1、- 精品 word 文檔值得下載值得擁有 -一、質(zhì)量管理體系概述1、 質(zhì)量管理體系的發(fā)展過程：質(zhì)量檢驗階段（事后把關(guān)）、對生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制（質(zhì)量是檢驗出來的，不是生產(chǎn)出來的）、建立并有效實施質(zhì)量管理階段（全過程控制）2、 基本概念質(zhì)量（ Quality ）：為符合固定用途所具有的一系列固有特性的程度。質(zhì)量管理體系（ Quality Management Sistem， QM ）：指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)所進(jìn)行的有組織、有計劃的質(zhì)量活動。質(zhì)量保證（ Quality Assurance，QA）：是質(zhì)量管理的一部分，是指為達(dá)到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量控制（ Quality Co

2、ntrol ， QC）：也是質(zhì)量管理的一部分，強(qiáng)調(diào)的是質(zhì)量要求。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ Good Manufacturing Practice ，GMP）：作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求， 旨在最大限度的降低藥品生產(chǎn)過程污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。3、 質(zhì)量管理體系的職能1、 高層管理者：制定并維護(hù)企業(yè)的質(zhì)量方針，制定質(zhì)量目標(biāo)并推動其貫徹實施、為質(zhì)量管理體系提供支持。建立組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)授權(quán)、資源配備的討論和決定、質(zhì)量管理部門的實施、管理評審和系統(tǒng)持續(xù)改進(jìn)。二、產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)的要素： 人（人員）、機(jī)（設(shè)施設(shè)備）

3、、料（物料）、法（方法）、環(huán)（環(huán)境）、測（檢測）等方面內(nèi)容。1、 機(jī)構(gòu)與人員人員資質(zhì)：個人學(xué)歷、工作經(jīng)驗、所接受的培訓(xùn)。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科文憑（或中級技術(shù)職稱、執(zhí)業(yè)藥師） 、三年以上藥品生產(chǎn)、一年以上藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科文憑（或中級技術(shù)職稱、執(zhí)業(yè)藥師） 、五年以上藥品生產(chǎn)質(zhì)量、一年以上質(zhì)量管理經(jīng)驗，接受過所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。質(zhì)量受權(quán)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科文憑 （或中級技術(shù)職稱、 執(zhí)業(yè)藥師）、五年以上藥品生產(chǎn)質(zhì)量從事過生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作、具備必要專業(yè)理論知識、產(chǎn)品放行培訓(xùn)。人員職責(zé)：質(zhì)量受權(quán)人：

4、 2012 版 GMP 新引入的概念。人員培訓(xùn)：基礎(chǔ)培訓(xùn)內(nèi)容、針對性培訓(xùn)內(nèi)容；上崗培訓(xùn)；培訓(xùn)文件：培訓(xùn)教材、培訓(xùn)計劃、培訓(xùn)方案、培訓(xùn)記錄、測試卷、培訓(xùn)總結(jié)。2、 廠房設(shè)施與環(huán)境控制廠房設(shè)施：通用原則、生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)。環(huán)境控制：潔凈級別的劃分：A/B/C/D懸浮粒子限度標(biāo)準(zhǔn)：見書33 頁微生物限度標(biāo)準(zhǔn)：潔凈區(qū)的監(jiān)測：塵埃粒子： 0.5um ， 5um微生物：沉降菌、浮游菌、表面微生物壓差：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不同潔凈級別之間壓差應(yīng)不低于10pa，相同潔凈度級別不同功能區(qū)域應(yīng)當(dāng)適當(dāng)保持壓差梯度。溫濕度：應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。- 精品 word 文檔值得下載值得擁有 -3、 設(shè)

