1、基因變異與疾病基因變異與疾病Gene mutations and Diseases一、基因結構變異與疾病一、基因結構變異與疾病二、基因表達異常與疾病二、基因表達異常與疾病三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤四、外源基因的入侵與疾病四、外源基因的入侵與疾病五、線粒體五、線粒體DNA突變與疾病的關系突變與疾病的關系六、動態突變相關的疾病六、動態突變相關的疾病內容內容 基因（基因（gene） 從遺傳學角度看，基因代表一個遺傳從遺傳學角度看，基因代表一個遺傳的基本功能單位；從分子生物學角度講，的基本功能單位；從分子生物學角度講，基因指一段特定的基因指一段特定的DNA序列或一段特定的

2、序列或一段特定的RNA序列。序列。基因變異致病類型基因變異致病類型內源基因的變異內源基因的變異: 基因結構異常 基因表達異常外源基因的入侵外源基因的入侵 以基因組學為基礎，從疾病和健康的角度考以基因組學為基礎，從疾病和健康的角度考慮，人類的疾病直接或間接與基因有關，如所有慮，人類的疾病直接或間接與基因有關，如所有的遺傳病，都是的遺傳病，都是由于基因結構異常或基因表達異由于基因結構異常或基因表達異常所引起的常所引起的；有些疾病則是環境因素與遺傳因素；有些疾病則是環境因素與遺傳因素綜合作用的結果，如吸煙引起肺癌。綜合作用的結果，如吸煙引起肺癌。基因病基因病-由于基因異常所導致的疾病由于基因異常所導

3、致的疾病 1 1單基因病單基因病 在一個基因位點上存在缺陷在一個基因位點上存在缺陷. .如鐮刀紅細如鐮刀紅細胞貧血。胞貧血。2 2多基因病：多基因病：涉及一個以上的基因以及基因與環境因涉及一個以上的基因以及基因與環境因素的相互作用。如腫瘤、心血管病、代謝性疾病、神經素的相互作用。如腫瘤、心血管病、代謝性疾病、神經和精神類疾病、免疫性疾病等。和精神類疾病、免疫性疾病等。3 3獲得性基因病：獲得性基因病：這類疾病由病原微生物感染引起，這類疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德爾遺傳規律。但可發生病原微生物基因組與不符合孟德爾遺傳規律。但可發生病原微生物基因組與人類基因組的相互作用，這類疾病多數涉及人

4、類基因組人類基因組的相互作用，這類疾病多數涉及人類基因組結構及表達功能的改變。如愛滋病、鼻咽癌等。結構及表達功能的改變。如愛滋病、鼻咽癌等。基因異常所致疾病大致分為以下三類：基因異常所致疾病大致分為以下三類： （一）（一）DNADNA的變異類型的變異類型一、基因結構變異與疾病一、基因結構變異與疾病p 根據突變的分子改變特點分為：根據突變的分子改變特點分為：錯配錯配 (mismatch)：即點突變：即點突變缺失缺失 (deletion)插入插入 (insertion)重排重排 (rearrangement) 移碼突變移碼突變(frame-shift) 鐮形紅細胞貧血病人鐮形紅細胞貧血病人Hb (

5、HbS) 亞基亞基N-val his leu thr pro val glu C 肽鏈肽鏈CAC GTG基因基因正常成人正常成人Hb (HbA)亞基亞基N-val his leu thr pro glu glu C 肽鏈肽鏈CTC GAG基因基因點突變（鐮形紅細胞貧血）點突變（鐮形紅細胞貧血）谷谷 酪酪 蛋蛋 絲絲5 G C A G U A C A U G U C 丙丙 纈纈 組組 纈纈正常正常5 G A G U A C A U G U C 缺失缺失C缺失引起框移突變：缺失引起框移突變： 框移突變是指三聯體密碼的閱讀方式框移突變是指三聯體密碼的閱讀方式改變，造成蛋白質氨基酸排列順序發改變，造成

