1、熱療聯合放療對盆腔惡性腫瘤患者血清中細胞因子表達的研究熱療聯合放療對盆腔惡性腫瘤患者血清中細胞因子表達的研究2013級研究生級研究生 腫瘤內科腫瘤內科 顏贊芳顏贊芳 開開 題題 報報 告告開題報告開題報告課題研究的背景課題研究的背景課題研究的目的和意義課題研究的目的和意義 預期研究成果預期研究成果Text研究內容及具體步驟研究內容及具體步驟擬解決的問題擬解決的問題課題創新之處課題創新之處第一第一 、課題研究背景、課題研究背景既往研究多為既往研究多為觀察放療聯合觀察放療聯合熱療后的臨床熱療后的臨床療效，而放療療效，而放療聯合熱療治療聯合熱療治療實體腫瘤的療實體腫瘤的療效與血清中相效與血清中相關免

2、疫細胞因關免疫細胞因子水平的關系子水平的關系研究仍不多見研究仍不多見。 在腫瘤熱療過在腫瘤熱療過程中發現，不程中發現，不僅腫瘤原發灶僅腫瘤原發灶經熱療后消失經熱療后消失，轉移灶也隨，轉移灶也隨之消失，這使之消失，這使人們認識到熱人們認識到熱療引起的免疫療引起的免疫反應對腫瘤消反應對腫瘤消退起著重要作退起著重要作用。用。 許多研究已經證實許多研究已經證實熱療能夠誘導機體熱療能夠誘導機體免疫相關因子分泌免疫相關因子分泌產生改變。我們選產生改變。我們選取取2個新型細胞因子個新型細胞因子（IL-33/IL-35）進）進行研究。本課通過行研究。本課通過觀察觀察w晚期盆腔惡性晚期盆腔惡性腫瘤的臨床療效及腫

3、瘤的臨床療效及副反應與血清中相副反應與血清中相關細胞因子之間的關細胞因子之間的聯系來指導熱療在聯系來指導熱療在腫瘤治療中的應用腫瘤治療中的應用，從而從分子水平，從而從分子水平研究熱療對腫瘤的研究熱療對腫瘤的治療免疫機制，治療免疫機制，tow one第二、研究的目的和意義第二、研究的目的和意義根據試驗設計測定治根據試驗設計測定治療療患者患者不同時期細胞不同時期細胞因子（因子（IL-35、IL-33）在血清中表達，并）在血清中表達，并以受試者治療前相應以受試者治療前相應的細胞因子水平做參的細胞因子水平做參照，進行統計學合理照，進行統計學合理分析觀察實驗結果。分析觀察實驗結果。 建立放療聯合熱療建立

4、放療聯合熱療及單純放療及單純放療2組試組試驗對照模型，通過驗對照模型，通過觀察熱療聯合放療觀察熱療聯合放療及單純放療的臨床及單純放療的臨床療效及毒副反應來療效及毒副反應來指導熱療在臨床上指導熱療在臨床上面的應用。面的應用。已通過省衛生廳查新資料顯示：在國內已通過省衛生廳查新資料顯示：在國內外尚無類似研究報道外尚無類似研究報道 。 既往的研究多為觀察熱療治療腫瘤臨床療效，較少從熱療免疫方面探討具體實體腫瘤的治療，因而設計了本研究課題。 IL-35是新發現的免疫抑制炎癥細胞因子，既往研究表明IL-35與多種腫瘤等有密切的關系，然而在具體實體腫瘤中IL-35的作用機制尚有待進一步研究。 IL-33可

5、作為分泌型細胞因子，參與TH2型免疫和炎癥反應，也可作為定位于細胞核的核因子，起轉錄調控作用，國內外研究發現其可能為腫瘤的免疫抑制和免疫逃逸提供了必要條件。 觀察腫瘤單純放療及放療聯合熱療組。評價療效，分析不同的治療手段對細胞因子分泌水平的影響及其關系，從而為采用生物免疫方式治療腫瘤提供新的依據。該設計思路新穎，方法可靠，操作性強。第三、課題創新之處第三、課題創新之處 第四、研究的具體內容及步驟第四、研究的具體內容及步驟v 研究對象為中晚期盆腔惡性腫瘤患者（中晚期直腸癌、宮頸癌、前列腺癌），具體為：放療聯合熱療組及單純放療組2個試驗組進行試驗，分病種按時間先后順序完全隨機設計，標號單號放于放療

6、組，雙號放于熱放療組。v 在治療前應對兩組患者細胞因子（IL-35，IL-33）表達水平進行測定。每位入組患者血清中細胞因子初始水平作為原始數據，之后兩組患者分別于放療后1周、2周、4周、放療結束進行多次抽取患者血清測定相關細胞因子水平分析，同時評價治療后患者的臨床療效及不良反應與患者血清中不同時期的相關細胞因子水平的比較得出結論。v 血清中細胞因子檢測方法為ELISA法，數據分析軟件采用軟件統計。研究方案和具體操作研究方案和具體操作一般資料直腸癌宮頸癌TEXT本試驗入選本試驗入選8080例患例患者（者（4040例放療組，例放療組，4040例熱療聯合放療例熱療聯合放療組），同時以組），同時以4

7、 40 0例例健康人細胞因子水健康人細胞因子水平為對照。根據本平為對照。根據本院腫瘤科治療患者，院腫瘤科治療患者，按照不同部位的實按照不同部位的實體的腫瘤根據入院體的腫瘤根據入院時間先后隨機標號時間先后隨機標號（1 1、2 2、3 3、4.4.）, ,單數單數進入進入A A組（熱療聯組（熱療聯合放療組），偶數合放療組），偶數進入進入B B組（單純放組（單純放療組），入組患者療組），入組患者均有病理學或者細均有病理學或者細胞學確診病例胞學確診病例。 臨床分期為臨床分期為/期的直腸期的直腸癌術后患者，入癌術后患者，入組患者放療前完組患者放療前完善盆腔善盆腔MRIMRI、胸、胸片、腹部片、腹部B B

