 OGSG-0402- S-1/CPT-11 vs. S-1/TXL-胃癌化療在日本的現狀S-1 和和TXL對對KM12C及其及其5-FU 耐耐藥藥性性亞亞系系 (KM12C/5-FU) 裸鼠裸鼠人人結結直直腸腸癌移植瘤癌移植瘤 的抗瘤作用的抗瘤作用TS-1, 8.3 mg/kg (14 days); TXL, 20 mg/kg (Day 1,8)*, *: P 0.05, P 0.01 (IUT test)KM12CKM12C/5-FUControl S-1 S-1/TXLTXLRTV (MeanSD)RTV (MeanSD)70. TGI(%)4

11、8.183.6*0510152040.2TGI(%)40.475.0*05101520胃癌化療在日本的現狀 紫杉醇 50mg/m2 S-1 80mg/m2 胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀OGSG 0402 研究計劃 胃癌化療在日本的現狀序言序言- JCOG & N-SAS-GC - JCOG & N-SAS-GC -胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀輔輔助化助化療療- N-SAS-GC & ACTS-GC - N-SAS-GC & ACTS-GC -胃癌化療在日本的現狀 INT-0116 研究 保守手術 (D0/1)術后化放療

12、 (CRT) (5FU+ LV)可以延長 OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1術。 (NEJM 2001) MAGIC 研究圍手術期化療 (CTX) (ECF) 可以延長OS 和 DFS. (NEJM 2006) 日本的試驗 : D2術后的化療 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能證實術后化療的療效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005) NSAS-GC: 一項小型的P3試驗顯示術后CTX (高劑量 UFT)可以延長 OS. (ASCO 2005)胃癌化療在日本的現狀 胃癌的輔助化療胃癌化療在日本

13、的現狀JCOG 8801 (漿膜陰性)T Nakajima, et al: LANCET, 1999胃癌化療在日本的現狀 JCOG 8801: 結果100050 生存率(%)對照組 治療組Number at risk對照組 285 279 267 252 243 198 146 93治療組 288 282 272 265 247 204 150 970 12 24 36 48 60 72 84 手術后時間(月) 胃癌化療在日本的現狀 JCOG 8801: 結果胃癌化療在日本的現狀 N-SAS-GC: 目的JCOG8801試驗的亞組分析顯示,含有UFT的輔助化療 可以輕度改善根治性手術后t2期患

14、者的生存，特別是t2 + n1-2者. N-SAS-GC試驗是為了評價根治性手術后、 t2 + n1-2的進展期胃癌患者從含有UFT的輔助化療中得到的生存獲益.胃癌化療在日本的現狀IVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIAT4IVH1、P1、CY1、M1IIIBIIIAIIT3IIIAIIIBT2IVIIIBIAT1N3N2N1N0淋巴結轉移T 分期N-SAS-GC 全國術后輔助研究 - 胃癌隨機單純手術UFT (360mg/m216m)胃癌化療在日本的現狀N-SAS-GC 全國術后輔助研究 - 胃癌胃癌化療在日本的現狀N-SAS-GC 全國術后輔助研究 - 胃癌胃癌化療在日本的現狀 N-S

15、AS-GC: 結論我們認為與其他使用UFT 的試驗相比較，本試驗的良好結果歸結于以下原因. UFT的每日給藥劑量高于其它既往試驗. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2)將研究對象鎖定在既往試驗(JCOG8801 試驗)顯示的生存獲益人群上.胃癌化療在日本的現狀ACTS-GC - S-1 vs. 單純手術 -II期和III期病人胃癌化療在日本的現狀N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007. 胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現狀胃癌化療在日本的現

16、狀 不良事件 (1)S-1(n=517)單純手術(n=526)Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4白細胞1.2%0%0.4%0%血色素1.2%0%0.6%0.2%血小板0.2%0%0.4%0%AST1.7%0%3.2%0.2%ALT1.2%0%3.0%0.2%總膽紅素1.4%0.2%1.0%0.2%肌酐0%0%0.2%0.2%*NCI-CTC (Ver.2.0)胃癌化療在日本的現狀S-1(n=517)單純手術(n=526)Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4口腔炎0.2%0%0%0%厭食5.8%0.2%1.5%0.6%惡心3.7%-1.1%-嘔吐1.2%0%1.3%0.6%腹瀉3.1%0%0.2%0%皮疹1.0%0%0.4%