6、蛋白質氨基酸排列順序發生改變。生改變。 1 1、錯義突變、錯義突變 （missense mutationmissense mutation） 氨基酸的密碼子改變，氨基酸也改變。例如人血紅蛋白氨基酸的密碼子改變，氨基酸也改變。例如人血紅蛋白鏈的基因中第鏈的基因中第6 6位氨基酸的密碼子由位氨基酸的密碼子由GAAGAA變為變為GUAGUA。 2 2、無義突變無義突變（nonsense mutationnonsense mutation） 編碼氨基酸的密碼子變成一個終止密碼子。如編碼氨基酸的密碼子變成一個終止密碼子。如UAUUAU變為變為UAAUAA 3 3、同義突變、同義突變（samesense

7、mutationsamesense mutation） 突變不影響編碼的蛋白質的氨基酸序列，如突變不影響編碼的蛋白質的氨基酸序列，如CUUCUU變為變為CUCCUCp 根據遺傳信息的改變特點分為：根據遺傳信息的改變特點分為： 4 4、移碼突變、移碼突變（frameshift mutationframeshift mutation） 突變引起三聯體密碼閱讀框發生改變，產生一種異常突變引起三聯體密碼閱讀框發生改變，產生一種異常的多肽鏈的多肽鏈5 5、致死突變、致死突變（lethal mutationlethal mutation） 蛋白質無活性。突變導致表型的變化，而且該基因是蛋白質無活性。突變導

8、致表型的變化，而且該基因是必需基因，必需基因，6 6、動態突變、動態突變（dynamic mutationdynamic mutation） 又稱三核苷酸重復序列多態性突變。又稱三核苷酸重復序列多態性突變。 7 7、突變對、突變對mRNAmRNA剪接的影響剪接的影響 （1 1）使原有的剪接位點消失；）使原有的剪接位點消失； （2 2）產生新的剪接位點。）產生新的剪接位點。 無論是哪一種形式，都可以導致無論是哪一種形式，都可以導致mRNAmRNA的錯誤剪接，產生的錯誤剪接，產生異常的異常的mRNAmRNA。最終產生異常的表達產物。最終產生異常的表達產物。 8 8、突變使蛋白質肽鏈中的片斷缺失、突

9、變使蛋白質肽鏈中的片斷缺失 （1 1）無義突變和）無義突變和DNADNA片斷的缺失都可以導致肽鏈中的片片斷的缺失都可以導致肽鏈中的片斷缺失，致使基因編碼的蛋白質失去原有的功能。斷缺失，致使基因編碼的蛋白質失去原有的功能。 （2 2）移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈氨基酸序列發生改變，）移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈氨基酸序列發生改變，而且也導致肽鏈大片斷缺失（出現多個終止密碼）。而且也導致肽鏈大片斷缺失（出現多個終止密碼）。 單核苷酸多態性（單核苷酸多態性（SNPsSNPs）指基因組序列中單核苷酸）指基因組序列中單核苷酸（A A，T T，C C，G G）改變時發生的）改變時發生的DNADNA序列的多態性

10、變化。序列的多態性變化。基基因組內特定核苷酸位置上堿基的替換因組內特定核苷酸位置上堿基的替換, ,其頻率不小于其頻率不小于1% 1% 。大多數為轉換，而顛換較少，轉換與顛換之比大約大多數為轉換，而顛換較少，轉換與顛換之比大約2121。人類基因組的人類基因組的3030億個堿基中，大約每億個堿基中，大約每300300到到500500個堿基就有個堿基就有一個一個SNPsSNPs發生。發生。 SNPsSNPs與個體對疾病易感性和藥物敏感性存在著密切與個體對疾病易感性和藥物敏感性存在著密切的關系。的關系。這是由于基因多態性，尤其是這是由于基因多態性，尤其是SNPsSNPs是所造成的。是所造成的。 （二）