5、備：生命周期、生命周期的管理要素、設(shè)備文件管理4、 物料和產(chǎn)品管理：管理要素、基礎(chǔ)管理原則（物料標(biāo)準(zhǔn)管理、物料標(biāo)識管理（物料名稱、物料代碼系統(tǒng)、物料批號系統(tǒng)） 、物料質(zhì)量狀態(tài)管理（待驗、合格、不合格、已取樣）。流程管理原則（供應(yīng)商管理和采購管理、物料接收管理、物料貯存管理、物料和產(chǎn)品放行管理、物料發(fā)放和成品發(fā)運的管理） 。運輸條件確認(rèn)（線路、容器、過程的確認(rèn)）、不合格物料和產(chǎn)品、 退貨或召回產(chǎn)品的管理 （銷毀、 返工、 重新加工、退回供應(yīng)商、重新銷售、回收） 。5、 產(chǎn)品工藝管理：技術(shù)轉(zhuǎn)移、中間控制、返工、重新加工、藥品生產(chǎn)工藝規(guī)程、生產(chǎn)現(xiàn)場的物料、工序、設(shè)備清潔、清場、人員衛(wèi)生管理、委托生產(chǎn)

6、。6、 質(zhì)量控制、物料和產(chǎn)品放行：7、 確認(rèn)與驗證（ 86-128 頁）三、質(zhì)量保證要素1、 變更管理a 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。b 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程、規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施，質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。c 變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類 （主要變更、 次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察

7、應(yīng)當(dāng)有科學(xué)的依據(jù)。d 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責(zé)，最終由質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)。變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。e 改變原輔料、 與藥品直接接觸的包裝材料、 生產(chǎn)工藝、 主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。f 變更實施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。g 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。h 級變更程序 （不涉及注冊的變更程序） ；級變更程序 （涉及注冊的變更程序） ；委托生產(chǎn)的變更應(yīng)依據(jù)委

8、托方和受托方所簽署的協(xié)議進(jìn)行，但最低限度是級變更需要報告委托方并經(jīng)過委托方獲得藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)后，受托方才能實施。所有涉及注冊的變更都應(yīng)通過藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。2、 偏差管理偏差指偏離已批準(zhǔn)的程序、文件或者標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。OOS 異常情況中的不合格數(shù)據(jù)。 OOT異常情況中的合格數(shù)據(jù)。2.偏離質(zhì)量檢驗規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)按照OOS管理，偏離生產(chǎn)（廣義）的標(biāo)準(zhǔn)、操作程序等的按照偏差處理。3、應(yīng)采取緊急措施，防止偏差的繼續(xù)擴(kuò)大或惡化，并及時（一般1 天，按文件規(guī)定處理）報告給部門領(lǐng)導(dǎo)及質(zhì)量部負(fù)責(zé)人，成立跨職能團(tuán)隊。啟動偏差程序，一般在30 天內(nèi)關(guān)閉偏差。4、重大偏差：對工藝、安全、環(huán)境有負(fù)面影響，可能影響產(chǎn)

9、品質(zhì)量并導(dǎo)致產(chǎn)品不合格的偏差，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的重大偏差相關(guān)文件應(yīng)長期保存，一般偏差文件應(yīng)保存到有效期后一年。 5、跨職能團(tuán)隊的職責(zé)：偏差調(diào)查、偏差評估、啟動CAPA 程序。 6、糾正措施是指 偏差發(fā)生 后采取的改正措施。糾正和預(yù)防措施是指預(yù)防偏差再次發(fā)生的措施。- 精品 word 文檔值得下載值得擁有 -1、 各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。2、 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差管理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。3、 任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品潛

10、在影響的程度將偏差分類（如重大偏差、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。4、 任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其它部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施防止類似偏差的再次發(fā)生。5、 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的記錄和文件。6、 糾正和預(yù)防措施（CAPA）：常見的偏差糾正行動包括

11、降級，返工，銷毀，重新包裝，重新貼簽等；常見的糾正預(yù)防措施包括修改程序文件，重新培訓(xùn)，改進(jìn)相關(guān)的系統(tǒng)等。3、 產(chǎn)品質(zhì)量回顧1、 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑，液體制劑和無菌制劑等。2、 回顧分析應(yīng)當(dāng)有報告。3、 企業(yè)應(yīng)當(dāng)至少對下列情形進(jìn)行回顧分析；一、產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；二、關(guān)鍵中間控

