1、精選優質文檔-傾情為你奉上【警告】1. 本藥僅可用于有必要使用替吉奧膠囊的腫瘤患者。患者須在具備急救設施的醫院就診、并在有豐富腫瘤化療經驗的醫生指導下使用。在決定使用含替吉奧膠囊化療方案前，應仔細閱讀所有合并用藥的說明書。在化療開始前，須向患者詳細解釋療效及風險，并取得患者本人或其監護人的知情同意。2. 與傳統的口服氟尿嘧啶類藥物不同，替吉奧膠囊的劑量限制毒性(DLT)是骨髓抑制(詳見【不良反應】)，須經常進行實驗室檢查，并嚴密觀察檢查結果。3. 本藥有可能導致嚴重肝功能異常，如暴發性肝炎，須定期檢查肝功能并嚴密觀察，以便盡早發現肝功能異常。若發現早期肝功能異常或

2、乏力伴隨食欲減退等癥狀，須嚴密觀察。若發現黃疸(鞏膜黃染)，須立即停藥，并采取相應措施。4. 本藥不得與其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥、含氟尿嘧啶類藥物的化療方案如亞葉酸鈣/替加氟-尿嘧啶(UFT)聯合化療、抗真菌藥氟胞嘧啶等合用，可能導致嚴重造血功能障礙等不良反應(見【藥物相互作用】)。5. 本藥不得與索利夫定或溴夫定等抗病毒藥合用，可能導致嚴重造血功能障礙等不良反應，部分患者可危及生命(詳見【藥物相互作用】)。6. 使用本藥前須仔細閱讀本說明書并嚴格遵守【用法用量】的規定。  【藥品名稱】通用名稱：替吉奧膠囊英文名稱：Tegafur，Gimerac

3、il and Oteracil Potassium Capsules漢語拼音：Tiji' ao Jiaonang【成份】本品為復方制劑，其組分為：替加氟，吉美嘧啶和奧替拉西鉀。【性狀】本品為硬膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。【適應癥】不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。【規格】（1）替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。（2）替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奧替拉西鉀24.5mg。【用法用量】替吉奧膠囊聯合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌患者：一般情況下，根據體表面積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐后口服，連續口服給藥21天，

4、休息14天為一個治療周期，順鉑在給藥第8天靜脈滴注60mg/m2。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。體表面積(m2)首次劑量(按替加氟計)<1.25每次40mg1.25<1.5每次50mg1.5每次60mg   可根據患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查(血常規、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。如40mg/次劑量下仍不能耐受需要

5、減量，則應停藥（見下表所示）。 用法用量的注意事項：1可根據患者情況，參照下述標準增減給藥量。   減量 首次劑量增量停藥每次40mg每次50mg 停藥每次40mg  每次50mg每次60mg停藥每次40mg每次50mg每次60mg每次75mg每個周期內增量不得超過一個劑量等級。2若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查(血常規、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術或復發性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(無臨床用藥經驗)。3為避免骨髓抑制和暴發性肝炎等嚴重不良反應，每次

6、化療開始前須進行實驗室檢查(血常規和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發現任何異常，必須采取相應措施，如延長化療間期、按上述規定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查(詳見【臨床試驗】)。4基礎研究(大鼠)發現空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。患者使用注意事項：患者用藥時應注意：本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發癥如縱膈炎。【不良反應】一、國外臨床試驗1. 聯合治療在日本進

7、行的以晚期胃癌患者為對象、比較日本大鵬藥業株式會社生產的替吉奧膠囊單藥(連續28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，休息14天)和替吉奧膠囊聯合順鉑(連續21天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，第8天時給予60mg/m2順鉑)治療的多中心期隨機對照試驗，298例可評估不良反應的患者的主要不良反應如下表所示。不良反應發生率單藥組(n=150)聯合治療組(n=148)白細胞減少(CTC3度)38% (2%)70% (11%)嗜中性粒細胞減少(CTC3度)42% (11%)74% (40%)貧血(CTC3度)33% (4%)68% (26%)血小板減少(CTC3度)18% (0%)4

