1、紫杉醇脂質體與注射液家兔體內藥動學行為比較 09-02-01 09:52:00 作者：林子超 編輯：studa20【摘要】 目的 比較紫杉醇脂質體（paclitaxel liposome，LPAC）和注射液（paclitaxel injection，IPAC）在家兔體內的藥動學行為。方法 12只家兔隨機分為兩組，分別從耳緣靜脈單劑量（12 mgkg1）注射LPAC和IPAC，采用HPLC法測定各時間點血藥濃度，用DAS2.0和SPSS13.0軟件處理和分析數據。結果 兩種制劑的血藥質量濃度時間曲線均符合二房室模型，主要藥動學參數t1/2分別為（1.2060.205）、（0.5380.236）h

2、；t1/2分別為（33.5606.685）、（12.1871.255）h；Vd分別為（0.6190.084）、（0.8090.087）L；CL分別為（0.0350.010）、（0.0960.010）Lh-1；K10分別為（0.0430.010）、（0.1340.020）h-1；K12分別為（0.2450.038）、（0.7770.252）h-1；K21分別為（0.3210.058）、（0.5940.193）h-1；AUC024分別為（321.10918.462）、（200.02422.937）mghL-1；AUC0分別為（722.195170.360）、（272.30038.568）mghL-

3、1；兩種制劑的t1/2，t1/2，Vd，CL，K10，K12，K21，AUC024及AUC0經統計學分析后，存在極顯著或顯著差異。結論 LPAC與IPAC相比，在家兔體內的藥動學行為有顯著的不同，脂質體制劑具有長效和緩釋的特點，在維持較長的體內循環時間的同時，能夠更好地濃集于靶組織，減少藥物對其他臟器的毒副作用并增加療效。 【關鍵詞】 紫杉醇 脂質體 藥動學 高效液相色譜法Pharmacokinetics differences between paclitaxel liposome and injection in rabbits after intravenous injectionAbs

4、tract:Objective To compare the pharmacokinetics of paclitaxel liposome and paclitaxel injection in rabbits after intravenous administration. Methods Paclitaxel liposome and paclitaxel injection were intravenously administrated to rabbits at a single dosage of 12 mgh-1. The concentrationtime data of

5、paclitaxel in plasma samples were determined by HPLCUV, and the pharmacokinetic parameters were calculated and analyzed by DAS2.0 and SPSS12.0 software. Results The concentrationtime data of paclitaxel liposome and paclitaxel injection were all fitted to two compartmentmodel, and the main pharmacoki

6、netic parameters for paclitaxel liposome and paclitaxel injection were respectively as follows: t1/2 were （1.2060.205）and （0.5380.236）h；t1/2 were（33.5606.685）and（12.1871.255）h；Vd were（0.6190.084）and（0.8090.087）L；CL were（0.0350.010）and（0.0960.010）Lh-1；K10 were（0.0430.010）and（0.1340.020）h-1；K12 were（0

7、.2450.038）and（0.7770.252）h-1；K21 were（0.3210.058）and（0.5940.193）h-1；AUC024 were（321.109 18.462）and（200.02422.937）mghL-1；AUC0 were（722.195170.360）and（272.30038.568）mghL-1. There were significantly differences in t1/2，t1/2，Vd，CL，K10，K12，K21，AUC024 and AUC0 between paclitaxel liposome and paclitaxel in

8、jection. Conclusion Paclitaxel liposome has higher efficacy, longer release time, higher target tissue concentration and lower side effect than paclitaxel injection.Key words: paclitaxel；liposome；pharmacokinetics；HPLC紫杉醇（paclitaxel）是具有抗癌機制的植物藥，可用于對常規化療藥物耐藥的轉移性卵巢癌和乳腺癌的治療1。由于紫杉醇水溶性極差，因此目前國內外上市的注射劑均以聚氧

9、乙基代蓖麻油（cremophor EL）與無水乙醇作為混合溶媒，溶媒中的成分在體內降解時會刺激機體釋放組胺，引發嚴重的過敏反應，盡管治療前采取了預防措施，但仍有超過41的病人發生程度不等的過敏反應；而紫杉醇本身亦有神經和血液等系統毒性（如骨髓抑制、白細胞減少、血小板降低等），常導致臨床治療難以進行。因此，改進現有紫杉醇制劑的劑型，增加其水溶性，避免復合溶媒帶來的嚴重不良反應已迫在眉睫。國內外對紫杉醇新劑型的研究已取得一些具有應用價值的成果，其中以脂質體為載體,將其制成靶向制劑已在國內上市，該制劑在保持了與市售紫杉醇注射液相同的抗腫瘤活性的同時明顯降低了藥物的毒性，提高了機體耐受性。目前關于紫杉

10、醇脂質體制劑藥動學研究的報道尚不多，本實驗建立了簡便靈敏的紫杉醇血藥濃度HPLC檢測方法，對紫杉醇脂質體（paclitaxel liposome，LPAC）和注射液（paclitaxel injection，IPAC）在家兔體內的藥動學規律進行了比較研究。1 試驗材料1.1 藥品、試劑與儀器 注射用紫杉醇脂質體（批號：070307，南京思科藥業有限公司生產）；紫杉醇注射液（批號：0704161，北京四環醫藥科技股份有限公司）；紫杉醇對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：1534200202）；地西泮對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：171225200302）；甲醇（一級色譜純，天津市四友生

11、物醫學技術有限公司）；叔丁基甲醚（色譜純，TEDIA COMPANY，INC.USA.）；實驗用水為滅菌注射用水。 高效液相色譜系統（包括1525二元泵，717自動進樣器，2487 紫外檢測器，Breeze色譜工作站，美國Waters公司）；QT1型旋渦混合器（上海琪特分析儀器公司）；FA1604上皿電子天平（上海天平儀器廠）；Centrifuge 5415D型EPPENDOF離心機（基因有限公司）；電熱恒溫水浴鍋（天津中環實驗電爐公司）；CQ超聲波清洗機（上海醫用分析儀器廠）。1.2 動物 健康家兔12只，雌雄各半，體質量1.82.3 kg，由中山大學實驗動物中心提供，動物合格證號粵監證字2

12、005A064。2 方法與結果2.1 分組與給藥 用兩組制劑單周期設計試驗。將12只家兔隨機分為2組，雌雄各半，一側耳緣靜脈給藥，第一組給予LPAC，第二組給予IPAC，劑量均為12 mg/kg；給藥前12 h開始禁食，自由飲水。2.2 血樣采集及預處理 兩組均于給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、16、24 h分別在對側耳緣靜脈采血12 mL，置肝素抗凝管中，3 000 r/min離心15 min，取血漿。 精密吸取900 L血漿樣品置具塞離心管中，加地西泮（內標）溶液100 L（濃度為20 mg/L），旋渦混勻后，加叔丁基甲醚3 mL，旋渦振蕩5 min，3 000 r/min離心10 min，移取上清液至另一具塞試管，殘液再加叔丁基甲醚3 mL同法提取2次，合