1、肌萎縮側(cè)索硬化診療指南概述肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一種病因未明、主 要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其局限性分型包 括進(jìn)行性球麻痹（PBP）,連枷臂、腿，進(jìn)行性肌萎縮（PMA）,原發(fā)性側(cè)索硬化 （PLS）。ALS以進(jìn)行性發(fā)展的骨骼肌萎縮、無力、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征為主要臨床表現(xiàn)。一般中老年發(fā)病，生存期通常35年。病因和流行病學(xué)大名90%的ALS發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為， ALS的發(fā) 病是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果。較為常見的ALS致病基因包括SOD1,TDP-43, 研究顯示，由FUS

2、、SOD1及OPTN3種基因的突變造成的患者不超過 2%,而 25.6%30.6%的家族性ALS患者有SOD1突變。其他可能的發(fā)病機(jī)制包括 RNA 加工異常、谷氨酸興奮性毒性、細(xì)胞骨架排列紊亂、線粒體功能障礙、病毒感染、 細(xì)胞凋亡、生長因子異常、炎癥反應(yīng)等。歐洲及美國年發(fā)病率是2/10萬3/10萬，患病率為（35）/10萬。發(fā)病的高峰 年齡為5075歲，不隨著年齡增加而增高。約10%ALS患者為家族性，余90% 為散發(fā)性。ALS中男女患病率比例為（1.21.5） :1。家族性ALS的平均發(fā)病年 齡較散發(fā)性ALS發(fā)病年齡早。中國ALS的流行病學(xué)數(shù)據(jù)主要來自中國（中國香 港地區(qū)），發(fā)病率約0.6/

3、10萬人，患病率約3.1/10萬人。臨床表現(xiàn)ALS是一種上、下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床主要表 現(xiàn)為球部、四肢、胸腹部肌肉進(jìn)行性無力和萎縮。而眼球運(yùn)動神經(jīng)和括約肌功能 一般并不受累，但在有些患者晚期也可能會被累及。20%50%的患者可以表現(xiàn) 有認(rèn)知功能障礙，5%15%的患者甚至?xí)l(fā)展為額潁葉癡呆。發(fā)病后平均 35 年因呼吸衰竭死亡，但5%10%的患者可以存活10年以上。輔助檢查通過詳細(xì)的病史和體格檢查，在腦干、頸、胸、腰鼾 4個區(qū)域中尋找上、下 運(yùn)動神經(jīng)元共同受累的證據(jù)，是診斷 ALS的基礎(chǔ)。查體發(fā)現(xiàn)在同一區(qū)域，同時 存在上、下運(yùn)動神經(jīng)元受累的體征是診斷 ALS的要點。其中下運(yùn)

4、動神經(jīng)元受累 體征主要包括肌肉無力、萎縮和肌束顫動。通常檢查舌肌、面肌、咽喉肌、頸肌、 四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。上運(yùn)動神經(jīng)元受累體征主要包括病理征陽性、腱 反射亢進(jìn)、肌張力增高、陣攣等。通常檢查吸吮反射、咽反射、下頜反射、掌頜 反射，有無強(qiáng)哭、強(qiáng)笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)，四肢腱反射、肌張力、霍夫曼征、 下肢病理征、腹壁反射等。臨床查體是發(fā)現(xiàn)上運(yùn)動神經(jīng)元受累的主要方法，在出現(xiàn)萎縮、無力的區(qū)域，如果腱反射不低或活躍，即使沒有病理征，也可以提示錐 體束受損。1 .神經(jīng)電生理檢查當(dāng)臨床考慮為 ALS時，需要進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，以確 認(rèn)臨床受累區(qū)域為下運(yùn)動神經(jīng)元病變，并發(fā)現(xiàn)在臨床未受累區(qū)域也存在的下運(yùn)動

5、 神經(jīng)元病變，同時協(xié)助排除其他疾病。神經(jīng)電生理檢查可以看作是臨床查體的延 伸，應(yīng)該由合格的肌電圖醫(yī)生或技師完成，并依據(jù)明確的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。(1)神經(jīng)傳導(dǎo)測定：神經(jīng)傳導(dǎo)測定主要用來診斷或排除周圍神經(jīng)疾病。運(yùn) 動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測定應(yīng)至少包括上、下肢各 2條神經(jīng)。1)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)測定：遠(yuǎn)端運(yùn)動潛伏期和神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常正常，無運(yùn)動 神經(jīng)部分傳導(dǎo)阻滯或異常波形離散。 隨病情發(fā)展，復(fù)合肌肉動作電位波幅可以明 顯下降，傳導(dǎo)速度也可以有輕微減慢。2)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測定：一般正常。當(dāng)存在嵌壓性周圍神經(jīng)病或同時存在其 他的周圍神經(jīng)病時，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)可以異常。在進(jìn)行下肢的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測定時， 有些老年患者很難引出感覺

