1、實用醫技雜志2007年7月第14卷第19期(旬刊JPMT,July.2007,Vol.14,No.19(Issued Every Days-內酰胺類與大環內酯類聯用的合理性于海江,龍惠,劉小蓉(中國輻射防護研究院附屬醫院,山西太原030000摘要目的:探討-內酰胺類與大環內酯類聯合應用的合理性。方法:檢索國內有關資料并進行綜述。結果:兩者合用是合理、有效。結論:可以作為臨床經驗性治療的方案。關鍵詞-酰胺類抗生素;大環內酯類抗生素;聯合用藥;合理性中圖分類號R378.1+4文獻標識碼B文章編號1671-5098(200719-2542-03傳統藥理學認為:-內酰胺類藥物為細菌繁殖期殺菌劑,其作用

2、機制為阻斷細菌細胞壁的合成而起到了殺菌作用;大環內酯類藥物則通過抑制細菌蛋白質的合成而起作用,為快效抑菌劑。兩者合用后,后者抑制了敏感細菌的繁殖,使細菌處于靜止狀態,使前者難以發揮殺菌的功效,為拮抗作用1。但近年來,臨床上將二者合用卻得到了較好的療效,也有不少報道認為兩者合用治療重癥感染,特別是難治感染效果良好。現將此方面的內容綜述如下。1體外聯合應用的抗菌活性肖偉等2利用阿奇霉素(AZI與頭孢曲松(CTRX進行體外聯合敏感性試驗。方法為:選取金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性的葡萄球菌28株,分離自住院病人的痰液、尿液和前列腺液。其中對CTRX敏感,而對AZI耐藥者13株;對兩藥均敏感者15株。采用

3、紙片擴散法與MIC兩種方法分別進行試驗,結果為:紙片法聯合藥敏試驗出現CTRX、AZI兩種抑菌環交界圓鈍的累加作用圖象或兩種抗生素抑菌環交界角平直近于協同作用的圖象。MIC聯合藥敏試驗15株兩藥均敏感的細菌中5株MIC 降低1個稀釋倍數,10株保持兩藥中較低的MIC不變;13株對CTRX敏感而對AZI耐藥菌中6株MIC降低1個稀釋倍數,2株MIC降低2個稀釋倍數,5株保持原MIC不變。因此說明,AZI與CTRX聯合能夠使金葡菌的MIC降低1個稀釋倍數以上,未降低者亦保持原兩藥中一個較低的MIC,特別是有8株對AZI耐藥菌與CTRX聯合后,MIC仍降低了1個以上稀釋倍數(有2株MIC降低了2個稀

4、釋倍數。兩者合用顯現累加或協同作用。靠。方中枳實、厚樸行氣消滯,黨參、白術、云苓益氣健脾,化濕和胃,半夏和胃降逆,麥芽、萊菔子疏肝理氣,消食導滯,增加納谷運化之功能,良姜辛溫散寒,蒲公英清熱和胃,諸藥相配,脾健胃氣和升降寒熱調。動物實驗研究發現1,其中的枳實和厚樸能顯著增強紅細胞乙酰膽堿酯酶活性和提高血漿胃泌素水平,從而促進胃運動功能,促進胃排空,提高胃排空率。而白術亦能促進胃腸運動,補脾健氣2。方中“四君子”為益氣健脾養胃的基本方,據觀察可使胃泌素水平回升,具營養保護胃粘膜、壁細胞的作用,可強化胃黏膜的屏障功能。麥芽所含的淀粉酶、轉化糖酶、蛋白酶及維生素B可促進碳水化合物、蛋白質的分解,有助

5、于食物的消化3。半夏可抑制嘔吐中樞興奮以止嘔,與良姜配伍,則有消除胃腸淤積4,緩解平滑肌痙攣的作用。諸藥合用,共奏健脾和胃,理氣化濕,消痞除滿之功效,從而可消除上腹脹、噯氣、早飽、納差、惡心等癥狀。體表胃電圖作為一種非侵入性檢測胃動力的工具日益受到國內外學者的重視。胃電參數作為胃電圖的記錄內容,反映的是機體胃的運動狀態,空腹胃電與消化期胃電的周期性興奮相關;餐后胃電幅值高低則反映了胃的排空功能。胃電活動的產生雖然是肌源性的,但亦受到神經體液因素的調節,因而胃電參數不僅是胃運動的指標,而且能反映有關因素的調節水平和相互關系。餐后影響胃電波幅明顯升高,并有較長的持續時間,表明餐后迷走神經有相當高的

