1、實用標(biāo)準(zhǔn)文檔常見血液腫瘤FISH檢測小冊文案大全實用標(biāo)準(zhǔn)文檔一 .FISH 是什么FISH 即熒光原位雜交技術(shù)( Fluorescence in situ hybridization) ，是在細胞遺傳學(xué)水平上檢測染色體及基因數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的一種分子病理檢測技術(shù)。其基本原理 是利用標(biāo)記了熒光素的核酸作為探針，按照堿基互補原則，與待檢樣本中與之互補的核酸經(jīng)過變性- 退火而形成雜交雙鏈核酸，然后通過熒光顯微鏡進行檢測和分析。FISH 技術(shù)具有直觀、快速、敏感性高和方便靈活等特點，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床的腫瘤遺傳學(xué)及各種基因 相關(guān)疾病的分型與個體化治療等多個領(lǐng)域。二.血液腫瘤的診斷分型MICM :血液

2、腫瘤診斷的精確分型是臨床選擇正確治 療方案的前提，目前國際上通用的是結(jié)合細胞形態(tài)學(xué) (Morphology )、免疫學(xué)(Immunology )、細胞遺傳學(xué) (Cytogenetics )和分子生物學(xué)(Molecular )的 MICM 分型。形態(tài)學(xué)診斷(Morphology)細胞學(xué)：外周血、骨髓涂片，淋巴結(jié)穿刺組織學(xué)：骨髓、淋巴結(jié)活檢免疫學(xué)檢查(Immunology)免疫組化(IHC) ，流式細胞(FCM )細胞遺傳學(xué)檢查(Cytogenetics)核型分析，熒光原位雜交( FISH )分子生物學(xué)檢查(Molecular)PCR ， DNA 測序三 .FISH 技術(shù)的作用及優(yōu)勢FISH 作為

3、一項很重要的分子遺傳學(xué)檢測技術(shù)， 在血液腫瘤的診斷中有很大的作用， 得到了 NCCN 等國內(nèi)外各大文案大全實用標(biāo)準(zhǔn)文檔血液腫瘤診療指南的認可和建議。目前與血液腫瘤相關(guān)的 FISH探針有接近100種，常 用的就有60種左右，包括急慢性白血病、骨髓增生異常 綜合癥（MDS ）、多發(fā)性骨髓瘤（MM ）、淋巴瘤等多種血 液腫瘤。FISH技術(shù)的相對優(yōu)勢：FISH技術(shù)更敏感，可檢測出核型分析檢測不出的細微缺失或易位，如 MDS中的5q缺失綜合征；FISH技術(shù)不需要中期分裂相細胞，而核型分析需要 培養(yǎng)時間較長且需要較高的操作要求；FISH技術(shù)是在細胞形態(tài)的基礎(chǔ)上進行結(jié)果判讀，可有效地降低假陰性或假陽性的風(fēng)險

4、，而 PCR技術(shù)經(jīng) 過倍增擴增，不能在形態(tài)的基礎(chǔ)上判讀， 對實驗要求 高，易產(chǎn)生假陰性或假陽性。四.常用的血液FISH檢測探針1急性粒細胞白血病（AML ）:樣本建議骨髓乂天人主實用標(biāo)準(zhǔn)文檔口 AML1/ETO 融合基因（M2b分型）口 PML/RARA 融合基因（M3分型）口 CBFB基因斷裂（M4分型）口 KMT2A （MLL）基因斷裂（預(yù)后差，治療失敗風(fēng)險高）口 其他：口8號染色體、口 CBFB/MYH11基因融合、口 RARA基因斷裂、口 5q缺失、口7q缺失、口EVI基因斷裂2慢性粒細胞白血病（CML）:樣本優(yōu)先骨髓口 BCR/ABL （DF）融合基因檢測（指導(dǎo)格列衛(wèi)用藥）口酸酸性粒