8、9% (5%)食欲減退(CTC3度)37% (6%)72% (30%)惡心(CTC3度)26% (1%)67% (11%)嘔吐(CTC3度)14% (2%)36% (4%)口腔炎(CTC3度)21% (0%)29% (0.7%)腹瀉(CTC3度)23% (3%)34% (4%)乏力(CTC3度)33% (1%)57% (4%)色素沉著(CTC3度)40% (0%)36% (0%)皮疹(CTC3度)19% (1%)22% (2%)溢淚(CTC3度)16% (0.7%)18% (0%)按美國國立癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI CTCAE3.0）分級。 非小細胞肺癌聯合化療(連續21天

9、口服替吉奧膠囊，第8天時給予60mg/m2順鉑)的期臨床試驗發現，可評價不良反應的55例患者均發生不良反應，其主要不良反應如下表所示。不良反應聯合治療非小細胞肺癌患者(55例)發生率(CTC3度)#4100.0% (61.8%)白細胞減少(<2000/mm3)52.7% (5.5%)嗜中性粒細胞減少(<1000/mm3)65.5% (29.1%)血紅蛋白降低(<8g/dL)90.9% (21.8%)血小板減少(<5×104/mm3)60.0% (1.8%)天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高14.5%丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高14.5%食欲減退(CTC3度)

10、78.2% (12.7%)惡心(CTC3度)65.5% (10.9%)嘔吐(CTC3度)38.2% (7.3%)腹瀉(CTC3度)34.5% (7.3%)口腔炎25.5%色素沉著23.6%皮疹9.1%     #4：按美國國立癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI CTCAE3.0）分級。 2.單藥治療不良反應單藥治療全部患者(578例)#1既往接受過治療的乳腺癌患者(55例)胰腺癌患者(59例)膽管癌患者(59例)#1胃癌患者(134例)發生率(CTC3度)#287.2%(22.5%)77.6%(20.9%)96.4%(30.9%)98.3%(4

11、2.4%)94.9%(30.5%)白細胞減少(<2000/mm3)45.8%(2.8%)48.5%(3.7%)69.1%(9.1%)32.2%(0%)49.2%(3.4%)中性粒細胞減少(<1000/mm3)43.9%(8.5%)47.8%(7.5%)72.7%(10.9%)27.1%(6.8%)42.4%(5.1%)血紅蛋白降低(<8g/dL)38.1%(5.7%)38.8%(7.5%)45.5%(3.6%)50.8%(5.1%)50.8%(6.8%)血小板減少(<5×104/mm3)10.9%(1.6%)9.0%(1.5%)38.2%(1.8%)33.9%

12、(1.7%)23.7%(0%)AST升高(GOT)11.1%4.5%34.5%18.6%37.3%ALT升高(GPT)11.1%3.7%29.1%16.9%27.1%食欲減退(CTC3度)33.9%(3.5%)22.4%(2.2%)54.5%(5.5%)61.0%(13.6%)33.9%(6.8%)惡心(CTC3度)22.3%(0%)9.7%(0%)47.3%(0%)55.9%(10.2%)32.2%(3.4%)嘔吐(CTC3度)7.8%(0.5%)2.2%(0%)30.9%(0%)35.6%(5.1%)20.3%(1.7%)腹瀉(CTC3度)18.7%(2.9%)12.7%(3.0%)38.

13、2%(5.5%)37.3%(6.8%)22.0%(1.7%)全身不適#322.3%11.9%47.3%47.5%35.6%口腔炎17.1%11.2%41.8%25.4%27.1%色素沉著21.3%18.7%47.3%39.0%42.4%皮疹11.8%9.7%16.4%22.0%22.0%                          

14、                                                  

15、                                        在可評估不良反應的578例患者中(不包括下述既往接受過治療的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者)，不良反應發生率為87.2%(5