6、興奮程度,并有耐久的興奮能力。表2結果顯示,消痞湯能顯著加大胃電幅值,與治療前比無論餐前、餐后均有顯著性,說明本方能夠促進胃排空,而嗎丁啉亦能加大胃電幅值,其作用機制是否與香砂六君子丸相同,尚待研究。表1結果顯示,兩組病例對胃電頻率均無明顯影響。胃泌素(GAS由胃竇黏膜中的G細胞產生,除了引起胃酸分泌外,對胃的運動也有中等程度的刺激作用。它提高幽門泵的活動,使幽門舒張,因而對胃排空有重要的促進作用,有研究結果提示5,FD患者血清GAS水平明顯提高,推測運動障礙樣FD患者血清GAS增加可能是繼發性的,是由于胃排空的延緩致胃膨脹,引起反饋性GAS水平增高。本研究結果表明,經服用消痞湯治療后的FD患

7、者,隨著癥狀的緩解,GAS水平與治療前相比也有顯著降低,說明本方可通過調節FD患者GAS水平,達到維持正常的胃排空功能。由此可見,消痞湯可能通過降低血清胃泌素水平,增高胃電幅值,促進胃動力,從而起到治療FD的目的。參考文獻:1林江,唐靜芬,蔡淦.枳實消痞丸對大鼠胃排空影響的實驗研究J.中華消化雜志,1999,19(146-47.2馬曉松,樊雪萍,陳忠,等.白術對動物胃腸運動的作用及其機制的探討J.中華消化雜志,1996,16(5261.3董昆山,王秀琴,董一凡.現代臨床中藥學M.北京:中國中醫藥出版社,1998:297,299,314,325,51.4謝世平,石惠欣,云鷹.金匱方應用及研究M.

8、鄭州:河南科學技術出版社,1994:301.5Pebbik H JA.功能性消化不良的病理生理與治療J.國外學者來訪報告,1995,15(1:25.(收稿日期:2007-04-182542實用醫技雜志2007年7月第14卷第19期(旬刊JPMT,July.2007,Vol.14,No.19(Issued Every Days2生物被膜病及相關感染隨著現代醫學高科技發展,新型生物材料的應用日益的增多,生物材料相關感染發生率亦有逐年上升的趨勢,從而限制了這些新技術的應用。國外近年對生物材料相關感染和某些慢性呼吸道感染反復發作及難以控制的病因探討中,提出了細菌生物被膜(Bacterial Biofi

9、lm,BF病的概念。BF是指細菌黏附于固體或有機腔道表面,形成微菌落,并分泌多糖蛋白復合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。生物被膜形成后,能阻滯抗生素的滲透、吸附抗生素滅活酶、促進抗生素水解。被膜下細菌代謝低下,呈“亞冬眠狀態”,對抗生素的敏感性降低,阻止機體免疫系統對細菌的清除,產生免疫逃逸現象,減弱機體免疫力與抗生素的協同殺菌作用。因此,目前有學者認為,BF形成是導致某些慢性感染反復發作難以治愈的重要原因。臨床上容易形成生物被膜的致病菌主要有銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌等。銅綠假單胞菌容易吸附在體內黏膜表面形成生物被膜,這在彌漫性泛細支氣管炎(DPB、囊性肺纖維化、

10、支氣管擴張及慢性阻塞性肺疾病(COPD中較為常見,雖然抗生素有一定的臨床療效,但是銅綠假單胞菌總是難以徹底清除。金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌則更容易在各種生物醫學材料如導尿管、大靜脈導管、氣管插管等的表面形成生物被膜,導致所謂生物醫學材料相關感染3。近來一些研究證實合并使用大環內酯類(14元環或15元環抗生素可增強其他抗生素的療效。有研究認為是大環內酯類抗生素抑制細菌的胞外多糖(EPS的產生,增強其他抗生素的滲透性而起協同作用4。還有學者認為:大環內酯類抗生素能抑制二磷酸甘露糖尿苷脫氫酶的活性,減少藻酸鹽的產生,破壞生物被膜的結構,有利于其他抗生素滲入被膜內發揮殺菌作用5。3臨床療效觀察3.1