5、細胞增多癥（格列衛(wèi)作用靶標(biāo)）：口PDGFRA基因斷裂、口PDGFRB基因斷裂、口 FGFR1基因斷裂口 其他： BCR/ABL （ES）、口BCR/ABL （SF）、口（ 17q ）、口ASS基因缺失3急性淋巴細胞白血病（ALL）:樣本建議骨髓口 ETV6 （TEL） /AML1融合基因（預(yù)后較好，但易復(fù)發(fā)）口 TCF3 （E2A）基因斷裂（標(biāo)準(zhǔn)化療后易早期復(fù)發(fā)）口 BCR/ABL融合基因（易迅速復(fù)發(fā)，對挽救性化療反應(yīng)不佳）口 兒童急性淋巴細胞白血病染色體及基因異常（4、10、17、TEL/AML1、KMT2A 基因斷裂、BCR/ABL （ DF）,預(yù)后評估及治療方案的選擇）實用標(biāo)準(zhǔn)文檔口 其

6、他：口 TCF3 (E2A) /PBX1、3、10、17; CMYC 基因 斷裂、口GH基因斷裂、CKMT2A 基因斷裂、DCDKN2A (P16) 基因缺失4慢性淋巴細月白血病(CLL):樣本優(yōu)先外周血或骨髓口 慢性淋巴細胞白血病染色體及基因異常(P53、RB1 ( 13q14 )、ATM (11q22 )、D13S25 (13q14 )、12,預(yù)后評估及治療 方案的選擇)口 其他：口DLEU1 (13q14 )、CP53、DATM (11q22 )、OMYC 基因擴增、口 6q、口TERC、口GLI、口 12、口BCL2/IGH、口 CCND3/IGH5骨髓增生異常綜合癥(MDS ):樣本

7、建議骨髓口 骨髓增生異常綜合癥染色體及基因異常(5q、7q、20q、8、 X/Y,預(yù)后評估及治療方案的選擇)口 其他：口5q、D7q、/0q、CEGR1、CEVI1 基因斷裂、口 X/Y6多發(fā)性骨髓瘤(MM ):樣本建議骨髓口 多發(fā)性骨髓瘤染色體及基因異常 (P53、1q21、RB1 (13q14)、D13S319 (13q14)、IGH ,預(yù)后評估及治療方案的選擇)口 其他：DCCND1 (BCL1) /IGH、CMAF/IGH、CFGFR3/IGH、MAFB/IGH、DCCND3/IGH、口 11q23 及 DLEU1、口P53、實用標(biāo)準(zhǔn)文檔O15q22 及 6q21、口 1q21 及 1

8、p36、DIGH 基因斷裂7 淋巴瘤：樣本建議骨髓或淋巴結(jié)穿刺口 MYC/IGH融合基因（輔助診斷伯基特淋巴瘤、高分級B細胞淋巴瘤的治療）口 BCL2/IGH融合基因（輔助診斷濾泡性淋巴瘤）口 ALK基因斷裂（輔助診斷間變性大細胞淋巴瘤，指導(dǎo)克口坐替尼用藥）口 CCND1 （BCL1） /IGH融合基因（輔助診斷套細胞淋巴瘤，鑒別診斷MCL和CLL）口IGH基因斷裂（發(fā)生于多種類型的淋巴瘤中， 與超過50種基因融合）口 MALT1基因斷裂（輔助診斷粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，指導(dǎo)HP化療方案）口BCL6基因斷裂（DLBCL中預(yù)后較佳，指導(dǎo)治療方案）8骨髓移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測（X、Y）口 X和丫染色體

9、檢測文案大全實用標(biāo)準(zhǔn)文檔五.常見血液腫瘤FISH探針介紹血液腫瘤中常見 FISH探針有四種類型，應(yīng)用于基因融合、斷裂、擴增和缺失檢測。檢測類型探針舉例所含靶標(biāo)正常信號典型異常信號基因融合BCR/ABL (DF)融合基因檢測探針GSP BCRGSP ABL基因斷裂IGH基因斷裂檢測探針GSP IGH基因擴增MYC基因擴增檢測探針GSP MYCCSP 8基因P53基因缺失檢測GSP P53()缺失探針CSP 17W7注：* 紅色標(biāo)記表示該基因探針標(biāo)記紅色熒光素（R）,熒光顯微鏡相應(yīng)濾塊下觀察為紅色信號點（某些參數(shù)濾塊下顯示 為橙色信號）；* 綠色標(biāo)記表示該基因探針標(biāo)記了綠色熒光素（G）,熒光顯微鏡