8、超檢超檢查，放療前查血查，放療前查血常規、肝腎功能、常規、肝腎功能、電解質、心電圖，電解質、心電圖，放療期間定期放療期間定期復復查（每周一次），查（每周一次），嚴格按照嚴格按照NCCNNCCN指指南進行熱療和放南進行熱療和放療療中晚期宮頸癌中晚期宮頸癌（IIB-IVIIB-IV期）期）患者，嚴格按患者，嚴格按照照NCCNNCCN指南進指南進行熱療和放療。行熱療和放療。臨床臨床T1-4N0-1MO期前列腺期前列腺癌患者，癌患者，嚴格嚴格按照按照NCCNNCCN指南指南進行熱療和放進行熱療和放療。療。放療后放療后1周、周、2周、周、4周、放周、放療結束多次抽療結束多次抽取患者靜脈血取患者靜脈血3m

9、l,均于清晨均于清晨空腹抽取。留空腹抽取。留取標本同上進取標本同上進行行ELISA法測法測定并記錄定并記錄 。前列腺癌療效的評估及數據處理療效的評估及數據處理v 療效及副反應評估：針對實驗組與對照組均予以放療結束后一月復查盆腔MRI，與熱放療前進行療效分析比較，療效評價標準(RECIST)將其分為1、完全緩解（CR）:腫瘤完全消失；2、部分緩解(PR):腫瘤最大直徑減少30%或者腫瘤體積減少50%，其他病灶無增大，無新病灶出現；3、病癥穩定（SD）組:腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足 50%，或增大不超過25%，無新病灶出現；4、疾病進展組（PD）組：腫瘤病灶的兩徑乘積增大 25% 以上或出現新病灶

10、；以PR+CR計算有效率，以PR+CR+SD計算腫瘤控制率,放療期間并同時觀察記錄放射性腸炎、放射性膀胱炎發生率：III、IV、V度分別計數，骨髓抑制發生率計數：III、IV度，腫瘤標志物降低或升高的幅度，胃腸道反應程度，均進行實驗組和對照組進行對比統計。并同時針對治療后的副反應做相應的處理。 v 統計學方法 所有的數據均用軟件包進行處理。一般資料用XS表示，計量資料兩兩比較用t檢驗，多樣本均數比較用方差分析，計數資料用率表示，率的比較采用2檢驗，P差異有統計學意義。實驗數據結果處理實驗數據結果處理 IL-33/IL-35放療前后及組間對比（ XS ）盆腔惡性腫瘤熱療組與熱放療組臨床療效及毒副

11、反應對比（ 2 ）可行性分析可行性分析1本院血液腫瘤科為省重點專科、南華大學腫瘤學碩士培養點，擁有直線加速器、熱療設備、ELISA相關設備、流式細胞儀及血液腫瘤實驗室等，科室擁有博士2名，碩士15名，具有較強大的科研能力，已完成省科技廳、衛生廳、省中醫藥管理局多項科研基金課題。2科研者熟練掌握流式細胞學、ELISA技術。且實驗所有操作均可在本科室進行，費用估算相對適中。3科研者具有腫瘤內科的基礎及臨床研究經驗；熟練掌握中晚期盆腔惡性腫瘤放、熱療適應癥及禁忌癥；擁有足夠的患者群體，信息資源來源快，有助于課題完成 。證實在炎癥反應過程中，IL-33有促進炎癥反應的作用，而IL-35有抑制炎癥反應的

12、作用。根據試驗結果可進一步探討腫瘤熱療與腫瘤免疫之間的聯系。通過療效觀察證實聯合熱療治療組較單純放療組副反應明顯減輕 。研究的細胞因子在惡性腫瘤治療前后及組間的表達改變具有統計學意義，證實其在惡性腫瘤發生發展過程中具有免疫調節作用 。CompanyLOGO第五、預期研究成果第五、預期研究成果第六、擬解決的關鍵問題第六、擬解決的關鍵問題ONETWOTHREE1確保入組患者依從性良好，并盡可能完成全部治療計劃。 2成功獲取入組患者血清標本并進行細胞因子測定。3熟練采用ELISA法或流式細胞學方法進行相關細胞因子的檢測。4.正確分析試驗后細胞因子表達水平，合理采用相應的統計方法。 5.研究的結論是否

13、與預期結果相符，且能將所研究結論具體應用于臨床治療中，并能獲得滿意的治療效果。參考文獻參考文獻1、張宇輝,耿傳營,高福平,等.腫瘤熱療與免疫相關因子J.國際病理科學與臨床雜志.2009,29(5):392-3972、陳 爽，鞠曉紅，鄭文彧,趙良中等，IL-35與人類疾病關系的研究進展J，免疫學雜志，醫學綜述，2014，7(30):645-6493、Olson BM,Jankowska Can E,Becker JT,et al.Human prostate tumor antigen-specific CD8+regulatory T cells are inhibited by CTLA+4

14、 or IL-35 blockadeJ.J Immunol,2012,189(12):5590-56014、Cui G1, Qi H, Gundersen MD, Yang H, Christiansen I, Srbye SW, Goll R, Florholmen J，Dynamics of the IL-33/ST2 network in the progression of human colorectal adenoma to sporadic colorectal cancerJ，Cancer Immunol Immunother.2014,8（20）:78-1025、Jovanovic JP, Pejnovic NN. Radosavljevie GD, et al. IL33/ST2 axis in innate and acquired immunity to tumoJ, 0ncoimmunology,2012,1 (2):229-2316.Ga