1、GMP基礎知識培訓材料一、我國實施GMP的發展階段n 從1988年頒布第一部藥品生產質量管理規范到現在，我國實施藥品GMP已走過20余年。n 先后經歷了三個版本的GMP：1988年版、1992年版、1998年版。n 企業經歷了普及推廣、強制實施、全面提高三個階段。從2008年1月1日起所有藥品（包括中藥飲片、醫用氧）都在符合GMP條件下生產。n 質量管理理念經歷了“檢驗控制質量”、“生產控制質量”、“設計控制質量”三個階段。n 現頒布的藥品生產質量管理規范（2010年版），從格式到內容基本與國際標準接軌。二、GMP藥品生產質量管理規范這是一項管理標準，技術法規，是藥品生產企業必須遵循的基本原則

2、，現行版藥品生產質量管理規范為2010年版，已于2011年3月1日施行。 1、實施GMP的目的n 實施GMP的目的是防污染、防混淆、防人為差錯n 把影響藥品質量的人為差錯減少到最低程度n 防止一切對藥品污染現象的發生以保證藥品質量n 建立健全完善的生產質量管理體系n 所有法律、法規、規則和指導大綱都是為了一個目標：控制 -要控制你的生產工藝 -要控制你的供應商 -要控制你的質量2、了解幾個概念n 污染：是指當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變得不純凈或不適用時，即受污染。簡單地說，當一個產品中存在不需要的物質時，即受到了污染。n 混淆：指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名

3、等的原料或成品相混，俗稱混藥。n 差錯：主要是指錯誤或意外的變化。質量事故中人為差錯占15%左右；主要原因主要是（1）人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起；（2）工作責任心不夠；（3）工作能力不夠；（4）培訓不到位3、實施GMP的作用和意義實施原則n 實施GMP向傳統的經驗管理提出了挑戰，向規范化、科學化、制度化管理邁進。n 實施GMP已走向法制化軌道，成為企業進入市場的先決條件。n 實施GMP強調全員、全過程管理，保證生產出百分之百合格的藥品。n 實施GMP是與國際接軌的必然要求，是藥品國際貿易中的質量保證。n 實施原則：有章可循；照章辦事；有案可查。n GMP實施的基礎總結起來為三要素：

4、n 硬件是基礎，是實施GMP與藥品生產的平臺；軟件是保障，是藥品良好質量的設計與體現；人員的關鍵，是軟硬件實施結合的主體，是工作質量的直接體現。n GMP各要素可歸類為：人、機、料、法、環。n 1、人（組織機構、人員、培訓）n 2、機（設施、設備的技術要求、安全操作、維護保養、狀態標志、設備的記錄）n 3、料（物料管理基礎、物料管理與生產、物料管理與質量）n 4、法（法與文件、文件管理、如何使用文件）n 5、環（污染和污染媒介、生產過程中的環境管理）（一）人-組織機構n GMP規定：藥品生產企業應建立生產和質量管理機構。n 組織機構是我們開展GMP工作的載體，也是GMP體系存在及運行的基礎。建

5、立一個高效、合理的組織機構是我們開展GMP的前提。n 組織機構設置應把握一個總有原則，那就是：“因事設人”，以避免出現組織機構重復設置、工作低效率。1、人 員n 人的工作質量決定著產品質量。n 從事藥品生產操作必須具有基礎理論知識和實際操作技能。n 做為藥品生產行業的一名員工，我們必須遵守藥品生產行業道德規范：提高醫藥質量，保證醫藥安全有效，實行人道主義，全心全意為人民健康服務。2、培 訓n 對從事藥品生產的各級人員應按GMP規范要求進行培訓和考核。n 培訓對象：n 1、在崗人員n 2、新進人員n 3、轉崗、換崗人員n 4、企業的臨時聘用人員n 培訓目的：n 1、適應環境的變換n 2、滿足市場