10、相應(yīng)濾塊下觀察為綠點信號點；* 黃色標(biāo)記表示該基因探針包含一組分別標(biāo)記了紅、綠兩種熒光素的探針組合，熒光顯微鏡單通道濾塊下可觀察到相 應(yīng)顏色信號點（綠色或紅色信號點），雙通道濾塊下可觀察 到紅綠相鄰或重疊信號（融合，F(xiàn)）。文案大全實用標(biāo)準(zhǔn)文檔1. 急性粒細胞白血病（ AML ）常用 FISH 檢測靶標(biāo)： AML1/ETO 基因融合、PML/RARA 基因融合、 CBFB 基因斷裂、 MLL 基因斷裂AML1 / ETO 融合基因檢測 M2b 分型的標(biāo)志1 ）輔助診斷： AML1/ETO 融合基因在M2 患者中的發(fā)生率 20%-40% ，在 M2b 亞型中發(fā)生率高達 90% ，是 M2b 分型的

11、標(biāo)志，在 M1 和 M4 中少見。2 ） 判斷預(yù)后：AML1/ETO 融合基因陽性是預(yù)后好的標(biāo)志，患者對治療反應(yīng)佳，完全緩解率可達 90% ， 5 年無病生存可達 50%-70% 。PML / RARA 融合基因檢測 M3 分型的標(biāo)志1 ）輔助診斷： PML/RARA 融合基因可見于 95% 以上的APL 中，成為 M3 的一個特異標(biāo)志，預(yù)后好，約占全部AML 的 9% 。2 ）指導(dǎo)用藥：全反式維甲酸（ATRA ）和三氧化二砷能靶向降解 PML/RARA 融合蛋白， 恢復(fù)野生型PML 和 RARA基因功能，解除其對基因轉(zhuǎn)錄的抑制，誘導(dǎo)細胞發(fā)生分化和凋亡，使 APL 得到有效治療。 ATRA 與

12、化療聯(lián)合使用可使 APL 的完全緩解率達 90%-95% ， 并可使 70% 以上的患 者得到長期生存。CBFB 基因斷裂 M4E0 特征性的遺傳學(xué)改變1 ）輔助診斷： CBFB 基因斷裂重組是AML 的特征性染色體異常，占總AML 患者的 5%-10% 和 23% 的 M4 患者，通常見于 AML-M4E0 亞型，在 M2 ， M5 及 M4 （無嗜酸性粒細胞增多）中較少。現(xiàn)在認為CBFB 基因斷裂重組是M4E0 特征性的遺傳學(xué)改變。2 ）判斷預(yù)后：大多數(shù)CBFB 基因斷裂重組的 AML 患者對化療敏感、預(yù)后較好。MLL 基因斷裂1 ）輔助診斷： 在成人急性髓細胞白血病（AML） 中， 則主

13、要見于 M4/M5 亞型。2）判斷預(yù)后：除t（9 ； 11） ， t（10 ； 11） 以外，大部分MLL重排白血病緩解率低，并且第一次緩解后極易復(fù)發(fā)，生存期短， 預(yù)后很差。 在 AML 中單純 MLL 斷裂提示預(yù)后中等。2. 慢性粒細胞白血病（ CML ）常用 FISH 檢測靶標(biāo)： BCR/ABL 基因融合BCR / ABL 融合基因檢測 CML 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”1 ）輔助診斷： t（9 ； 22）（q34 ； q11） 易位形成的 BCR/ABL融合基因是 CML 的標(biāo)志物， 95%CML 患者可檢測出典型的 t（9 ； 22）（q34 ； q11） 易位，約 5% 的 CML 患者通過核