11、單核苷酸多態性和疾病的關系（二）單核苷酸多態性和疾病的關系二、基因表達異常與疾病二、基因表達異常與疾病1 1癌基因表達異常與疾病的關系癌基因表達異常與疾病的關系癌基因的激活導致癌基因產物增多而致癌。癌基因的激活導致癌基因產物增多而致癌。2 2抑癌基因的表達異常與疾病的關系抑癌基因的表達異常與疾病的關系抑癌基因的失活、缺失導致抑癌基因的產物表達下降抑癌基因的失活、缺失導致抑癌基因的產物表達下降或缺失，則失去其抑制細胞生長的作用，可能使癌基或缺失，則失去其抑制細胞生長的作用，可能使癌基因充分發揮作用而致癌。因充分發揮作用而致癌。基因表達異常：基因表達異常：過量表達、表達量不足或缺乏過量表達、表達量

12、不足或缺乏3 3人類白細胞抗原（人類白細胞抗原（HLAHLA）基因的表達異常與疾病）基因的表達異常與疾病 HLA-HLA-類抗原表達缺失或密度降低可引起腫瘤。類抗原表達缺失或密度降低可引起腫瘤。 HLA-HLA-類類抗原的表達異常可引起某些器官特異性自身免疫病（抗原的表達異常可引起某些器官特異性自身免疫病（GravesGraves病、病、型糖尿病等型糖尿病等 ）。某些免疫性疾病、傳染性疾病或內分）。某些免疫性疾病、傳染性疾病或內分泌疾病患者的抗原提呈細胞（泌疾病患者的抗原提呈細胞（APCAPC）表面）表面HLA-HLA-抗原表達可發抗原表達可發生改變，如生改變，如AIDSAIDS患者的單核細胞

13、表面患者的單核細胞表面HLA-HLA-抗原表達減少。抗原表達減少。4 4酶基因的表達異常可致代謝紊亂性疾病酶基因的表達異常可致代謝紊亂性疾病細胞內控制細胞生長和分化的基因，它的結構細胞內控制細胞生長和分化的基因，它的結構異常或表達異常，可以引起細胞癌變。異常或表達異常，可以引起細胞癌變。三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤1癌基因的定義癌基因的定義( (一一) )癌基因的激活與腫瘤的發生癌基因的激活與腫瘤的發生腫瘤發生涉及兩類基因：腫瘤發生涉及兩類基因：直接與細胞生長、分化有關的基因，包括：直接與細胞生長、分化有關的基因，包括：原癌基因、抑癌基因原癌基因、抑癌基因基因穩定有

14、關的基因基因穩定有關的基因病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細胞發生惡性轉化的基因。它不編碼病毒的結細胞發生惡性轉化的基因。它不編碼病毒的結構成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細構成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續增殖。胞持續增殖。 分為分為RNA病毒癌基因和病毒癌基因和DNA病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因 LTR gag pol env src LTR癌基因癌基因酪氨酸酪氨酸 激酶激酶* *逆轉錄病毒基因組結構逆轉錄病毒基因組結構病毒癌基因起源于宿主細胞病毒癌基因起源

15、于宿主細胞 細胞癌基因細胞癌基因n細胞癌基因細胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常細胞基因組中的癌基因，存在于生物正常細胞基因組中的癌基因，或稱或稱原癌基因原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。 細胞癌基因的特點細胞癌基因的特點: : 廣泛存在于生物界中；廣泛存在于生物界中； 基因序列高度保守，屬于看家基因；基因序列高度保守，屬于看家基因； 作用通過其產物蛋白質來體現，調控細胞生長作用通過其產物蛋白質來體現，調控細胞生長和分化，對細胞無害；和分化，對細胞無害； 理化因素下，被激活后，形成致癌性的細胞轉理化因素下，被激活后，形