6、的需求n 3、滿足員工自我發展的需要n 4、提高企業效益n 藥品生產行業員工培訓內容：n 1、藥品生產質量管理規范n 2、崗位標準程序n 3、職業道德規范n 4、安全知識n 對于從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產操作應專業的技術培訓。n 培訓之后我們應對培訓效果進行確認，確認的方式多種多樣，比如：操作技能確認、口試、筆試。當效果確認不符合要求時，應重新進行培訓、考核。n 培訓檔案：當每次培訓結束之后，我們建立培訓檔案，作為我們培訓的原始依據。（二）機-設施、設備的技術要求n 潔凈室（區）廠房內表面平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，便于清潔。n 廠房應按照生

7、產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局。同一廠房內以及相鄰廠房之間的生產操作不得相互妨礙。n 廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。n 用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡具，其適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。潔凈室GMP規范基本指標項 目100級 1萬級 10萬級溫度（ ）- 18 2618 26相對濕度（%）-45 6545 65照度（lx） 300 300 300沉降菌（個/ 900mm· 0.5h） 1310靜壓差（Pa）潔凈區與非潔凈區之間- 10 10潔凈級別不同房間之間-55塵埃粒子數（個/m3 ） 5µ m0200

8、02000 0.5µ m3500350000350000001、設施、設備的安全操作n 安全操作：在對設施、設備進行操作時，必須依“法”操作，確保安全。一定要按SOP進行操作，人人關心安全，事事注意安全。n 在操作崗位中一定要做到“一平、二凈、三見、四無”。即：n 一平：工房四周平整。n 二凈：玻璃、門窗凈，地面通道凈。n 三見：軸見光、溝見底、設備見本色。n 四無：無油垢、無積水、無雜物、無垃圾。2、設施、設備的維護保養n 所有的設施、設備應進行日常巡回檢查，巡檢中發現損壞要立即匯報并按維修規程組織維修，填寫維修記錄。n 檢修前要做到“三定、四交底、五落實”。即：定項目、定時間、定

9、人員；工程任務交底、設計圖紙交底、檢修標準交底、施工及安全措施交底；組織落實、資金落實、檢修方案落實、材料落實、檢修技術資料及工具落實。3、設施、設備狀態標志n 與設備連接的主要管道應標明管內物料名稱、流向；生產設備應有明顯的狀態標志。目的是做到“我不傷害自己，我不傷害別人，我不愿被別人傷害。”n 設備狀態標志一般分為四類。n 維修：正在或待修理的設備（紅色字體）n 完好：指設備性能完好，可以正常使用的的狀態（綠色字體）n 運行：設備正處于使用狀態（綠色字體）n 封存：處于閑置的設備（紅色字體）n 清潔：設備、容器等經過清洗處理，達到潔凈的狀態（綠色字體）。n 待清潔：設備、容器等未經過清洗處

10、理的狀態（黃色字體）。n 計量器具必須要經校驗合格后才能使用，并且有明顯的合格狀態標志。n 主要管線內容物名稱及規定涂色：n 狀態標志一定要正確，置于設備明顯位置，但不得影響設備操作。4、設備的記錄n 設備記錄是追溯設備是否保持良好狀態的唯一依據。n 設備記錄應能回答以下問題：n 設備何時來自何地n 設備的用途n 設備操作維護保養情況n 設備清潔衛生情況n 此項工作誰執行n 設備的效果評估n 設備累計運行時間n 切記：記錄填寫要及時準確（三）料-物料管理基礎n 物料管理的對象包括：物料、中間產品和成品。n 物料管理的目標：n 1、預防污染、混淆和差錯。n 2、確保儲存條件，保證產品質量。n 3