14、型分析難以檢測到 Ph 染色體， 但可檢測出融合基因存在，仍被歸為 Ph+ CML 分類。2 ）指導(dǎo)用藥：對初診患者進行BCR/ABL 檢測，可以進行酪氨酸激酶抑制劑受益人群篩查。格列衛(wèi)可用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病 （Ph+ CML） 的慢性期、加速期或急變期。3 ）療效監(jiān)測：Ph 染色體存在于CML 的整個病程中，治療緩解后，仍持續(xù)存在，只有消除Ph 陽性克隆，才能達到最終治愈。 FISH 可用于治療期間患者體內(nèi) BCR/ABL 融合基因細胞量動態(tài)變化的檢測，用于后續(xù)的治療方案選擇及藥物使用效果評估。3. 嗜酸粒細胞增多癥( HE )常用 FISH 檢測靶標(biāo)： PDGFRA 基因

15、斷裂、 PDGFRB基因斷裂和 FGFR1 基因斷裂2008 年 WHO 將具有 PDGFRA 、 PDGFRB 或 FGFR1 基因斷裂異常，伴嗜酸性粒細胞增多的髓系和淋巴系腫瘤獨立成一個新類“ Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia associated with rearrangements ofPDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 ” 。這類患者具有PDGFRA基因重排、 PDGFRB 基因重排或FGFR1 基因重排，即使不伴有BCR/ABL 融合基因，依然對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼( imatinib )治療敏感，治療后完

16、全緩解率高。文案大全4. 急性淋巴細胞白血病（ ALL ）常用 FISH 檢測靶標(biāo)： ETV6（ TEL） /AML1 基因融合，TCF3（ E2A ） 基因斷裂，BCR/ABL 基因融合， KMT2A（ MLL ）基因斷裂及4、 10 、 17 號染色體數(shù)目異常ALL 中遺傳學(xué)改變發(fā)生的頻率可達80%-90% ， 遺傳學(xué)變異較大，但大部分是特異性改變，與特定的形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)表型有關(guān)。ALL 中遺傳學(xué)改變主要是兩種形式，一是染色體結(jié)構(gòu)異常，二是染色體數(shù)目的異常。ETV6 （TEL ） / AML1 基因融合ETV6 （ TEL） /AML1 融合基因在兒童ALL 中的發(fā)生率高達 20%-25%

17、 ，是目前兒童ALL 最常見的染色體重排。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn) ETV6 （TEL） /AML1 陽性的兒童ALL 治療效果很好，5年EFS和總生存率達到89%和97% ,是預(yù) 后良好的指標(biāo)之一。TCF3 （ E2A ） 基因斷裂約 3%-5% 的兒童 ALL 攜帶 E2A 基因斷裂。 早期研究認為TCF3（E2A ） /PBX1 陽性的 ALL 患兒易發(fā)生早期復(fù)發(fā)， 預(yù) 后不佳，故曾將其作為高危因素之一。核型分析容易導(dǎo)致 20%-25% 漏診，而 FISH 可克服這一缺點。BCR /ABL 基因融合t（9 ； 22） 易位形成的 BCR/ABL 融合基因， 約 25% 成人 ALL 及 2-10%

18、 兒童 ALL 出現(xiàn) t （ 9 ； 22 ）易位，但已被認為是最重要的預(yù)后不良的因素之一。一旦檢測出 BCR/ABL 融 合基因，患兒即被劃分為高危，接受更為強烈的化療或造血干細胞移植。但大多數(shù)患兒仍會治療失敗， 5 年 EFS 只有 28.6% 。MLL 基因斷裂MLL 基因改變在急性白血病中的發(fā)生率約為 5%-10% ， 但在嬰兒 ALL 中則高達 79% 。 t（4 ； 11）（q21 ； q23） 易位形成的 MLL/AF4 融合基因最為常見 （占 41%） ，是預(yù)后不良的重要標(biāo)志， 5 年 EFS 只有 26.7% 。4、 10 、 17 號染色體異常兒童 ALL 約 25% 有染

19、色體數(shù)目的增加，以4 、 10 、 17 號染色體受累較為多見。 4 、 10 和 17 染色體三體是獨立的預(yù)后良好的指標(biāo)，這類患者 7 年 EFS 大于 90% 。5. 慢性淋巴細胞白血病（ CLL ）常用 FISH 檢測靶標(biāo)： 13q- ， +12 ， 17p- ， 11q-慢性淋巴細胞白血病是一種進展緩慢、惰性的腫瘤，約占所有白血病的 30% ， 多起源于 B 細胞的惡性轉(zhuǎn)化， 淋巴細胞分化受阻于未成熟階段，易伴發(fā)自身免疫病和低丙球蛋白血癥。約90% 的 B 細胞 CLL 伴有特異性染色體及基因異常。由于CLL 白血病細胞增殖低下，體外培養(yǎng)增殖慢，進入分裂中期的細胞少，傳統(tǒng)的核型分析有困