16、04例)。與其它類型腫瘤相比，既往接受過紫杉醇治療的不能手術或復發的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者的不良反應發生率較高，分別為96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反應發生率較高，食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應尤為明顯。單藥使用時，常見以下不良反應： #1：包括在日本進行的胃癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌期多中心注冊臨床試驗；不包括既往接受過治療的乳腺癌、胰腺癌及膽管癌患者；#2：使用美國國立癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI CTCAE3.0）或日本臨床腫瘤學會的分級；#3：包括乏力。3.不良反應的發生時間和恢復時間分析替吉奧膠囊治療胃癌、結直腸癌、頭頸

17、癌、非小細胞肺癌(單藥治療)、不能手術或復發性乳腺癌、胰腺癌以及膽管癌期臨床試驗入選的453例患者的不良反應發生時間，其結果如下。在整個周期中，從給藥開始到白細胞計數<3000/mm3、血紅蛋白<8g/dL、血小板計數<7.5×104/mm3的最低值所需時間中位值分別為27天、25天和24天；其中確認恢復至上述標準以上者的所需時間中位值分別為7天、5.5天和6天。實驗室檢查值異常發生例數到最低值所需時間：中位值(范圍)恢復例數到恢復的時間：中位值(范圍)白細胞減少92例27天(4-43天)85例7天(1-93天)血紅蛋白降低29例25天(5-43天)24例5.5天(

18、1-21天)血小板減少28例24天(9-51天)25例6天(1-46天) 與本藥有關的腹瀉、皮疹和口腔炎等不良反應從首次給藥開始至發生不良反應所需時間的中位值分別為24.5天、21天和28天；上述不良反應從最嚴重等級恢復到正常所需時間中位值分別為9天、14天和13.5天。癥狀發生例數發生所需時間：中位值(范圍)恢復例數恢復所需時間：中位值(范圍)腹瀉100例24.5天(2-189天)95例9天(1-62天)皮疹67例21天(2-248天)63例14天(2-254天)口腔炎100例28天(3-262天)94例13.5天(2-99天) 4.腎功能異常患者的不良反應國外產品上市后

19、1年內的藥品應用情況(胃癌)分析，根據性別、年齡、體重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault 公式計算的肌酐清除率(Ccr估算值)分組，其不良反應發生率如下表所示。不良反應發生率隨肌酐清除率下降而上升，同時不良反應嚴重程度升高。與首次給藥采用標準劑量的患者相比，用量較低(比標準劑量低一個等級)者的不良反應發生率較低。Ccr 估算值(mL/min)首次劑量為標準劑量的患者首次劑量較低的患者不良反應發生率嚴重不良反應發生率(3度以上)不良反應發生率嚴重不良反應發生率(3度以上) <3085.0%(17/20)65.0%(13/20)82.4%(14/17)35.3%(6/1

20、7)30 <5084.1%(307/365)36.4%(133/365)76.0%(117/154)29.9%(46/154)50 <8077.1%(1037/1345)25.9%(349/1345)66.1%(285/431)20.9%(90/431)8072.5%(764/1054)20.4%(215/1054)64.7%(205/317)19.9%(63/317)Cockcroft-Gault 公式：男性：             (140 - 年齡)

21、15; 體重 (kg)      Ccr=                72 × 血清肌酐(mg/dL)女性：            (140 - 年齡)× 體重 (kg)× 0.85      Ccr=&#

22、160;             72 × 血清肌酐(mg/dL) 5.重要不良反應1) 骨髓抑制、溶血性貧血：可能發生重度骨髓抑制如全血細胞減少、粒細胞減少(癥狀：發熱、咽痛和全身不適)、白細胞減少、貧血及血小板減少(發生率如上)和溶血性貧血(發生率不明)，須密切觀察。如發現異常，須采取停藥等必要措施。2) 彌散性血管內凝血(DIC)：因可能出現DIC(0.4%)，應密切注意患者狀況。如血小板計數、血清纖維蛋白降解產物（FDP）和血漿纖維蛋白原等血液學檢