11、、防止不合格物料投入使用或成品出廠。n 4、控制物料及成品的：追溯性、數量、狀態、效期。1、物料管理基礎-規范購入n 規范購入、合理儲存、控制放行與發放接收、有效追溯。n 物料的規范購入應包括：從合法的單位購進符合規定標準的物料，并規定入庫。n 通過以下措施保障：n 供應商的選擇和評估。n 定點采購。n 按批驗收和取樣檢驗。2、物料管理基礎-合理儲存n 物料的合理儲存需要按其性質，提供規定的儲存條件，并在規定使用期限內使用，歸納為以下四個方面：n 分類儲存。n 規定條件下儲存。n 規定期限內使用。n 設施與養護。n 分類儲存n 常溫、陰涼、冷藏及低溫等分開。n 固體、液體原料分開儲存。n 揮發

12、性物料避免污染其他物料。n 炮制、整理加工后的凈藥材與未加工、炮制的藥材嚴格分開。n 特殊管理物料按相應規定儲存和管理并立明顯標志。n 物料儲存必須確保與其相適宜的儲存條件，來維持物料已形成的質量在此條件下物料相對穩定。n 規定的儲存條件：n 溫度：冷藏210度，陰涼20度以下，常溫030度。n 相對濕度：一般為45%75%，特殊要求按規定儲存。n 儲存要求：遮光、干燥、密閉、密封、通風等。n 物料使用期限：物料經過考察，在規定儲存條件下一定時間內質量能保持相對穩定，當接近或超過這個期限時，物料趨于不穩定，甚至變質。n 物料應按規定的使用期限儲存，無規定使用期限的，其儲存一般不超過3年，期滿后

13、應復驗。n 倉儲設施與定期養護：n 倉庫五防設施：防蠅、防蟲、防鼠、防霉、防潮。n 五距：垛距、墻距、行距、頂距、燈距（熱源）。3、物料管理基礎-控制放行與發放接收n 物料狀態與控制：n 物料的質量狀態有三種：待驗、合格、不合格。使用黃、綠、紅進行標識區分。n 待驗：黃色，標識處于擱置、等待狀態。n 合格：綠色，標識被允許使用或被批準放行。n 不合格：紅色，標識不能使用或不準放行。n 物料發放和使用：n 要點：n 依據生產、包裝指令發放。n 發放領用復核，防止差錯。n 及時登記卡、賬，便于追溯。n 物料拆零環境與生產環境相適應，防止污染。n 先進先出，近期先出。n 中間產品的流轉n 物料加工過

14、程中物料傳遞易出現的差錯：n 信息傳遞差錯。n 措施：依法操作，標志清楚，發放、接收認真復核與記錄（實物與記錄復核）。n 運輸差錯：n 措施：采取正確運輸方式，容器進行密封。n 成品放行：n 成品放行規定由質量管理部門評價和批準決定，即使檢驗合格但未經審核批準的成品不得發放銷售。n 特殊管理的物料：n 毒、麻、精、放藥品要求實行專庫或專柜，雙人雙鎖管理，并有明顯的規定標志。n 藥品標簽、使用說明書應由專人保管、領用。n 標簽和使用說明書均應按品種、規格有專柜或專庫存放，憑批包裝指令發放，按實際需要量領取。n 標簽要計數發放、領用人核對、簽名，使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符，印有批號的

15、殘損或剩余標簽應由專人負責計數銷毀。n 標簽發放、使用、銷毀應有記錄。4、物料管理基礎-有效追溯n 物料的編碼系統：n 物料、中間產品、成品均要建立系統唯一的編碼，能區別于其他所有種類和批次。n 包括：n 物料代碼。n 物料批號。n 產品批號。n 賬卡物相符：n 物料賬：指同一種物料的相關信息登記，包括來源去向及結存數量。用于統計一種物料的使用情況。n 貨位卡：用于標志一個貨位的單批物料的產品品名、規格、批號、數量和來源去向的卡片。識別貨垛的依據，并能記載和追溯該貨位的來源和去向。n 物料簽（或實物）：用于標志每一件物料或中間產品品名、批號和數量的卡片。用于識別單獨一件物料或中間產品的依據和標