20、難。常規(guī)染色體顯帶技術(shù)僅 22%CLL 可檢測到克隆性染色體異常，由于加用 B 細胞分裂刺激劑， 近 50%CLL 檢測到克隆性染色體異常。近年來，隨著間期 FISH 技術(shù)的應(yīng)用， CLL 染色體異常的檢出率大大提高，可達到 75%-80% 。最常見的為 13q- ， 其次為 +12 、 11q- 、 17p- 、 14q32 重排、 6q- ，對這些遺傳學(xué)異常的檢測可以預(yù)測疾病的預(yù)后和治療反應(yīng)情況。13q- (含 D13S25 和 RB1 )13q 缺失是 CLL 最常見的染色體異常， 40%-60% 的 CLL出現(xiàn)該異常。單純 del(13q14) 常于 BinetA 期時出現(xiàn)，預(yù)后較好，

21、或與正常核型患者相似；中位生存期 133 個月，無治療生存期最長達 92 個月。若伴有+12 、 11q- 等其它染色體異常，則預(yù)后通常較差。+12 （即 CSP12 ）+12 是最早發(fā)現(xiàn)的 B-CLL 常見染色體異常， 其發(fā)生率約為15%-35% ，通常伴有其它核型異常。 +12 患者約 50% 以上伴有不典型的淋巴細胞形態(tài)， SmIg 和 FMC7 強表達，Binet 分期提前，疾病進展，對嘌呤類似物的反應(yīng)較差生存期短， 預(yù)后差， 因而需要積極的治療。 但僅有 +12 改變，無復(fù)雜核型異常，細胞形態(tài)正常者，預(yù)后與核型正常者基本相似。17p- （含 P53 / CSP17 ）7%-11% 的

22、 CLL 患者伴有 17p （ P53 ）缺失，細胞形態(tài)多不典型，多處于疾病晚期（BinetB 、 C 期 ），對多種治療（包括核苷類似物）反應(yīng)差，生存期短。具有17p- 核型異常的CLL 患者多數(shù)預(yù)后不良，早期即出現(xiàn)疾病進展，且大多數(shù)化療方案治療效果較差，因為多數(shù)化療方案中的細胞毒藥物都含有嘌呤類似物， 其發(fā)揮作用主要依賴完好的 P53 介導(dǎo)的促凋亡機制。 因此 P53 基因是否缺失為臨床治療方案的選擇提供指導(dǎo)，對于有P53 基因缺失的患者，應(yīng)選用不涉及 P53 信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的藥物。11q （ ATM ）缺失11q- 是 CLL 另外一個預(yù)后較差的核型異常， 常規(guī)核型分析檢出率 5% ，而應(yīng)

23、用 FISH 可以提高到20% 。 ATM 缺失的發(fā)生率為 12%-20% ， 一些患者即便在初診時沒有ATM缺失，但隨著疾病進展，可出現(xiàn) ATM 的缺失，提示ATM的缺失與 CLL 進展密切相關(guān)。6. 骨髓髓增生異常綜合征（ MDS ）常用 FISH 檢測靶標(biāo)： 5q- ， 7q- ， 20q- ， +8 ， -Y克隆性細胞遺傳學(xué)異常可見于40%-70% 的原發(fā)性MDS 和 95% 左右的治療相關(guān)性MDS（t-MDS） 。晚期階段的 MDS 其染色體畸變率較早期階段MDS 更高 ,其類型也更為復(fù)雜。MDS 染色體異常檢出的高低也和染色體檢測的方法有關(guān)：采用 CC 技術(shù)只在 31%-49% 的