23、查，發現異常，須停藥并采取必要措施。3) 暴發性肝炎等嚴重肝功能異常(發生率不明)(詳見【警告】)。4) 脫水：可能因嚴重腹瀉導致脫水(發生率不明)，須密切觀察。如發現異常，須停藥并采取補液等相應措施。5) 重度腸炎：可能發生重度腸炎(0.5%)，須密切觀察。若發生嚴重腹痛、腹瀉等癥狀，須停藥并采取相應措施。6) 間質性肺炎*：可能發生間質性肺炎(0.3%)(早期癥狀：咳嗽、氣短、呼吸困難和發熱)，須密切觀察。如發現異常，須停藥并進行胸部X光檢查和給予腎上腺皮質激素等相應措施。7）重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔：可能發生嚴重的口腔炎（發生率不明）、消化道潰瘍（0.5%）、消化道

24、出血（0.3%）和消化道穿孔（發生率不明），須密切觀察。如發現異常，須停藥，根據需要進行腹部X光等檢查；并采取相應措施。8）急性腎功能衰竭：可能發生嚴重的腎臟疾病如急性腎功能衰竭(發生率不明)，須密切觀察。如發現異常，須停藥并采取相應措施。9）Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合征(Lyell綜合征)：可能會發生Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合征(發生率不明)，須密切觀察。如發現異常，須停藥并采取相應措施。10）腦白質病等神經精神系統異常：可能發生腦白質病(主要癥狀為意識障礙、小腦共濟失調和癡呆樣癥狀等)、意識障礙、定向力障礙、嗜睡、記憶減退、錐

25、體外系癥狀、語言障礙、四肢癱瘓、步態障礙、尿失禁或感覺障礙(發生率均不明)，應密切觀察。若出現上述癥狀，須停藥。11）急性胰腺炎：可能出現急性胰腺炎(發生率不明)，應密切觀察。如果出現腹痛或血清淀粉酶升高，須停藥并采取相應措施。12）橫紋肌溶解癥：可能出現橫紋肌溶解癥(發生率不明)，癥狀包括肌肉痛、虛弱、磷酸肌酸激酶（CK）升高和血/尿肌紅蛋白升高，須停藥并采取相應措施，并注意防止橫紋肌溶解所導致的急性腎功能衰竭。13）嗅覺喪失：可能發生嗅覺障礙(0.1%)、嗅覺喪失(發生率不明)，須密切觀察。如發現異常，須停藥并采取相應措施。*對非小細胞肺癌患者進行了間質性肺炎和其他肺部疾病發生率的研究。&

26、#160;藥物上市后在非小細胞肺癌的用藥研究表明間質性肺炎的發病率為0.7%(11/1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困難和呼吸衰竭的發生率為0.7%(12/1669)。 6.其它不良反應可能發生下列不良反應，如發現異常，須采取減量或停藥等相應措施。如發現藥物過敏，須停藥并采取相應措施。既往接受過治療的乳腺癌患者的手足綜合征發生率較高(21.8%)。本藥上市后臨床研究發現，不能切除或復發的胃癌患者的溢淚發生率較高(16.0%)。       發生率分類發生率5%0.1%發生率5%發生率不明 血液學白細胞減

27、少、嗜中性粒細胞減少、血小板減少、紅細胞減少、血紅蛋白降低、紅細胞壓積降低、淋巴細胞少出血傾向(皮下出血點、鼻衄、凝血因子異常)、嗜酸性細胞增多、白細胞增多 肝臟AST升高、ALT升高、膽紅素升高、堿性磷酸酶（ALP）升高黃疸、尿膽原陽性 腎 BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血尿 胃腸道食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、味覺異常腸梗阻、腹痛、腹脹、上腹痛、胃炎、腹鳴、陶土樣大便、便秘、口角炎、唇炎、舌炎、口干 皮膚色素沉著紅斑、脫屑、潮紅、水皰、手足綜合征、皮膚潰瘍、皮炎、脫發、指甲異常、甲溝炎、單純皰疹、皮膚干燥/粗糙光敏性皮炎、DLE（盤裝紅