16、成致癌性的細胞轉化基因，使正常細胞轉化為腫瘤細胞。化基因，使正常細胞轉化為腫瘤細胞。細胞癌基因的分類及其產物細胞癌基因的分類及其產物: : 根據原癌基因的表達產物在細胞中的定位根據原癌基因的表達產物在細胞中的定位和功能分為：和功能分為：細胞外的生長因子：細胞外的生長因子： sis等等跨膜的生長因子受體：跨膜的生長因子受體：erberb B B等等胞內信號傳遞體：胞內信號傳遞體：rafraf、mosmos、rasras等等核內轉錄因子：核內轉錄因子：mycmyc、fosfos等等 癌基因不表達癌基因不表達表達表達受控制受控制不受控制不受控制不致癌不致癌致癌致癌 稱癌基因激活（惡性激活）稱癌基因激

17、活（惡性激活） 機理如下：機理如下：2 癌基因的激活與腫瘤發生癌基因的激活與腫瘤發生（一）獲得啟動子與增強子（一）獲得啟動子與增強子（二）點突變（二）點突變（三）基因易位（三）基因易位（四）原癌基因擴增（四）原癌基因擴增出現新的表達產物出現新的表達產物 出現過量的正常表達產物出現過量的正常表達產物出現異常、截短的表達產物出現異常、截短的表達產物癌基因活化的機制癌基因活化的機制癌基因被激活的結果：癌基因被激活的結果：抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene )： 抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。

18、形成的基因。1、抑癌基因的基本概念、抑癌基因的基本概念（二）抑癌基因與腫瘤的發生（二）抑癌基因與腫瘤的發生2、常見的抑癌基因、常見的抑癌基因（1）視網膜母細胞瘤基因（）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）基因）3 3、抑癌基因的作用機制、抑癌基因的作用機制nRbRb基因是第一個發現并被徹底研究的抑癌基因。首先發現基因是第一個發現并被徹底研究的抑癌基因。首先發現它與兒童視網膜母細胞瘤的發生相關。故稱為視網膜母細它與兒童視網膜母細胞瘤的發生相關。故稱為視網膜母細胞瘤易感基因。胞瘤易感基因。 nRbRb基因位于人基因位于人1313號染色體號染色體q14q14，含有，含有2727個外顯子，產物為個外顯子，產

19、物為P105P105蛋白，定位于核內。蛋白，定位于核內。nRbRb蛋白與細胞周期調控緊密相關，其功能受磷酸化調節。蛋白與細胞周期調控緊密相關，其功能受磷酸化調節。非磷酸化形式是活性型，非磷酸化形式是活性型，能促進細胞分化，抑制細胞增殖。能促進細胞分化，抑制細胞增殖。非磷酸化非磷酸化RbRb蛋白主要存在于蛋白主要存在于G0G0、G1G1期，磷酸化的期，磷酸化的RbRb蛋白出蛋白出現在現在S S、G2G2、M M期。期。 Rb基因的抑癌機制基因的抑癌機制nRbRb基因對腫瘤的抑制作用與轉基因對腫瘤的抑制作用與轉錄因子（錄因子（E-2FE-2F）有關。）有關。E-2FE-2F是是一類激活轉錄作用的活

20、性蛋白，一類激活轉錄作用的活性蛋白，在在G0G0、G1G1期，非磷酸化型的期，非磷酸化型的RbRb蛋白與蛋白與E-2FE-2F結合成復合物，使結合成復合物，使E-2FE-2F處于非活化狀態，不能與處于非活化狀態，不能與DNADNA結合，抑制了細胞的增殖；結合，抑制了細胞的增殖；在在S S期，期，RbRb蛋白被磷酸化而與蛋白被磷酸化而與E-2FE-2F解離，結合狀態的解離，結合狀態的E-2FE-2F變變成游離狀態，細胞立即進入增成游離狀態，細胞立即進入增殖階段。但殖階段。但RbRb基因發生缺失或基因發生缺失或突變，喪失結合、抑制突變，喪失結合、抑制E-2FE-2F的的能力，于是細胞增殖活躍，導能