11、治療社區獲得性肺炎(CAP欒永娜6朱宏斌7分別用阿奇霉素針500mg/d聯合頭孢曲松鈉針2g/d3g/d靜注治療成人及兒童重癥社區獲得性肺炎各39例,結果阿奇霉素聯合頭孢曲松鈉治療組有效率明顯高于單用其中一種藥物的對照組。王宗熙4應用阿奇霉素針500mg/d和頭孢他啶針4g/d6 g/d靜注治療重癥CAP39例,結果聯合用藥的治療組有效率明顯高于單一用藥的對照組。結論是阿奇霉素聯合頭孢他啶治療重癥CAP炎優于上述單種抗生素。3.2治療下呼吸道感染趙文化等9對30例下呼吸道感染患者采用阿奇霉素0.25g,靜滴1次/d,頭孢噻肟鈉2g,2次/d,靜脈滴注,療程6d14d,每日觀察并記錄臨床癥狀及體

12、征變化,治療前及治療結束d1進行痰細菌培養。結果治愈23例,顯效6例,進步1例,總有效率96.7%(29/30,治愈率76.7%(23/30。結論是阿奇霉素聯合頭孢噻肟鈉治療下呼吸道感染療效高,安全性大,對一些耐藥菌感染治療有效(P<0.05。3.3治療肺炎毛慶東10采用孢哌酮(100200mg/(kgd,2次/d靜滴聯合紅霉素(2030mg/(kgd,2次/d靜滴治療小兒肺炎,結果治療組有效率與對照組有顯著差異(P<0.05。3.4治療菌痢邵淑華等11等采用紅霉素(1520mg/(kgd與氨芐西林100mg/(kgd聯合治療小兒菌181例,其中12例為中毒性菌痢。轉歸以大便鏡檢未

13、見紅、白細胞及吞噬細胞為準,其中181例患兒用藥3d5d轉陰的96例,5d7d轉陰的61例,7d以上轉陰的22例,無效2例。總有效率達到98.9%。3.5治療銅假綠單胞菌感染趙清齊12應用頭孢他啶聯合阿奇霉素治療銅綠假單胞菌感染與單用頭孢他啶或環丙沙星治療的臨床療效。方法:采用平行對照法,共213例,其中聯合組110例,給頭孢他啶2g,1次/12h,聯用阿奇霉素500mg,1次/d。頭孢他啶組83例,給頭孢他啶2g,1次/12h。環丙沙星組20例,給環丙沙星400mg,1次/d。結果:聯合組的痊愈率、總有效率均高于頭孢他啶組和環丙沙星組;聯合組咳嗽、咳痰好轉和白細胞恢復正常的平均天數均少于環丙

14、沙星組(P<0.01;P>0.05;聯合組體溫恢復正常和白細胞恢復正常的平均天數均少于頭孢他啶組(均P<0.05。4CAP治療指南中華醫學會呼吸病學分會于1998年5月制定的社區獲得性肺炎診斷和治療指南中CAP的初始經驗性抗菌治療建議,需要住院患者的抗生素選擇:(1第二代頭孢菌素單用或聯合大環內酯類;(2頭孢噻肟或頭孢曲松單用,或聯合大環內酯類。重癥患者抗生素選擇:(3大環內酯類聯合頭孢噻肟或頭孢曲松;(4具有抗假單胞菌活性的廣譜青霉素內酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類,或前二者之一聯合大環內酯類13。美國2005年頒布社區獲得性肺炎抗生素治療指南中也把頭孢曲松IV聯合阿奇霉素IV作

15、為無需重癥監護的住院患者的一線用藥。5結論兩類藥物呈拮抗作用的觀點可能來源于1951年Lepper 等的報道,肺炎鏈球菌腦膜炎單一青霉素治療組病死率為30.2%,而青霉素聯合金霉素治療組病死率高達71.4%,此后實驗研究表明這種作用可因不同菌種和菌株而有差異,如青霉素聯合了四環素或氯霉素治療青霉素敏感肺炎鏈球菌感染時,提高青霉素劑量或青霉素限于抑菌劑給藥,則抑菌劑對殺菌劑的作用不復存在14。近年來這兩類藥物都不斷地研制開發出許多新的品種,特別是第三代頭孢菌素與新的大環內酯類抗生素,不同的藥物品種是否均會產生同樣拮抗作用值得大家的關注,因此自上個世紀90年代以來不斷有臨床研究證實二者聯合使用并不