24、原發(fā)性 MDS 患者中檢出染色體異常，而采用 FISH 結(jié)果在 79% 的 MDS 中檢出了染色體異常。MDS 細胞遺傳學(xué)異常的類型呈現(xiàn)很大的異質(zhì)性： 包括各種染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常， 幾乎涉及每對染色體。 其中， 除 5q- 見于 5q- 綜合征外， 絕大多數(shù)缺乏特異性。 但 MDS的染色體畸變主要以染色體缺失和數(shù)目異常 （增加或丟失）為主，提示其發(fā)病的分子機制主要為腫瘤抑制基因丟失或失活或者與單倍基因劑量不足有關(guān)。 MDS 染色體異常中累及 5、 7 、 8、 20 號染色體的異常最為多見，其發(fā)生率分別為 20.8% 、 19.2% 、 16.9% 和 6.4% 。 這些染色體異常既可以單獨

25、出現(xiàn)，也可以聯(lián)合出現(xiàn)。不同類型的 MDS 中，染色體異常的發(fā)生情況也是不同的。染色體核型對 MDS 有獨立的預(yù)后價值。總的傾向是：正常核型比異常核型預(yù)后好，單一異常比復(fù)雜異常預(yù)后好 (-7 例外) ，核型穩(wěn)定比核型演變預(yù)后好。1997年國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)將MDS的染色體異常分為 3 種不同的預(yù)后亞型： (1) 高危： 7 號染色體異常和復(fù)雜的染色體異常； (2) 低危：單純5q- ，單純20q- ， -Y ，和正常核型；(3) 中危：其他異常，如 +8 等。5q- (含 TERT/ 5q33 和 TERT / 5q31 )5q 缺失是 AML 和 MDS 中最為常見的重排； 5q 內(nèi)

26、部出現(xiàn)缺失( 5q31-q33 )出現(xiàn)于 10-15% 的 MDS 患者中，而5號染色體異常約占與治療相關(guān)的 MDS 的 40% 以上。-5/5q- 的患者預(yù)后較好，可用于指導(dǎo)臨床進行預(yù)后判斷和治療方案的選擇，如可采用促進造血、誘導(dǎo)分化和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等方式進行治療。 -5/5q- 的 MDS 患者在接受來那度胺治療后可達到完全臨床緩解和細胞遺傳學(xué)緩解，但經(jīng)常會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。-7/7q- (含 D7S486 / CSP7 和 D7S522 /CSP7)7 號染色體缺失或7q 缺失與 MDS 的復(fù)發(fā)性異常相關(guān)，約發(fā)生于 5-10%AML（ M4 及 M6 ） 、約 15%成人 MDS 、40% 兒童

27、 MDS 及 50% 與治療相關(guān)的 AML/MDS 。 -7/7q-的患者預(yù)后較差，可用于指導(dǎo)臨床進行預(yù)后判斷和治療方案的選擇，如可采用 AML 聯(lián)合化療和造血干細胞移植進行治療。20q- （即 D20S108 ）20q 缺失見于骨髓增殖性疾病（MPD ） /MDS （4% ） /AM（1% ）等疾病中。 -20/20q- 的患者預(yù)后較好，可用于指導(dǎo)臨床進行預(yù)后判斷和治療方案的選擇，如可采用促進造血、誘導(dǎo)分化和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等方式進行治療。+8 （即 CSP8 ）+8 是原發(fā)性 MDS 最常見的核型異常，國內(nèi)報道+8 的檢出概率（ 21.1% ）高于國外（ 10% ） ，可以出現(xiàn)于FAB 分型

28、的每一種 MDS 亞型， 在 IPSS 積分系統(tǒng)中屬于中等預(yù)后指標(biāo)。7. 多發(fā)性骨髓瘤（ MM ）常用 FISH 檢測靶標(biāo)： 13q- ， 17p- ， 1q21 擴增， IGH基因斷裂多發(fā)性骨髓瘤是一種最常見的惡性漿細胞病， 占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的 10% ， 其特征是單克隆漿細胞惡性增生并分泌大量單克隆免疫球蛋白，引起骨痛、病理性骨折、造血異常、單克隆球蛋白血癥及腎功能受損等一系列臨床變化。 目前通用的MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是標(biāo)準(zhǔn)WHO （ 2001 ）和國際 MM 工作組（ 2003 ） 。此種疾病容易誤診，誤診率高達 60% 。臨床研究發(fā)現(xiàn)， MM 的發(fā)生發(fā)展中伴隨著多種特異的細胞遺傳學(xué)層次