28、班狼瘡）樣皮疹過敏皮疹瘙癢 精神神經全身不適麻木、頭痛、鈍性頭痛、眩暈頭暈心血管 低血壓、高血壓、心電圖（ECG）異常、雷諾氏綜合征心悸眼睛 溢淚、結膜炎、角膜炎、角膜糜爛、眼痛、視覺下降、眼干角膜潰瘍、淚管堵塞其它乳酸脫氫酶（LDH）升高、總蛋白降低、白蛋白降低發熱、全身熱感、鼻炎、咽炎、痰多、尿糖、血糖升高、水腫、肌痛、CK升高、關節痛、電解質異常(血鈉升高、血鈉降低、血鉀升高、血鉀降低、血鈣升高、血鈣降低、血氯升高、血氯降低)、體重降低血清淀粉酶升高上述發生率根據本品獲得批準前的單藥臨床試驗結果計算。 7.不良反應注意事項 曾報告接受替吉奧膠囊治療

29、的患者出現急性白血病(個別病例伴隨白血病前期)或骨髓增生異常綜合征(MDS)。 有極少數患者缺乏氟尿嘧啶代謝酶二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，若使用氟尿嘧啶類藥物，則在給藥初期可能出現嚴重不良反應(如口腔炎、腹瀉、造血功能異常和神經系統疾病)。 曾發現腦梗死，但與替吉奧膠囊的因果關系并不確定。 奧替拉西鉀在強酸環境下易分解(犬)，而奧替拉西鉀的濃度降低可減弱其抑制消化道不良反應的作用(大鼠)，故胃pH值明顯降低時有可能導致腹瀉。 犬反復給藥后曾發現球結膜鞏膜色素沉著和角膜云翳。 二、國內臨床試驗一項由日本大鵬藥業株式會社發起中國15個研究中心參加的隨機對照多中心臨床研究中（SC-101試驗

30、），230例晚期胃癌患者隨機接受替吉奧膠囊單藥或替吉奧膠囊聯合順鉑方案詳見【臨床試驗】。中，所出現的不良反應均是在日本報告的已知不良反應。CTC3度的不良反應發生率如下：替吉奧聯合順鉑組的血液學不良反應包括：貧血5.3%、粒細胞減少5.3%、紅細胞壓積降低2.6%、血紅蛋白降低10.5%、淋巴細胞減少5.3%、嗜中性粒細胞減少17.1%、血小板減少6.6%、紅細胞減少2.6%、白細胞減少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%；非血液學不良反應包括：腹瀉6.6%、惡心2.6%、嘔吐6.6%、腸炎1.3%、肝功能異常2.6%、過敏1.3%、肺部感染1.3%。替吉奧單

31、藥組的血液學不良反應包括：貧血2.5%、血紅蛋白降低6.3%、淋巴細胞減少8.8%、嗜中性粒細胞減少3.8%、白細胞減少1.3%、中性粒細胞增多1.3%、白細胞增多1.3%、ALP升高1.3%、低鉀血癥1.3%、肌酸激酶升高1.3%；非血液學不良反應包括：腹瀉3.8%、腸炎1.3%、嘔吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水腫1.3%。【禁忌】1. 對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。2. 重度骨髓抑制的患者禁用(可能會加重骨髓抑制)。3. 重度腎功能異常的患者禁用因5-氟尿嘧啶（5-FU）分解代謝酶抑制劑吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度

32、升高，從而加重骨髓抑制劑等不良反應(詳見【藥代動力學】)。4. 重度肝功能異常的患者禁用(可能會加重肝功能異常)。5. 正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(包括聯合治療)的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。6. 正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。7. 正在接受索利夫定及其結構類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。8. 妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。【注意事項】1. 慎用下列患者應慎用替吉奧膠囊： 有骨髓抑制的患者可能會加重骨髓抑制； 腎功能異常的患者因5-FU分解代