16、識。5、物料管理與生產-藥品生產依據標準n 藥品生產必須依據批準的工藝規程，按規定的處方、批量和制法進行。n 依據工藝規程制定批指令和生產記錄，用與記載單批的生產歷史和與生產質量相關信息。n 批：在規定限度內具有同一性質和質量，并在同一連續生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批。每批藥品均應編制生產批號。n 批號：識別批的一組數字，用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。n 生產工藝規程：指規定為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產過程中控制的一個或一套文件。n 標準操作規程：經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。n 批生產記錄：一個批次的待包裝

17、品或成品的所有生產記錄。批生產記錄能提供該批產品的生產歷史、以及與質量有關的情況。5、物料管理與生產生產操作n 生產前確認：n 生產前應確認無上次生產遺留物。n 工序生產前，須檢查上批清場合格證明，確認操作間及設備、容器無上次生產遺留物。準備指令、記錄，并確認設備清潔完好，計量器具清潔完好，計量合格效期內。n 通過生產前的確認，能有效預防上次遺留及清潔的污染、混淆與差錯。n 操作過程控制：n 生產過程嚴格依法操作，按規定方法、步驟、順序、時間和操作人嚴格執行，并對生產過程控制點及項目按照規定的頻次和標準進行控制和復核。n 清場與消毒：n 每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，填寫

18、清場記錄。清場記錄內容包括：工序、品名、生產批號、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應納入批生產記錄。n 清場時間：每批結束或一批的一個階段完成后。n 清場內容：包括物料清理和物料平衡計算、記錄填寫和清理、現場清潔和消毒，清場結果需由另一人復核。n 清場作用：清場能防止本批物料遺留至下批發生混淆、避免差錯。清潔消毒能避免污染。6、物料管理與生產物料平衡與放行n 物料平衡：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差。n 物料平衡是生產過程中防混淆、差錯的有效工具。n 收率和物料平衡：都是藥品生產的質量指標，收率屬于經濟指標，只計算

19、了合格品的數量；物料平衡屬于質量指標，計算合格、殘損、抽樣等實際量與理論量相比較，是為了防止混淆和差錯。7、物料管理與生產關鍵操作n 稱量投料與復核：n 稱量要求：n 依據指令；n 核對物料（按照指令的品名與數量）；n 選擇計量器具（選擇與物料重量與精度要求相一致的計量器具，經校準和調零）；n 準確稱量；n 經過復核；n 及時記錄與標志。稱量環境空氣潔凈度等級應與生產要求一致；并有捕塵和防止交叉污染的設施。n 印字包裝：n 首樣復核，打印批號、有效期至第一個樣品須經過另一人復核。n 嚴格清場，認真進行物料統計與衡量，對偏差超出規定必須查明原因。8、物料管理與生產生產過程中緊急情況處理n 處理原

20、則：n 本著防污染、防混淆、防差錯原則，情況發生前的正常物料、發生時正在操作的物料、恢復正常后生產的物料應區分標識和存放，經質量管理部門評價批準后按規定處理，以降低或避免損失。n 停電或空氣凈化系統突然故障：n 立即停止生產操作，關閉設備電源；n 將正在操作物料密閉，做好標志；n 緊急情況發生前、發生時、恢復生產后的物料產品區分標志存放，等待處理通知；n 除立即向上級匯報等必要走動外，人員盡量減少起動；若時間長，接到通知后緩慢離開，所有動作幅度應盡量減小；n 避免開啟層流保護和通往低級別區域的門和傳遞窗；恢復正常后，空氣凈化系統需自凈一段時間，接到上級通知后方可恢復生產。n 設備故障：n 立即

21、停止運行，向上級或質量部門匯報，等待處理。n 其他緊急情況：n 若遇危及安全的緊急情況，如火災、超壓等緊急情況必須立即匯報并同時做適當應急處理，避免事故擴大。9、物料管理與質量質量管理質量管理部門負責建立健全藥品生產文件化的質量保證體系并促進實施；對制度規程的執行進行復核；評價和決定物料、中間產品、成品的使用或發放；審核不合格品的處理；對其他影響產品質量的關鍵環節進行控制或復核。9.1物料管理與質量驗證n 驗證：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。n 企業對影響產品質量的主要因素均通過驗證和再驗證9.2物料管理與質量退貨和收回藥品生產企業應