12、制點及成品的檢驗結(jié)果；三、所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查。四、所有重大偏差及其調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；五、生產(chǎn)工藝和檢驗方法等的所有變更；六、已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；七、穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；八、所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；九、與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；十、新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；十一、相關(guān)設(shè)備和設(shè)施， 如空調(diào)進(jìn)化系統(tǒng)、 水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；十二、委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。4、應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證的評估意

13、見及理由，并及時有效的完成整改。5、藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。4、 投訴5、 召回6、 自檢和接受外部檢查- 精品 word 文檔值得下載值得擁有 -1、 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對企業(yè)進(jìn)行自檢 ，監(jiān)控本規(guī)范的實施情況，評估企業(yè)是否符合本規(guī)范的要求，并提出必要的糾正和預(yù)防措施。2、 自檢應(yīng)當(dāng)有計劃，對機(jī)構(gòu)與人員，廠房與設(shè)施，設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與受托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回等項目進(jìn)行定期檢查。3、 應(yīng)當(dāng)由企業(yè)指定的人員進(jìn)行獨立、系進(jìn)行獨立的質(zhì)量審

14、計。統(tǒng)、全面的自檢，也可由外部人員或?qū)＜?、 自檢應(yīng)當(dāng)有記錄。自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報告，內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況應(yīng)當(dāng)報告給企業(yè)高層的管理人員。5、 自檢應(yīng)定期進(jìn)行：一般至少一年一次。7、 糾正措施和預(yù)防措施1、 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。2、 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：一、對投訴、召回、 偏

15、差、 自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其它來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量質(zhì)量問題。必要四、時應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法。二、調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；三、確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生。四、評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；五、對實施糾正和預(yù)防措施過程中所發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；六、確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；七、確保相關(guān)信息及糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。3、實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由直來那個管理部門保存。質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理最早是FDA在 2002 年 21 世

16、紀(jì) GMP一書中提出的。 中國藥典 2010年版開始引入這一概念，并于2011 年 3 月 1 日生效。1、 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中，采用前瞻和回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。2、 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)的只是及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。3、 質(zhì)量風(fēng)險，管理的過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。4、 職責(zé)決策者：建立質(zhì)量風(fēng)險管理的機(jī)制，確保相應(yīng)的資源保障。工作小組：風(fēng)險管理的實施。5、 質(zhì)量風(fēng)險管理模式圖風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、風(fēng)險審核、文件和溝通。6、 質(zhì)量風(fēng)險管理流程（見書206）風(fēng)險評估（風(fēng)險識別、風(fēng)險分析、風(fēng)險評

17、估）、風(fēng)險控制（風(fēng)險減低和風(fēng)險接受）風(fēng)險溝通、風(fēng)險回顧（審核事件）7、 質(zhì)量風(fēng)險管理步驟的詳細(xì)說明- 精品 word 文檔值得下載值得擁有 -8、 工具介紹常用工具：流程圖、圖形分析、魚骨圖、檢查列表。風(fēng)險排列和過濾RRF：矩陣圖、 RRF列表。初步危害分析PHA：失敗模式效果分析： （ FMEA）風(fēng)險得分 =嚴(yán)重性 * 可能性 * 可側(cè)定性危害分析和關(guān)鍵控制點（ HACCP）過失樹分析（ FAT）9、 在企業(yè)和管理機(jī)構(gòu)的應(yīng)用：研發(fā)、質(zhì)量管理等藥品生產(chǎn)全過程。五、質(zhì)量管理系統(tǒng)文件記錄：批記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理， 至少保存至藥品有效期后一年。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗證、變更等其它重要文件應(yīng)長期保存。1、 文件體系結(jié)構(gòu)：政策、指導(dǎo)文件、操作規(guī)程、記錄。2、 文件管理生命周期：文件起草、審核、批準(zhǔn)、文件的發(fā)放培訓(xùn)生效、失效、文件存檔、定期回顧。3、 文件種類1、 主文件2、 操作規(guī)程經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗證、 環(huán)境控制、 取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量評價的基礎(chǔ)，是保證產(chǎn)品質(zhì)量安全性、有效性和一致性的重要因素。包括物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4、 工藝規(guī)程1、 每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)