29、上的相關(guān)基因數(shù)目或結(jié)構(gòu)的改變。細胞遺傳學(xué)改變在 MM 發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用， MM 常涉及多種染色體異常，主要為數(shù)目異常，染色體核型異常分為超二倍體和非超二倍體兩大類，其中超二倍體常見染色體改變是 +3 、 +5 、 +7 、 +9 、 +11 、 +15 、 +19 、 +2l 。非超二倍體主要累及-8 、 -13 、 -14 、 -17 、 -22 等。 在 MM染色體異常中結(jié)構(gòu)改變較少見，主要有1 號染色體 （1p 缺失或 1q 擴增）、 13q- 、 14q（ 多為與 14q32 有關(guān)的幾種重排 ） 等。染色體分析需要有較好的中期分裂相， 由于骨髓瘤細胞為終末分化細胞，增長率較低，很

30、難獲得足夠分裂相進行分析，常規(guī)細胞遺傳學(xué)技術(shù)檢出率低 15%-20% ， FISH技術(shù)可提高至38%-54% 。13q- （含 D13S319 和 RB1 ）13 號染色體部分或完全缺失是MM 常見的染色體異常，在 MM 發(fā)病機制中較早發(fā)現(xiàn)， 是該病預(yù)后及生存期預(yù)測重要指標(biāo)之一。采用 FISH 技術(shù)檢測檢出率可達30%-50% 。RB1 缺失， 中位生存期為42.3 個月， 預(yù)后中等； D13S319缺失，中位生存期為 42.3 個月，預(yù)后中等。P53P53 基因異常在初診的MM 檢出率約 5%-10% 。 P53 缺失中位生存期為 24.7 個月， 預(yù)后差。 P53 基因參與細胞的凋亡過程，

31、它的缺失將導(dǎo)致化療藥物的不敏感性，臨床也證實具有 del （ 17p ） 異常患者無論是接受傳統(tǒng)化療還是大劑量化療，甚至是 ASCT ，療效和生存情況均比基因正常者差。1q211q21 (CKS1B)是MM中最為常見的遺傳學(xué)異常，CKS1B基因擴增導(dǎo)致細胞周期循環(huán)的上調(diào)，從而引起很多增殖性疾病。 1q21 擴增往往與MM 的浸潤表型相關(guān)，預(yù)后差，疾病進展快。IGH 基因斷裂大約 40-60% 的 MM 患者發(fā)生 IGH 基因斷裂及易位， IGH 基 因易位的伙伴染色體，主要包括 11q13(BCL1/CCND1)、4p16.3 ( FGFR3)、 16q23(MAF) 、 20q11(MAFB

32、) 和 6p21(CCND3) 等。 較常見的易位： t(11 ； 14)(q13 ； q32) 、 t(4 ; 14)(p16 ；q32)和 t(14 ; 16)(q32 ; q23)分別大約 20%、 15% 和 5% 患者存在。t(11 ； 14)(q13 ； q32) 預(yù)后較好， t(4 ；14)(p16 ； q32) 的患者與其他遺傳亞型的患者相比具有顯著較差的預(yù)后。基因融合、BCL6 基因斷裂、8. 淋巴瘤常用 FISH 檢測靶標(biāo)： CCND1/IGHBCL2/IGH 基因融合、 MYC 基因斷裂、MALT1 基因斷裂CCND1 / IGH 基因融合t（11 ； 14） 易位后形成CCND1/IGH 融合基因， IGH 基因附近的增強子使 CyclinD1 過表達應(yīng)用范圍套細胞淋巴瘤的診斷性指標(biāo)， 95%左右的 MCL 患者具有 （t 11 ；14 （） q13 ； q32 ） 染色體易位， 可用于 MCL 與其他淋巴瘤 （ CLL/SLL ） 鑒別診斷。BCL2 / IGH 基因融合t（14 ； 18） 易位后形成的 BCL2/I