6、神經(jīng)動作電位，并不一定是異常。3) F波測定：通常正常。當(dāng)肌肉明顯萎縮時，相應(yīng)神經(jīng)可見F波出現(xiàn)率下降，而傳導(dǎo)速度相對正常。(2)同芯針肌電圖檢查：下運(yùn)動神經(jīng)元病變的判斷主要通過同芯針肌電圖 檢查。肌電圖可以證實進(jìn)行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)。1)進(jìn)行性失神經(jīng)表現(xiàn)：主要包括纖顫電位、正銳波和束顫電位。當(dāng)同時存 在慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)時，束顫電位與纖顫電位、正銳波具有同等臨床意義。2）慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)：運(yùn)動單位電位的時限增寬、波幅增高，通常伴有多 相波增多；大力收縮時運(yùn)動單位募集相減少，發(fā)放頻率升高，當(dāng)同時存在上運(yùn)動 神經(jīng)元受累的體征時，發(fā)放頻率的測定會受到影響；大部分 ALS可見發(fā)放不穩(wěn) 定、波形復(fù)

7、雜的運(yùn)動單位電位。3）診斷ALS時，肌電圖必須存在慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)，但并不一定都有纖顫 電位或正銳波。當(dāng)肌電圖檢查提示進(jìn)行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)共存時，對于診斷 ALS有更強(qiáng)的支持價值。如果所有測定區(qū)域均無進(jìn)行性失神經(jīng)表現(xiàn)，診斷 ALS 需慎重。4）肌電圖診斷ALS時的檢測范圍：應(yīng)對4個區(qū)域均進(jìn)行肌電圖測定。其中 腦干區(qū)域可以測定一塊肌肉，如胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可在胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌進(jìn)行測定。 對于頸段和腰鼾段，應(yīng)至少測定不同神經(jīng) 根和不同周圍神經(jīng)支配的兩塊肌肉。5）在ALS早期，肌電圖檢查時可以僅僅出現(xiàn)1個或2個區(qū)域的下運(yùn)動神經(jīng) 元損害。此時對于臨床懷疑 ALS的患者，

8、需要間隔3個月進(jìn)行隨訪復(fù)查。6）肌電圖出現(xiàn)3個或以上區(qū)域的下運(yùn)動神經(jīng)源性損害時，并非都是 ALS。 電生理檢查結(jié)果應(yīng)該密切結(jié)合臨床進(jìn)行分析，不應(yīng)孤立的對肌電圖結(jié)果進(jìn)行解 釋。（3）運(yùn)動誘發(fā)電位：經(jīng)顱磁刺激運(yùn)動誘發(fā)電位檢測有助于發(fā)現(xiàn)臨床下的錐 體束損傷，主要表現(xiàn)為中樞運(yùn)動傳導(dǎo)時間延長。2 .神經(jīng)影像學(xué)檢查（1）腦或脊髓的影像學(xué)檢查有助于 ALS與其他疾病鑒別，排除結(jié)構(gòu)性損害。 例如顱底、腦干、脊髓或椎管結(jié)構(gòu)性病變導(dǎo)致上和（或）下運(yùn)動神經(jīng)元受累時， 相應(yīng)部位的MRI檢查可提供幫助。（2）某些常見疾病，如頸神經(jīng)根脊髓病等，常與 ALS合并存在，需要注意 鑒別。3 .基因檢測自20世紀(jì)90年代以來，已

9、發(fā)現(xiàn) SOD1、ANG、VAPB、VCP、 SQSTM1 TARDBP、DCTN1、DAO、SETX、FUS、C9ORF72、ATXN2、OPTN、 SCFD1、NEK1、C21ORF2等20多個基因突變。建議充分、詳細(xì)詢問 ALS患者 及其兄弟姐妹的病史以及患者父母、祖父母的詳細(xì)病史和其兄弟姐妹的病史。診斷ALS的早期臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異的生物學(xué)確診指標(biāo)。詳細(xì)的病史、細(xì)致的查體和規(guī)范的肌電圖檢查對于早期診斷具有關(guān)鍵性的作用。 影像學(xué)等其他輔 助檢查在鑒別診斷中具有一定價值。根據(jù)患者所出現(xiàn)癥狀、體征的解剖部位，可 分為腦干、頸、胸和腰躺4個區(qū)域；根據(jù)臨床和肌電圖檢查所證實的上、下運(yùn)動神經(jīng)元受