33、謝酶抑制劑吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(詳見【藥代動力學】)； 有肝功能異常的患者可能會加重肝功能異常； 有感染性疾病的患者感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重； 糖耐量異常的患者可能會加重糖耐量異常； 有間質性肺炎或間質性肺炎病史的患者可能導致癥狀加重或病情進展； 有心臟病或心臟病史的患者可能會加重癥狀； 有消化道潰瘍或出血的患者可能會加重癥狀； 老年患者(詳見【老年用藥】)。2. 重要的注意事項： 替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 其它的氟尿

34、嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯合使用時會產生嚴重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結構類似物聯合使用。索利夫定及其結構類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 曾報告了由骨髓抑制產生的嚴重感染性疾病(敗血癥)導致患者因感染性休克和彌散性血管內凝血而死亡的案例，故應特別注意避免感染或出血傾向的出現或加重。 妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 本品可能會引發或加

35、重間質性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質性肺炎。給藥期間應密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發熱等癥狀，同時進行胸部X光檢查。如發現異常，則立即停藥，并采取相應措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發生間質性肺炎等肺部疾病(詳見【不良反應】)。【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。妊娠婦女服用UFT后曾發生新生兒畸形。另外，動物試驗也曾發現致畸作用(妊娠大鼠和家兔連續口服替吉奧膠囊(相當于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg)發現胎兒內臟異常、骨骼異常和骨化延遲)。 哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應停止哺乳尚無臨床資料，但動物(大鼠

36、)試驗發現替吉奧膠囊可經乳汁排泄。【兒童用藥】低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗證尚無臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對性腺的影響，特別注意不良反應的發生。【老年用藥】由于老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥。【藥物相互作用】 藥物合用的禁忌(本品不得與下列藥物合用)藥物癥狀、體征和處理機理和風險因素氟尿嘧啶類抗腫瘤藥：5-FU、UFT、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他濱、卡莫氟；亞葉酸鹽+UFT聯合療法、左旋亞葉酸鹽+氟尿嘧啶聯合療法合用該類藥物(療法)早期可導致嚴重造血功能異常和腹瀉、口腔炎等胃腸道反應。替吉奧膠囊停藥至少7天內不得服用這些藥物。若

37、曾使用過該類藥物，為避免其影響，在替吉奧膠囊開始給藥前，須有適當的洗脫期。替吉奧膠囊所含吉美嘧啶可抑制合并使用的氟尿嘧啶或該類藥物所產生的氟尿嘧啶的分解代謝，從而導致氟尿嘧啶血藥濃度明顯升高(詳見【藥代動力學】)。氟尿嘧啶類抗真菌藥物：氟胞嘧啶索利夫定及其結構類似物如溴夫定曾發現氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或其結構類似物溴夫定聯合使用時會導致嚴重造血功能障礙，部分患者可能危及生命。索利夫定和溴夫定的代謝產物溴乙烯基尿嘧啶(BVU)不可逆抑制二氫嘧啶脫氫酶，從而導致體內替吉奧膠囊的代謝物5-FU的血藥濃度升高。 合并用藥注意事項(該產品與下列藥物合用時需注意)藥物癥狀、體征和處理機理和風險

38、因素苯妥英類可能發生苯妥英中毒(惡心、嘔吐、眼球震顫和運動異常)，須密切觀察患者的一般狀況。如發現異常，須采取停藥等相應措施。替加氟可抑制苯妥英的代謝，從而導致苯妥英血藥濃度升高。華法令鉀可能增強華法令鉀的作用，須注意凝血功能的變化。其作用機理不明。其他的抗腫瘤藥或放射治療可能加重造血功能異常和胃腸道反應等不良反應，須密切觀察患者的狀況，如發現異常，須采取減量或停藥等相應措施。相互之間加重不良反應。 【藥物過量】一旦發生藥物過量，應密切監控，并進行支持、對癥治療。【臨床試驗】一、國外臨床試驗（1）聯合治療SPIRITS試驗：在一項以305例日本晚期胃癌患者為對象，比較日本大鵬藥業株式