16、會產生不利的結果。病人入院時,往往不能在用藥前及時得到病原學及藥敏檢驗結果,這就需要醫生及時進行經驗性治療,以免延誤病情,這點對于重癥患者尤其重要。兩者聯合應用會降低療效的觀點是在體外特定的實驗室條件下取得的,而體內情況則有很大的不同,實驗室的結果不能簡單照搬到臨床,體外同動物模型的研究結果并非一致。臨床經驗總結二者合用有助于改善CAP的預后,因此兩類藥物聯合使用在重癥、難治、混合型感染的治療中是合理、可行的。臨床上若有顧慮,有專家建議可在用藥順序上先給一殺菌劑,再給抑菌劑15,但應盡量根據藥敏及病原學檢驗結果合理選擇藥物,做到“真正聯合”,以免增加不良反應及醫藥費用。2543實用醫技雜志20

17、07年7月第14卷第19期(旬刊JPMT,July.2007,Vol.14,No.19(Issued Every Days痔泰貼劑藥理毒理實驗研究資料報告馮琴,施芳,王佳嫻,查麗春(黃石市中醫院,湖北黃石435000關鍵詞痔泰貼劑;抑菌;試驗中圖分類號R94文獻標識碼B文章編號1671-5098(200719-2544-03痔泰貼劑抑菌試驗1資料與方法1.1資料藥物:煅石膏、五倍子、飛甘石、兒茶、乳香、黃丹、丘謂等研成粉末。菌株:金黃色葡萄球菌CMCC(B26003、銅綠假單胞桿菌CMC(B10104、大腸桿菌CMCC(B44102。1.2方法采用試管二倍稀釋法:麥氏比濁測定細菌濃度,每管最終

18、接種菌量約1000cfu/ml,置37隔水式恒溫培養箱中培養24h觀察結果,抑制檢測菌肉眼可見的最低藥物濃度為該藥對檢測菌的MIC。結果(見表1。表1痔泰貼劑組體外抑菌試驗結果表2結果痔泰貼劑組份結金黃色萄球菌CMCC(B26003、銅綠假單胞桿菌CMCC(B10104、大腸桿菌CMCC(B44102均有明顯的抑菌作用。痔泰貼劑消腫試驗1資料與方法1.1資料痔泰貼膏:由本院肛腸科研制,本院制劑室已生產,批號:2002.10.18.(1對照藥馬應龍麝香痔瘡膏:國藥準字Z42001920認證,馬應龍藥業集團股份有限公司生產。(2致炎致痛劑:致炎劑20%巴豆油,30%冰醋酸及相關試劑1,由本課組制備

19、。(3昆明小鼠若干只均重18g22g,雌雄兼用,省實驗動物中心提供。1.2方法取小鼠48只,每12只為一組,共分四組。(1痔泰貼膏組;(2馬應龍麝香痔瘡膏對照組;(3致炎腫脹組;(4正常對照組。以致炎劑分別取0.1ml,涂于(1(2(3三組小鼠左耳正反耳部使每組小鼠左耳腫脹,30min后各自相應藥物涂抹在已腫脹的耳廊正反面,每0.5h各1次,右耳均作為正常對照組,4h后小鼠斷頸處死,沿耳廊基線剪下雙耳,用6mm直徑打扎器分別將各組鼠耳打成耳片用阻力天平稱重,然后測量出以下各組實驗數據。腫脹程度3=(致炎劑耳片重-不用致炎劑耳重/未致炎耳重(正常對照組。腫脹抑制率=(致炎平均腫脹度-給藥組平均腫

20、脹度/正常對照平均腫脹度×100%(見表2。表2痔泰貼膏消腫試驗抑制率2結果(1痔泰貼膏組與致炎組比較P<0.01;差異有顯著性。(2馬應龍膏組與致炎組比較P<0.01;差異有顯著性。(3痔泰貼膏組與馬應龍膏組比較P>0.05:差異無顯著性。痔泰貼劑消炎試驗1資料與方法1.1消炎試驗(白細胞游走試驗根據組織發生炎變后,局部血管通透性增加,白細胞募集于炎癥組織之理2,本實驗用立羧甲纖維素(CMC后觀察并測定炎癥滲出液的細胞數參考文獻:1金有豫.藥理學M.第5版.北京:人民衛生出版社,2001:312.2肖偉,于秀娟.中華醫學檢驗雜志,2000,23(2:117.3方向群,劉又寧.細菌生物被膜與難治性感染性疾病J.中華結核和呼吸雜志,1999,22(3:186-