22、建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。藥品退貨和收回記錄內容應包括：品名、批號、規格、數量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。9.3物料管理與質量投訴與不良反應報告n 建立藥品不良反應監察報告制度，指定專門機構或專人負責管理。n 對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應做詳細記錄并調查處理。9.4物料管理與質量自檢至少每年組織一次按規定的程序、對GMP全要素進行的自檢。（四）法-法與文件n 企業的法n 包括外部法和內部法兩種。n 外部法：如藥品管理法、藥品生產質量管理規范、藥品包裝、標簽和說明書管理規定等。n 內部法：各項規章制度、程序辦法等。文件：是指一切涉及藥品生產質量管理

23、的書面標準和實施中的記錄結果。n 文件使我們的工作有章可循、照章辦事、有案可查。n 文件使我們的管理和操作標準化、程序化。n 文件使企業管理由人制過渡到法制，由經驗管理過濾到標準化管理。1、文件管理文件管理是指文件的設計、起草、修訂、審核、批準、撤銷、印制、分發、培訓、執行、歸檔、保存和銷毀的一系列過程的管理活動。1.1文件管理文件的設計n 文件編制的時間要求：n 生產開工前、新產品投產前、新設備安裝前；n 引進新處方或新方法前；n 處方或方法有重大變更時；n 驗證前和驗證后；n 組織機構職能變動時；n 文件編制質量改進時；n 使用中發現問題時；n 接受GMP檢查認證或質量審計后。n 文件系統

24、分類與編碼：n 文件編碼包括三部分信息：文件分類、該類流水編號、版本號。n 一份文件和一個文件編碼是一對一的。n 現場同一個文件不允許有兩個版本出現，否則請立即報告主管和通知文件管理人員。n 文件格式內容：n 文件應有統一的格式、編碼要求。應包括標題、編碼、起草審查批準人簽名、生效日期、責任人、適用范圍、內容等。n 5W1Hn Who：誰做n When：什么時間做n Where：在什么地點做n What：做什么事情n Why：什么原因做n How：做到什么程度。n 標準與記錄的關系：n 記錄的制定依據是標準，記錄必須與標準保持一致；n 記錄可將最終標準要求列入記錄中，便于對照。n 記錄使用應在

25、標準中予以規定。1.2文件管理文件的編制與管理n 文件的起草與修訂：n 起草的文件有五個要求：規范性、系統性、適宜性、可作性。n 與國家的相關法規相符合，各文件規定不重復、無空缺，規定與企業實際相適應，文件規定的可操作和可被執行。n 文件的審核與批準：n 所有文件的審核人與批準人必須預先規定。n 所有正式生效的文件，均應有起草、審核、批準人簽名，并注明日期。n 文件的印制發放：n 文件一旦批準，應在執行之日前由文件管理員發放至相關人員或部門，文件發放必須進行記錄，新文件執行之日必須收回過時文件。n 執行文件，可以提出修訂申請，不可以自己復制或是銷毀文件。n 文件的培訓：n 新文件必須在執行之日

26、前進行培訓并記錄，n 文件培訓師通常為文件的起草者、審核者或批準者。n 文件的培訓必須保證文件使用者均受到培訓。n 文件的執行：n 新文件初始執行階段，應特別注意監督檢查執行情況。n 所有文件必須定期進行復核，主人是否與現況相適宜。n 對現行文件，未經變更控制，不得隨意改動文字內容。n 文件的歸檔：n 保存所有現行文件原件或樣本，過時文件除留檔一份外全部銷毀。n 記錄按種類和重要性定期歸檔保存在主要管理部門至規定期限。n 各種歸檔文件應建立臺帳以便調用。n 件的回顧：n 定期對重要的管理制度做相應的回顧，對重要的GMP活動做年度回顧。n 產品年度回顧；n 供戶質量管理年度回顧；n 客戶投訴年度