39、會社生產的替吉奧膠囊單藥（以下簡稱單藥組，連續28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6周重復）和替吉奧膠囊聯合順鉑治療（以下簡稱聯合治療組，連續21天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，第8天時給予60mg/m2，每5周重復）的多中心期隨機對照試驗中，主要終點指標為總生存期（OS），次要指標為無進展生存時間（PFS）和腫瘤緩解率。兩組的患者基線特征是均衡可比。在分析的298例患者中，聯合治療組（148例）和單藥組（150例）中位生存時間分別為13個月和11個月，組間總生存期Hazard比為0.77（95%置信區間0.610.98，Log-rank檢驗p=0.04）,與單藥組相

40、比，聯合治療可降低死亡風險約23%；兩組中位PFS分別為6個月和4個月，Hazard比為0.57（95%置信區間0.440.73，Log-rank檢驗p<0.0001），與對照組相比，本品/順鉑聯合化療可降低復發風險約43。另外在193例可評價靶病灶病例中，聯合治療組和單藥組的客觀緩解率分別為54(95置信區間43-65%)和31%(95置信區間23-41%；Fisher檢驗，p0.002)。 (2)  單藥治療：總結口服替吉奧膠囊(每日80150mg，按替加氟計)每日2次的臨床試驗結果，胃癌有效率為46.5(60/129)。該結果包括在日本進行的以消化道腫

41、瘤為對象的本品單藥化療早II期試驗和以胃癌為對象的2項晚II期臨床試驗。各試驗詳細情況如下。早II期試驗：以消化道腫瘤為對象，連續28天口服替吉奧膠囊50-75mg/次，每日2次，每6周重復，給藥2周期以上。共入選31例，可評價療效病例28例(其中復治患者9例)，客觀緩解率為53.6(15/28、90%置信區間38.4-68.1)。晚II期臨床試驗(胃癌T試驗)：以晚期胃癌患者為對象，連續28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6周重復。共入選51例，均為可評價療效病例(包括原發病灶評價病例)，其中完全緩解1例、部分緩解24例，客觀緩解率49(25/51、95%置信區間35.9-62

42、.3)。晚II期臨床試驗(胃癌K試驗)：以晚期胃癌患者為對象，連續28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6周重復。共入選51例，其中可評價療效病例50例(包括原發病灶評價病例)，其中部分緩解20例，客觀緩解率40.0(20/50、95%置信區間30.4-58.9)。二、國內臨床試驗SC-101試驗：一項中國15個研究中心參加的隨機對照多中心臨床研究，230例晚期胃癌患者隨機分為替吉奧膠囊（日本大鵬藥業株式會社生產）單藥組（以下簡稱單藥組，80例，連續28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6周重復)、替吉奧聯合順鉑組(以下簡稱聯合治療組，76例，連續21天口服替吉奧膠囊4

43、060mg/次，每日2次，第8天給予順鉑60mg/m2，每5周重復)和氟尿嘧啶聯合順鉑組(以下簡稱對照組，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日靜脈輸注，順鉑20mg/m2/日，靜滴30分鐘，第15天給藥，每4周重復)。所有患者均需堅持給藥，直至腫瘤進展或無法耐受。其中對照組治療失敗患者可繼續使用替吉奧單藥進行二線治療。主要觀察指標為腫瘤緩解率，次要指標為總生存期(OS)和治療失敗時間(TTF)。三組患者的基線人口特征均衡可比。獨立療效評價委員會對影像學資料按照RECIST標準進行評價，結果顯示，在224例患者中，聯合治療組(74例)、單藥組(77例)和對照組(73例)腫瘤緩解率分別為37.8、

44、24.7和19.2，聯合治療組顯著優于對照組(CMH檢驗，p0.021)；對照組治療失敗后有41例患者接受了替吉奧單藥二線治療，腫瘤緩解率為14.6。聯合治療組、單藥組和對照組的中位OS分別為433天、267天、309天(對照組生存期含41例治療失敗后轉至替吉奧單藥二線治療病例)，聯合治療組顯著優于對照組(Log-rank檢驗，p0.038)和單藥組(Log-rank檢驗，p0.001)；中位TTF分別為159天、126天和85天，聯合治療組顯著優于對照組(Log-rank，p0.001)和單藥組(Log-rank，p0.008)。【藥理毒理】藥理作用：替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(C

