1、藥物穩(wěn)定性試驗指導原則附錄C 藥物穩(wěn)定性試驗指導原則穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求有以下幾個方面。 (1)穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗 。影響因素試驗適用于原料藥的考察，用 1 批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用 3 批供試品進行。 (2)原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應是放大試驗的產(chǎn)品 (如片劑

2、或膠囊劑在 10000 片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量、根據(jù)具體情況靈活掌握 )、其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致。 (3)供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致。(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應與上市產(chǎn)品一致。(5)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、 準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視有關(guān)物質(zhì)的 檢查。本指導原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。一、原料藥原料藥要進行以下試驗。(

3、一)影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的容器中 (如稱量瓶或培養(yǎng)皿 )，攤成 5mm 厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm 厚薄層，進行以下實驗。1高溫試驗供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60溫度下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化 (如含量下降 5)，則在 40條件下同法進行試驗。 若 60無明顯變化，不再進行40試驗。2高濕

4、度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中， 在 25分別于相對濕度 90± 5條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重 5以上，則在相對濕度 75± 5條件下，同法進行試驗；若吸濕增重 5以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實現(xiàn)，根據(jù)不同相對濕度的要求， 選擇 NaCl 飽和溶液 (15.560，相對濕度 75± 1)或 KNO3 飽和溶液 (25，相對濕度 92.5)。3強光照射試驗供試品開口

5、放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)， 于照度為 4500lx±500lx 的條件下放置 10 天，于第 5 和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設備 “可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風機以排除光源產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設計實驗，探討pH 值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應對分解產(chǎn)物

6、的性質(zhì)進行必要的分析。(二)加速試驗此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3 批，按市售包裝，在溫度 40± 2、相對濕度 75± 5的條件下放置 6 個月。所用設備應能控制溫度± 2，相對濕度± 5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在 試驗期間第 1 個月、 2 個月、 3 個月、 6 個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下即在溫度 30± 2，相對濕度 60&

7、#177; 5的情況下 (可用 NaNO2 飽和溶液， 2540相對濕度 64 61.5)進行加速試驗，時間仍為 6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱 (2060 )。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內(nèi)各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。 對溫度特別敏感的藥物， 預計只能在冰箱中 (48)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度 25± 2、相對濕度60± 10的條件下進行，時間為 6 個月。(三)長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件25± 2進行，其目的為制訂藥物的有效期提供依

8、據(jù)。供試品要求3 批，市售包裝，在溫度 25± 2、相對濕度60± 10的條件下放置12 個月，每 3 個月取樣 一次，分別于0 個月、 3 個月、 6 個月、 9 個月、 12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12 個月以后， 分別于 18 個月、 24 個月、 36 個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按 95可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。有時試驗沒有取得足夠數(shù)據(jù) (例如只有 18 個月 )，也可用統(tǒng)計分析以確定藥物的有效期。如 3 批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其最短的時間為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定

9、結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6± 2的條件下放置 12 個月，按上述時間要求進行檢測，12 個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。(四)關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計分析方法一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數(shù)值， 以標示量 ()對時間進行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點標示量的計算值 (y)，然后計算標示量(y)95單側(cè)可信限的置信區(qū)間， y± z 1(Xo X)<2&

10、gt;Z=t<N>2.S. N(Xi X)<2>式中t<N>-2 為概率 0.05，自由度 N-2 的 t 單側(cè)分布值， 可從統(tǒng)計學書中查到， N 為數(shù)組； QS=； N 2Q=Lyy-bLxy ；b 為直線斜率；Lyy 為 y 的離差平方和；Lyy 為 xy 離差乘積之和。Lyy y<2>-( y)<2>/NLxy xy-(x)(y)/N式中 Xo 為給定自變量； X 為自變量 x 的平均值。將有關(guān)點連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標準中規(guī)定的含量低限(根據(jù)各品種實際規(guī)定限度確定)與置信區(qū)間下界線相交點對應的時間，即為藥物的

11、有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗，同時考察包裝條件。在此基礎上進行以下試驗。(一)加速試驗此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3 批，按市售包裝，在溫度 40± 2，相對濕度75± 5的條件下放置6 個月。所用設備應能控制溫度± 2，相對濕度±

12、; 5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間 第 1 個月、 2 個月、 3 個月、 6 個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件 (即溫度 30± 2，相對濕度 60± 5的情況 )下進行加速試驗， 時間仍為 6 個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。對溫度特別敏感的藥物制劑， 預計只能在冰箱 (48)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度 25± 2，相對濕度60± 10的條件下進行，時間為 6 個月。乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、

13、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用 溫度 30± 2、相對濕度 60± 5的條件進行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在 相對濕度 20± 2的條件 (可用 CH3COOK.1 1/2H2O 飽和溶液，25，相對濕度 22.5)進行試驗 。(二)長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品要求 3 批，市售包裝，在 溫度 25± 2，相對濕度 60± 10的條件下放置 12 個月。 每 3 個月取樣一次，分別于 0 個月、

14、 3 個月、 6 個月、 9 個月、 12 個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。 12 個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個月、 24 個月、36 個月取樣進行檢測。 將結(jié)果與 0 月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按 95可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。有時試驗未取得足夠數(shù)據(jù) (如只有 18 個月 )，也可用統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期。統(tǒng)計分析方法見原料藥部分。如 3 批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期；若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度 6± 2的條件下放置 12

15、個月，按上述時間要求進行檢測， 12 個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此外，有些藥物制劑還應考察使用過程中的穩(wěn)定性。三、穩(wěn)定性重點考察項目主要劑型見附表。表中未列入的劑型的考察項目，見附錄有關(guān)劑型項下要求。附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度膠囊劑外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑外觀色澤、含量、 pH 值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)膏還應檢查有無分層現(xiàn)象)眼膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)滴眼劑如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH 值、有關(guān)物質(zhì)(乳如為混懸型，還應考察粒度、再分散性丸劑糖漿劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、 pH 值口服溶液劑口服乳劑口服混懸劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)性狀、檢查有無分層、含量、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再