27、回顧；n 驗證年度回顧。n 件的變更控制：n 任何文件未經批準不得隨意更改。n 文件的任何變更必須詳細進行記錄。1.3如何使用文件n 如何正確使用文件：n 不使用已撤銷和過時文件，必須是現行版本。n 將文件放在工作時能隨時查閱的地方。n 保持文件的清晰和完整，不涂改。n 不擅自復制和銷毀文件。n 通過程序修訂，不得任意修改。n 照章辦事：n 我們需要：n 詳細完整地記錄操作過程。n 可以提出制定或修訂意見或申請。n 我們不可以：n 未經批準，不按文件執行；n 隨意涂改文件；n 隱瞞實情，不真空記錄。n 規范記錄：n 記錄填寫要求：及時、準確、真實、完整，按規定修改。n 及時：在操作過程中及時記

28、錄。不提前、不滯后，執行到哪步，記錄到哪步。n 準確：按實際執行情況和數據填寫，填寫數據精度應與工藝要求和顯示一致。n 真實：嚴禁不真實、不負責地隨意記錄或捏造數據和記錄。n 按規定修改：填寫錯誤時，將錯誤內容數據劃掉，旁邊注明正確內容并簽名，修改后原內容應能辨別。n 正確標志：n 物料標志：包括物料信息標志和合格狀態標志。n 生產狀態：操作間正在操作產品信息或是上批產品信息及清場結果。n 設備標志：包括三個部分，設備能否使用；設備是否運行中；設備是否清潔。n 清潔標志：標志設備、容器或房間、工具等是否清潔可以使用。n 計量標志：標識計量器具是否合格，允許使用標志，有效期限制。（五）環環：這里

29、所講的環是指藥品生產所處的整個環境，它包括外部環境衛生、生產工藝衛生以及個人衛生。1、污染和污染媒介n 污染：就是指當某物與不潔凈的或腐敗物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時，即受污染。n 塵粒污染：就是指產品因混入不屬于它的那些塵粒而變得不純凈。n 微生物污染：就是指微生物引的污染。n 污染途徑：空氣、水、表面、人。2、生產過程中的環境管理外部環境藥品生產企業必須有整潔的生產環境，廠區地面、路面及運輸等應不對藥品產生污染，生產行政、生活和輔助區的總體布局應合理、不得相互妨礙。3、生產過程中的環境管理生產工藝衛生n 生產區環境衛生：n 清潔原則：清潔一定要先上后下、先里后外，先清潔、再

30、清潔、后消毒。n 物料衛生：n 使用的物料必須經檢驗合格，保證物料在使用過程中不得受到污染。n 設備衛生：n 進入潔凈區的物料必須對其外包裝處理。n 流轉過程的物料必須密閉。n 盛裝物料的容器具必須是經過無毒處理的。n 清除：清除文件、器具和殘余物料。n 清潔：用符合要求的工藝用水進行沖洗。n 消毒：對需要用消毒液對設備需消毒的進行消毒。n 生產現場衛生：n 生產前注意上批清場是否在效期內，超過有效期應重新清場且符合要求。n 生產過程中應隨時保持現場的衛生工作，不得出現臟亂差的場面。4、生產過程中的環境管理人員衛生n GMP對藥品生產人員健康要求：n 傳染病患者、皮膚病患者、藥物過敏者、體表有傷者不能從事直接接觸藥品的操作。n 保持良好的個人衛生習慣：n 養成良好的衛生習慣，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、勤換衣。n 在藥品生產時必須保持手的清潔。n 以下行為不得在生產場所出現：n 化妝品；n 吸煙；n 零食；n 吐痰；n 大聲喧嘩。5、潔凈工作人員應掌握