45、DHP)和奧替拉西鉀(Oxo)組成。其作用機制為：口服后FT在體內逐漸轉化成5-FU。CDHP可逆性的選擇抑制存在于肝臟的5-FU分解代謝酶二氫嘧啶脫氫酶（DPD），從而提高來自FT的5-FU的濃度。伴隨著體內5-FU濃度的升高，腫瘤組織內5-FU磷酸化產物5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增強抗腫瘤療效。Oxo口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制5-FU轉化為5-氟核苷酸，并在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道毒副反應。藥效學試驗顯示替吉奧在抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和腎癌皮下移植的生長，可延長小鼠Lewis肺癌和L5

46、178Y轉移模型生存時間。臨床試驗結果顯示替吉奧膠囊口服單藥在胃癌患者有效率為46.5（60/129）。在晚期胃癌患者中，替吉奧膠囊聯合順鉑治療較單藥治療的中位生存時間延長（分別為13個月和11個月），聯合治療組較單藥組的客觀緩解率增加（分別為54和31），提示本品在胃癌患者單用或聯合用藥具有一定療效。  毒理研究：急性毒性試驗結果顯示，小鼠口服給藥LD50為441551mg/kg，Beagle犬口服給藥的LD50為53mg/kg。長期毒性試驗結果顯示： SD大鼠和Beagle犬連續口服給藥13周，主要毒性作用靶器官為骨髓造血干細胞。遺傳毒性：替吉奧在回復突變試驗中呈陰性。

47、替吉奧在中國倉鼠肺細胞處理48小時可誘導染色體突變，其組分Oxo對CHL染色體可引起突變，而CDHP不引起突變。生殖毒性：替吉奧低劑量1.5mg/kg不引起大鼠的一般生殖毒性，大于4mg/Kg可引起胚胎毒性。劑量增加到6mg/kg，大鼠可產生全身毒性。未見致癌性研究信息。 【藥代動力學】1、藥代動力學(1) 血藥濃度：12例腫瘤患者于餐后單次口服替吉奧膠囊，劑量為32-40mg/m2，所得藥代動力學參數如下表1所示： 表1 12例腫瘤患者口服替吉奧膠囊藥代動力學參數（n12，均值±SD） Cmax (ng/ml)Tmax (hr)AU

48、C(0-48h) (ng · hr/ml)T1/2 (hr)替加氟1971.0±269.02.4±1.228216.9±7771.413.1±3.15-FU128.5±41.53.5±1.7723.9±272.71.9±0.4吉美嘧啶284.6±116.62.1±1.21372.2±573.73.0±0.5奧替拉西鉀78.0±58.22.3±1.1365.7±248.63.0±1.4服藥后72小時內尿中各成

49、份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸（CA）11.4、5-FU7.4。口服替吉奧膠囊25200mg/人后，FT、CDHP、Oxo和5-FU的AUC和Cmax呈劑量依賴性增加。口服替吉奧膠囊3240mg/m2、每日2次、連續28天，分別于給藥第1、7、14和28天測定血藥濃度，結果顯示血藥濃度迅速達到穩態水平。即使在連續給藥結束后，內源性尿嘧啶仍迅速降低，提示CDHP的DPD抑制作用具有可逆性，未見任何增強作用。(2) 在臨床藥理學、胰腺癌、膽管癌試驗中，詳細檢測了患者藥代動力學指標，根據其血清肌酐值、性別、年齡和體重，利用Cockcroft-Gault公式計算其肌酐清除率（Ccr估算值），據此將其分為腎功能正常組和腎功能輕度異常組，其AUC計算結果如下表2：表2 腎功能不同的患者口服替吉奧膠囊后各組份的AUC值（均值±SD）Ccr估計值AUC(0-8hr)>80mL/min（n17）5080 mL/min(n=11)替加氟10060±184211320±27175-FU541.2±174.881