10、累區(qū)域多少，可分為不同的ALS診斷級別（EI Escorial標(biāo)準(zhǔn)修訂版）（表 4-1）。1.臨床確診ALS通過臨床或電生理檢查，證實在 4個區(qū)域中至少有3個區(qū)域同 時存在上、下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。2臨床擬診ALS通過臨床或電生理檢查，證實在 4個區(qū)域中至少有2個區(qū)域同 時存在上、下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。3.實驗室支持的擬診ALS1個區(qū)域上、下運(yùn)動神經(jīng)元同時受累或僅有上運(yùn)動神經(jīng)元受累伴電生理檢查提示至少 2個區(qū)域的下運(yùn)動神經(jīng)元受累，影像和實驗室檢查 排除其他疾病。4）臨床可能ALS:通過臨床或電生理檢查，證實僅有 1個區(qū)域存在上、下運(yùn)動 神經(jīng)元同時受累的證據(jù)，或者在 2個或以上區(qū)域僅

11、有上運(yùn)動神經(jīng)元受累的證據(jù)。 已經(jīng)行影像學(xué)和實驗室檢查排除了其他疾病。表4-1ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)核心標(biāo)準(zhǔn)：1 .下運(yùn)動神經(jīng)元體征（包括肌電圖有表現(xiàn)但在臨床上未累及的肌肉）2 .上運(yùn)動神經(jīng)元體征3 .癥狀和體征逐漸進(jìn)展排除標(biāo)準(zhǔn)：1 .感覺癥狀2 .括約肌障礙3 .視覺障礙4 .自主神經(jīng)功能5 .基底神經(jīng)節(jié)功能障礙6 .阿爾茨海默型癡呆7 .類ALS綜合征(如解剖變異/壓迫綜合征，獲得性酶缺陷，自身免疫性綜合征，中毒，感染，內(nèi)分泌異常等)支持標(biāo)準(zhǔn)：1 .在一個或多個區(qū)域肌束震顫2 .肌電圖示神經(jīng)源性損害3 .運(yùn)動和感覺神經(jīng)正常4 .無傳導(dǎo)阻滯鑒別診斷在ALS的診斷過程中，根據(jù)癥狀和體征的不同，需要與多種

12、疾病進(jìn)行鑒別， 常見的有頸椎病、腰椎病、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病、平山病、成人脊髓性肌萎縮、肯 尼迪病、遺傳性痙攣性截癱等。治療盡管ALS仍是一種無法治愈的疾病，但有許多方法可以改善患者的生活質(zhì) 量。早期診斷，早期治療，盡可能地延長生存期。治療上除了延緩病情發(fā)展和對 癥治療的藥物外，還包括營養(yǎng)管理、呼吸支持和綜合治療等。1 .藥物治療(1)利魯唾：化學(xué)名為2-氨基-6 (三氟甲氧基)-苯并曝唾。其作用機(jī)制包 括穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨 酸受體以促進(jìn)谷氨酸的攝取等。該藥是目前唯一證實可以在一定程度上延緩病情 發(fā)展的藥物，用法為50mg,每日2次口服。常見不良反

13、應(yīng)為疲乏和惡心，個別 患者可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高，需注意監(jiān)測。當(dāng)患者已經(jīng)使用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸時， 不建議繼續(xù)服用。(2)其他藥物：依達(dá)拉奉在部分國家被批準(zhǔn)可以用于早期 ALS患者的治療, 眾多針對不同發(fā)病機(jī)制的臨床試驗也仍在進(jìn)行。臨床上也常使用多種維生素治療。另外，根據(jù)患者情況，可以選用不同的對癥治療藥物以改善抑郁、焦慮、失 眠、流涎、肢體痙攣、疼痛等癥狀。2 .營養(yǎng)管理(1)能夠正常進(jìn)食時應(yīng)采用均衡飲食；吞咽困難時宜采用高蛋白、高熱量 飲食以保證營養(yǎng)攝入。進(jìn)食軟食、半流食，少食多餐。(2)當(dāng)患者吞咽明顯困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風(fēng)險時，應(yīng)盡 快行經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造屢術(shù) ( percutane

14、ous endoscopic gastrostomy PEG) 0 對于拒絕 或無法行PEG者，可采用鼻胃管進(jìn)食。3 .呼吸支持當(dāng)ALS患者出現(xiàn)呼吸肌無力時，需要盡早考慮治療的方法，與 患者和家屬就無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣以及后期的處理達(dá)成共識。 在使用有創(chuàng)呼吸機(jī) 輔助呼吸前，建議定期檢查肺功能。4 .綜合治療ALS患者治療過程中，應(yīng)注重多科協(xié)作，涉及神經(jīng)科、呼吸內(nèi) 科、消化內(nèi)科、心理科、康復(fù)科、營養(yǎng)科等，護(hù)理人員在其中也發(fā)揮著重要作用。診療流程(圖4-1)圖4-1肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)診療流程根據(jù)EI Escorial標(biāo)準(zhǔn)修訂版參考文獻(xiàn)1 Brown RH, Al-Chalabi A.Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med,2017,377(2):162-172.2 Brooks BR, Miller RG , Swash M, et al. For the World Federation of Neurology ResearchCommittee on Motor Neuron Disease. EI Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph