1、本科癌基因與抑癌基因1腫瘤標志物的研究歷史腫瘤標志物的研究歷史本科癌基因與抑癌基因2本科癌基因與抑癌基因3癌的病因學曾有癌的病因學曾有 病毒致癌病毒致癌 化學致癌化學致癌 遺傳因素遺傳因素病毒癌基因病毒癌基因 (virus oncogene(virus oncogene，v-onc)v-onc)正常細胞癌基因正常細胞癌基因 (cellular oncogene(cellular oncogene，c-onc)c-onc) 抑癌基因抑癌基因 (suppressor gene) (suppressor gene) 本科癌基因與抑癌基因4原癌基因一類編碼關鍵性調控蛋白質的正常細胞基因，發生惡變后轉變

2、為癌基因的基因序列。生長因子生長因子受體GTP酶蛋白激酶 核蛋白 DNA合成siserbAmosablerbByesfmssrcrasmycmybfosjunskiros癌基因能參與或直接導致正常細胞發生惡變的任何基因序列。本科癌基因與抑癌基因5本科癌基因與抑癌基因6一、癌基因一、癌基因(oncogene(oncogene，onc)onc)及其表達產物的作用及其表達產物的作用1 1、定義：、定義： 癌基因包括病毒癌基因（癌基因包括病毒癌基因（v-oncv-onc）和細胞癌基）和細胞癌基因（因（c-oncc-onc）兩種，具有潛在誘導細胞惡性轉化的）兩種，具有潛在誘導細胞惡性轉化的特征。特征。本

3、科癌基因與抑癌基因7本科癌基因與抑癌基因8（3 3）癌基因的表示）癌基因的表示 用用3 3個斜體小寫字母表示，如個斜體小寫字母表示，如rasras、srcsrc、mycmyc等等 病毒癌基因：在其名稱前冠以前綴病毒癌基因：在其名稱前冠以前綴“v v”，如，如v-v-rasras，細胞癌基因：在其名稱前冠以前綴細胞癌基因：在其名稱前冠以前綴“c c”，如，如c-c-rasras。本科癌基因與抑癌基因9( (一一) )病毒癌基因病毒癌基因 病毒癌基因是在以病毒癌基因是在以RousRous肉瘤病毒肉瘤病毒(Rous sarcoma (Rous sarcoma virusvirus，RSV)RSV)為

4、代表的逆轉錄病毒中發現的。為代表的逆轉錄病毒中發現的。本科癌基因與抑癌基因10Point mutations identified in human tumorsPoint mutations identified in human tumorsOncogenMutationTumorProtein functionH-rasGTPase acitivitynucleotide exchang rateBladderGTPaseK-rasGTPase acitivitynucleotide exchang rateColorectalPancreaticLungGTPaseN-rasGTPas

5、e acitivitynucleotide exchang rateAcute myeloidleukemiaGTPaseRetExtracellular domainMultiple endocrineneoplasia type 2AReceptor tyrosinekinaseRetKinase domainMultiple endocrineneoplasia type 2BReceptor tyrosinekinaseMetKinase domainHereditarypapillary renalcarcinomaReceptor tyrosinekinaseKitKinase d

6、omainMast cell leukemiaReceptor tyrosinekinaseCdk4Loss of interaction withp16MelanomaCell cycle regulator本科癌基因與抑癌基因11Oncogen amplification in human tumorsOncogen amplification in human tumorsOncogenTumorProtein functionc-mycSCLCPromyelocytic leukemiaGlioblastomaTranscription factorN-mycSCLCNeuroblas

7、tomaGlioblastomaTranscription factorL-mycSCLCTranscription factorEGFRGlioblastomaReceptor tyrosine kinaseHer-2BreastGastricOvarianReceptor tyrosine kinaseCyclin D1Hepatic and esophagealSquamous cell carcinomaof the head and neckCell cycle regulatorSCLC: small cell lung carcinoma本科癌基因與抑癌基因12Chromosom

8、al translocations commonly occurring Chromosomal translocations commonly occurring in human tumorsin human tumorsOncogenTranslocationTumorProtein functionc-myct(8;14)(q24;q32)t(2;8)(p12;q24)t(8;22)(q24;q11)Burkitts lymphomaTranscription factorbcr-ablt(9;22)(q23;q11)Chronic myelogenousleukemiaNon-rec

9、eptortyrosine kinaseTrkNot mappedPapillary thyroidcarcinomareceptor tyrosinekinaseretInv(10)(q11.2;q21)Papillary thyroidcarcinomareceptor tyrosinekinasePDGFRt(5;12)(q33;q13)Chronic myelomonocyticleukemiareceptor tyrosinekinasebcl-1(cyclin D1)t(11;14)(q13;q32)B-cell lymphomaCell cycle regulatorPRAD-1

10、(cyclin D1)Inv(11)(p15;q13)Parathyroid adenomaCell cycle regulatorbcl-2t(14;18)(q32;q21)Parathyroid adenomaCell cycle regulator本科癌基因與抑癌基因13 在正常情況下，病毒癌基因無活性，一旦受在正常情況下，病毒癌基因無活性，一旦受到輻射或化學致癌劑的影響，就會全部或部分活到輻射或化學致癌劑的影響，就會全部或部分活化，誘導腫瘤的發生。化，誘導腫瘤的發生。本科癌基因與抑癌基因14 ( (二二) )細胞癌基因細胞癌基因 在正常細胞中存在癌基因，在正常細胞中存在癌基因，被引入正

11、常細胞時能使正常細被引入正常細胞時能使正常細胞轉化為癌細胞。將細胞中的胞轉化為癌細胞。將細胞中的這種癌基因稱為細胞癌基因這種癌基因稱為細胞癌基因(c-onc) (c-onc) 或原癌基因或原癌基因(proto-(proto-onc)onc)。本科癌基因與抑癌基因15本科癌基因與抑癌基因16細胞癌基因的作用：通過其表達產物蛋白質來體現細胞癌基因的作用：通過其表達產物蛋白質來體現的，通常根據編碼的表達產物的功能的，通常根據編碼的表達產物的功能 細胞癌基因分類細胞癌基因分類 本科癌基因與抑癌基因171 1、sissis家族家族 一個基因，即一個基因，即c-c-sissis 定位：定位：人類第人類第2

12、222號染色體，號染色體，5 5個外顯子個外顯子編碼：編碼：241241個氨基酸的蛋白質（個氨基酸的蛋白質（p28p28）特點：特點：與人類的血小板衍生生長因子（與人類的血小板衍生生長因子（PDGFPDGF）有）有 87%87%的同源性，可與的同源性，可與PDGFPDGF受體結合。受體結合。本科癌基因與抑癌基因18本科癌基因與抑癌基因192 2erberb家族家族 表達產物：表達產物：細胞骨架蛋白細胞骨架蛋白作用：作用：在細胞運動、分裂、信息傳遞、能量轉換、在細胞運動、分裂、信息傳遞、能量轉換、代謝調控以及維持細胞形態方面具有重要作用。代謝調控以及維持細胞形態方面具有重要作用。 本科癌基因與抑

13、癌基因20本科癌基因與抑癌基因21本科癌基因與抑癌基因223.3.srcsrc家族家族 定位：定位： c-c-srcsrc定位于第定位于第2020號染色體，號染色體，1717個外顯子個外顯子編碼：編碼： 60kDa60kDa的蛋白質的蛋白質, ,具酪氨酸蛋白激酶具酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein kinase(tyrosine protein kinase，TPK)TPK)活性。活性。特點：特點：有一個有一個250250個氨基酸組成的同源結構區，個氨基酸組成的同源結構區， 其表達產物均具有其表達產物均具有TPKTPK活性。活性。 作用：作用：通過激酶的磷酸化作用，使其結構發生

14、改通過激酶的磷酸化作用，使其結構發生改 變，增加激酶對底物的活性，加速生長信變，增加激酶對底物的活性，加速生長信 號在胞內的傳遞，與細胞無限生長關系密號在胞內的傳遞，與細胞無限生長關系密 切。切。 本科癌基因與抑癌基因23 本科癌基因與抑癌基因244 4rasras家族家族 數量：數量：H-rasH-ras、K-rasK-ras、N-rasN-ras H H、K-rasK-ras分別來自大鼠肉瘤病毒分別來自大鼠肉瘤病毒HarveyHarvey、KirstenKirsten株株 N-rasN-ras從入神經母細胞瘤從入神經母細胞瘤(neuroblastoma)(neuroblastoma)中獲得

15、中獲得 編碼：編碼：4 4個外顯子組成，個外顯子組成， 蛋白質為蛋白質為21Kd21Kd特點特點：編碼的氨基酸順序有：編碼的氨基酸順序有8585的同源性，主要的同源性，主要 位于細胞膜的內側面，屬位于細胞膜的內側面，屬G G蛋白蛋白作用：作用：參與細胞增殖信號的細胞內轉導過程，是維參與細胞增殖信號的細胞內轉導過程，是維 持細胞生長和分化的重要信號轉換器。持細胞生長和分化的重要信號轉換器。 本科癌基因與抑癌基因25本科癌基因與抑癌基因26本科癌基因與抑癌基因27本科癌基因與抑癌基因285 5mycmyc家族和家族和mybmyb家族家族 數量：數量：c-myc,N-mycc-myc,N-myc、L

16、-mycL-myc、R-mycR-myc編碼：編碼：3 3個外顯子組成，個外顯子組成，Exon1Exon1不編碼，缺少不編碼，缺少ATGATG，但但 多個終止密碼子；另外兩個外顯子表達多個終止密碼子；另外兩個外顯子表達62-62- 64kDa 64kDa或或66-67kDa66-67kDa的蛋白的蛋白 特點：特點：位于核內，屬于位于核內，屬于DNADNA結合蛋白類，與結合蛋白類，與DNADNA復制復制 起動有關起動有關 mybmyb家族編碼的產物本身就是反式作用因子，在生長家族編碼的產物本身就是反式作用因子，在生長因子調控細胞增殖過程中起重要作用。因子調控細胞增殖過程中起重要作用。作用：作用：

17、兩個家族的癌基因產物都位于細胞核內，可兩個家族的癌基因產物都位于細胞核內，可 與某些特定與某些特定DNADNA相結合，影響相結合，影響DNADNA復制的起動復制的起動 過程或對轉錄進行調控，從而實現其調節細過程或對轉錄進行調控，從而實現其調節細 胞生長、增殖、分化的目的。胞生長、增殖、分化的目的。本科癌基因與抑癌基因29本科癌基因與抑癌基因30本科癌基因與抑癌基因31二、原癌基因的激活機制二、原癌基因的激活機制 原癌基因具有正常的生理功能，被激活時又原癌基因具有正常的生理功能，被激活時又具有致癌能力，因此研究原癌基因如何被激活是具有致癌能力，因此研究原癌基因如何被激活是很重要的。很重要的。 現

18、已證實現已證實 射線輻射射線輻射 化學致癌劑化學致癌劑 病毒感染病毒感染 本科癌基因與抑癌基因32( (一一) )原癌基因點突變原癌基因點突變(point mutation)(point mutation) 癌基因在編碼順序的特定位置上的某一個核癌基因在編碼順序的特定位置上的某一個核苷酸發生突變，使其表達蛋白質中相應的氨基酸苷酸發生突變，使其表達蛋白質中相應的氨基酸發生變化，從而獲得了轉化細胞的活性。發生變化，從而獲得了轉化細胞的活性。 本科癌基因與抑癌基因33本科癌基因與抑癌基因34( (二二) )原癌基因獲得外源啟動子而激活原癌基因獲得外源啟動子而激活 腫瘤細胞中原癌基因的表達水平可以其轉

19、錄腫瘤細胞中原癌基因的表達水平可以其轉錄的的mRNAmRNA或翻譯產物蛋白質的含量來表示。或翻譯產物蛋白質的含量來表示。 在原癌基因的上游插入外源性啟動子或增強在原癌基因的上游插入外源性啟動子或增強子可激活原癌基因，使其表達產物增多。子可激活原癌基因，使其表達產物增多。 病毒的增強子常位于病毒的增強子常位于5 5端的長末端重復序列端的長末端重復序列(1ong terminal repeat(1ong terminal repeat，LTR)LTR)內。如果增強子內。如果增強子插入到原癌基因的附近或遠處，均使之激活，促插入到原癌基因的附近或遠處，均使之激活，促使癌基因的表達比正常表達增高幾十甚至

20、上百倍。使癌基因的表達比正常表達增高幾十甚至上百倍。 本科癌基因與抑癌基因35本科癌基因與抑癌基因36本科癌基因與抑癌基因37 ( (三三) )原癌基因甲基化程度降低而激活原癌基因甲基化程度降低而激活 DNADNA分子中的甲基化分子中的甲基化(methylation)(methylation)對阻抑基對阻抑基因的轉錄具有重要作用。因的轉錄具有重要作用。本科癌基因與抑癌基因38現已發現在結腸腺癌和小細胞肺癌的細胞中，現已發現在結腸腺癌和小細胞肺癌的細胞中，rasras基因的基因的DNADNA甲基化水平比其鄰近的正常細胞明甲基化水平比其鄰近的正常細胞明顯偏低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降顯偏

21、低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。低而激活。 本科癌基因與抑癌基因39 ( (四四) )原癌基因的拷貝數增加原癌基因的拷貝數增加基因擴增基因擴增(amplification)(amplification)： 某些癌基因通過一些機制在原來的染色體上某些癌基因通過一些機制在原來的染色體上復制多個拷貝，超出了正常細胞的癌基因劑量，復制多個拷貝，超出了正常細胞的癌基因劑量，導致基因產物的增加，從而使細胞正常功能紊亂。導致基因產物的增加，從而使細胞正常功能紊亂。例如：例如： 人視網膜母細胞瘤：人視網膜母細胞瘤：N-mycN-myc擴增了擴增了10-20010-200倍，倍，相應的相應的mR

22、NAmRNA和蛋白質產物也都大量增加。和蛋白質產物也都大量增加。本科癌基因與抑癌基因40本科癌基因與抑癌基因41本科癌基因與抑癌基因42 ( (五五) )基因易位或重排使原癌基因激活基因易位或重排使原癌基因激活 基因易位（基因易位（translocationtranslocation）基因重排（基因重排（rearrangemantrearrangemant）：）： 有些癌基因從其染色體的正常位置轉移到另一染色有些癌基因從其染色體的正常位置轉移到另一染色體的某個位置，由于調控環境發生變化，導致從相對靜體的某個位置，由于調控環境發生變化，導致從相對靜止狀態變成激活狀態，使原癌基因表達產物顯著增加而

23、止狀態變成激活狀態，使原癌基因表達產物顯著增加而導致腫瘤的發生。導致腫瘤的發生。本科癌基因與抑癌基因43本科癌基因與抑癌基因44 染色體易位使位于染色體易位使位于9q349q34的的c-ablc-abl基因轉移到基因轉移到第第2222對染色體上，重排形成對染色體上，重排形成bcr-ablbcr-abl融合基因，融合基因，使表達增高，蛋白質產物也由使表達增高，蛋白質產物也由p145p145變成變成p210p210，其，其酪氨酸蛋白激酶活性大為增加，導致慢性粒細胞酪氨酸蛋白激酶活性大為增加，導致慢性粒細胞白血病的發生。白血病的發生。本科癌基因與抑癌基因45 第二節第二節 抑癌基因抑癌基因 抑癌基因

24、抑癌基因(suppresser gene)(suppresser gene)又稱抗癌基因又稱抗癌基因(anti-onc)(anti-onc)，是存在于正常細胞內的一類可抑制細，是存在于正常細胞內的一類可抑制細胞生長的基因，并有潛在抑癌作用。當這類基因發胞生長的基因，并有潛在抑癌作用。當這類基因發生突變、缺失或失活時，可引起細胞惡性轉化而導生突變、缺失或失活時，可引起細胞惡性轉化而導致腫瘤的發生。致腫瘤的發生。 本科癌基因與抑癌基因46本科癌基因與抑癌基因47一、抑癌基因及其表達產物一、抑癌基因及其表達產物 抑癌基因與調控細胞分裂和分化過程相關，抑癌基因與調控細胞分裂和分化過程相關，可能與生長因

25、子、某些蛋白激酶類活性密切相關，可能與生長因子、某些蛋白激酶類活性密切相關，只是抑癌基因給予細胞的信號與原癌基因相反。只是抑癌基因給予細胞的信號與原癌基因相反。本科癌基因與抑癌基因48二、抑癌基因失活機理二、抑癌基因失活機理1 1、視網膜母細胞瘤、視網膜母細胞瘤(retino-blastoma(retino-blastoma，Rb)Rb)（1 1）特點：）特點：基因組成：基因組成：2727個外顯子，個外顯子，3-173-17外顯于區域是基外顯于區域是基 因重組和突變的熱點。因重組和突變的熱點。編碼：編碼：p105p105的蛋白質，其有結合的蛋白質，其有結合DNADNA的活性，可的活性，可 受多

26、種激酶系統催化而發生磷酸化。受多種激酶系統催化而發生磷酸化。本科癌基因與抑癌基因49 本科癌基因與抑癌基因50G2MG1SRBRBE2FE2FPPPRB dephospholatedE2F releasedactivates transcriptionRB binds E2F blocks G1/S transitionRBPPPRB phospholatedRB phospholationrelease cycle blockRepresses target genesRB-tumor suppressor本科癌基因與抑癌基因51對于大量來自視網膜母細胞瘤的對于大量來自視網膜母細胞瘤的RbR

27、b基因序列進行基因序列進行分析，發現分析，發現RbRb基因完全或部分發生缺失；另一些基因完全或部分發生缺失；另一些RbRb腫瘤中，基因完整，但序列分析顯示有一個突腫瘤中，基因完整，但序列分析顯示有一個突變，它常發生于剪接點上，由于這一變異導致變，它常發生于剪接點上，由于這一變異導致Rb Rb mRNAmRNA組裝時有外顯于被漏掉，因而產生異常組裝時有外顯于被漏掉，因而產生異常RbRb蛋蛋白質。白質。 本科癌基因與抑癌基因52 抑癌基因又稱為隱性癌基因抑癌基因又稱為隱性癌基因 本科癌基因與抑癌基因53（2 2）p53p53基因基因特點：特點：17p1317p13，1111個外顯子，個外顯子，10

28、10個內含子個內含子編碼：編碼：393393個氨基酸，個氨基酸，p53p53本科癌基因與抑癌基因54作用：產物能結合作用：產物能結合DNADNA和被磷酸化。和被磷酸化。（1 1）抑制腫瘤細胞停滯在修復前期不能進入）抑制腫瘤細胞停滯在修復前期不能進入S S期復期復制制DNADNA而促使細胞凋亡。而促使細胞凋亡。本科癌基因與抑癌基因55本科癌基因與抑癌基因56本科癌基因與抑癌基因57本科癌基因與抑癌基因58本科癌基因與抑癌基因59DNA damage p53Inhibition of cyclin/Cdk complexes PCNA bax fas bcl-2Reactiveoxygen spe

29、ciesCell-cycle arrest at G1ApoptosisInhibition of DNA replication p21 Gadd45Other effectsTranscriptionaleffects本科癌基因與抑癌基因60三腫瘤發生中的基因變化三腫瘤發生中的基因變化 ( (一一) )腫瘤發生學說腫瘤發生學說 多種致癌因素綜合作用的結果多種致癌因素綜合作用的結果 物理因素物理因素( (如紫外線、電離輻射等如紫外線、電離輻射等) ) 化學因素化學因素( (如黃曲霉毒素如黃曲霉毒素) ) 生物因素生物因素(DNA(DNA或或RNARNA致癌病毒致癌病毒) ) 經多次打擊多階段

30、變化便形成了腫瘤。經多次打擊多階段變化便形成了腫瘤。 本科癌基因與抑癌基因61 1 1、啟動階段、啟動階段 啟動因子作用：啟動因子作用： 細胞的細胞的DNADNA分子已發生改變，但表型仍顯示正常。分子已發生改變，但表型仍顯示正常。劑量：劑量： 以極低劑量與細胞接觸一次，即可啟動細胞癌以極低劑量與細胞接觸一次，即可啟動細胞癌變過程，各種干細胞及處于增殖狀態的細胞比靜止狀變過程，各種干細胞及處于增殖狀態的細胞比靜止狀態的細胞對啟動因子的作用更加敏感。態的細胞對啟動因子的作用更加敏感。本科癌基因與抑癌基因622 2、促癌階段、促癌階段 癌前細胞（表型正癌前細胞（表型正常而常而DNADNA已發生變化）

31、已發生變化） 在啟動因子和促在啟動因子和促癌因子的協同作用下，癌因子的協同作用下，細胞的表型發生變化，細胞的表型發生變化，表現出癌細胞的表型。表現出癌細胞的表型。 本科癌基因與抑癌基因633 3、轉化階段、轉化階段 已惡變的細胞進入已惡變的細胞進入自主分裂增殖狀態。促自主分裂增殖狀態。促癌階段形成的增生性病癌階段形成的增生性病灶會進一步浸潤、轉移。灶會進一步浸潤、轉移。本科癌基因與抑癌基因64 12345本科癌基因與抑癌基因65實驗證：實驗證： 腫瘤是由多步驟多階段或多次打擊而發生的腫瘤是由多步驟多階段或多次打擊而發生的疾病。疾病。人類結腸癌的發展需要人類結腸癌的發展需要5-65-6個步驟的順

32、序個步驟的順序 rasras的突變的突變 抑癌基因家族性多發性腺癌（抑癌基因家族性多發性腺癌（FAPFAP）、結腸）、結腸 癌缺失癌缺失(DCC)(DCC)的丟失的丟失 c-mycc-myc基因的過度表達基因的過度表達 p53p53的缺失的缺失是這些變化的積累，而不是它們之間發生的順序是這些變化的積累，而不是它們之間發生的順序。本科癌基因與抑癌基因66本科癌基因與抑癌基因67本科癌基因與抑癌基因68 （二）原癌基因的激活（二）原癌基因的激活1 1、rasras基因的變異基因的變異2 2mycmyc基因的變異基因的變異本科癌基因與抑癌基因69 ( (三三) )抑癌基因的失活抑癌基因的失活1 1、RbRb基因的失活基因的失活2 2、p53p53基因的失活基因的失活 3 3、其他：、其他： BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2：與遺傳性高發乳腺癌相關的：與遺傳性高發乳腺癌相關的基因，與卵巢癌的發生也緊密相關。基因，與卵巢癌的發生也緊密相關。 本科癌基因與抑癌基因70本科癌基因與抑癌基因71一、檢