21、力，于是細胞增殖活躍，導致腫瘤發生。致腫瘤發生。 （2）P53蛋白蛋白基因衛士基因衛士np53p53腫瘤抑制基因是目前研究最多的抑癌基因，腫瘤抑制基因是目前研究最多的抑癌基因，大約大約50%50%60%60%的惡性腫瘤與的惡性腫瘤與p53p53基因突變有關基因突變有關 。P53P53基因被基因被ScienceScience雜志評為雜志評為19931993年的明星分子。年的明星分子。nP53P53基因定位于基因定位于17P1317P13，是一種細胞核內磷酸化，是一種細胞核內磷酸化蛋白；是與人類腫瘤相關性最高的基因；蛋白；是與人類腫瘤相關性最高的基因；n在體內以在體內以4 4聚體形式存在；半衰期很

22、短，為聚體形式存在；半衰期很短，為20203030分鐘，故細胞中含量很低；分鐘，故細胞中含量很低；n野生型野生型P53P53是一種抑癌基因；是一種抑癌基因；n突變型突變型P53P53是一種癌基因。是一種癌基因。P53的抑癌機制的抑癌機制 作為轉錄因子結合作為轉錄因子結合DNADNA，活化，活化P21P21基基因轉錄，使細胞止于因轉錄，使細胞止于G1G1期；期；抑制解鏈酶抑制解鏈酶活性；活性；與復制因子與復制因子A A相互作用參與相互作用參與DNADNA的的復制與修復；復制與修復；啟動細胞凋亡。啟動細胞凋亡。 當當P53P53發生突變后，不單失去野生型發生突變后，不單失去野生型P53P53抑制腫

23、瘤增殖的作用，而且突變本身又抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因的功能。使該基因具備癌基因的功能。 AT(AT(毛細血管擴散失調癥毛細血管擴散失調癥) ) （三）（三）DNADNA修復基因異常與癌癥的發生修復基因異常與癌癥的發生DNADNA修復能力的降低導致修復能力的降低導致DNADNA對損傷高度對損傷高度敏感，腫瘤發病率大大提高敏感，腫瘤發病率大大提高XP(XP(著色性干皮病著色性干皮病) ) 總之，腫瘤的本質是細胞生長失控的結果。總之，腫瘤的本質是細胞生長失控的結果。其根本原因在于腫瘤相關或特異性基因的異常，其根本原因在于腫瘤相關或特異性基因的異常，即先天性或獲得性的與生長

24、調控有關的基因結構即先天性或獲得性的與生長調控有關的基因結構與功能異常所致。其他因素：環境、逃避免疫系與功能異常所致。其他因素：環境、逃避免疫系統識別和清除等。統識別和清除等。四、外源基因的入侵與疾病四、外源基因的入侵與疾病DNADNA腫瘤病毒腫瘤病毒: : 絕大多數含癌基因；與宿主基因組整合，使絕大多數含癌基因；與宿主基因組整合，使細胞表型變化，無限制生長，形成腫瘤。細胞表型變化，無限制生長，形成腫瘤。RNARNA腫瘤病毒：腫瘤病毒： 轉化型逆轉錄病毒：轉化型逆轉錄病毒：含有癌基因，與細胞癌基因高度同含有癌基因，與細胞癌基因高度同源；產物主要參與細胞分裂信號傳遞和細胞周期調控。源；產物主要參

25、與細胞分裂信號傳遞和細胞周期調控。 非轉化型逆轉錄病毒：非轉化型逆轉錄病毒：不含有癌基因，通過前病毒插入不含有癌基因，通過前病毒插入突變致瘤。突變致瘤。微生物的種類：真菌、放線菌、細菌、螺旋體、立克次體、微生物的種類：真菌、放線菌、細菌、螺旋體、立克次體、衣原體、支原體、病毒。病毒占致病病原體的衣原體、支原體、病毒。病毒占致病病原體的75%75%。基因特點基因特點 相關疾病相關疾病 嗜-DNA病毒(HBV)DNA； 整合于宿主細胞急性肝炎活動性慢性肝炎肝細胞癌皰疹病毒 (EBV)DNA； 一般不整合傳染性單細胞增多癥多克隆性B 細胞增生B細胞淋巴瘤鼻咽癌乳頭狀瘤病毒(HPV11和16亞型)DNA； 整合乳頭狀瘤