1、PI3K/Akt/mT OR信號傳導通路與惡性腫瘤浸潤和轉移的研究進展郭琳,王強Correla tion of PI3K/Akt/m T OR signa l pa thw ay to infiltra tion and m etastasis of m a lignant T um orG UO L in,WANG Q iangD epart m ent of Gastroduodenal General Surgery,Shengjing Hospital of China M edical U niversity,Shenyang110004,China.【Abstract】P I3K/

2、Akt/mT OR signal path way is an i m portant intracellular signal transducti on path way.It p lays i m por2tant r oles in cell apop t osis and survival by affecting the activity of downstream effect or molecules,and it is cl osely as2s ociated with the devel opment and p r ogressi on of hu man tu mor

3、s,theref ore,P I3K and Akt m ight be potential targets fortu mor therapy.This article revie wed recent p r ogress on the compositi on,functi on,regulati on and anti-apop t osis ofP I3K/Akt/mT OR signal path way,and discussed its potential app licati on t o tu mor gene therapy.【Key words】P I3K/Akt/mT

4、 OR;signal transducti on;tu morModern Oncol ogy2009,17(08:1585-1589【摘要】P I3K/Akt/mT OR信號通路作為細胞內重要信號傳導通路之一,通過影響下游多種效應分子的活化狀態,在細胞內發揮著抑制凋亡、促進增殖的關鍵作用,它與人類多種腫瘤的發生發展密切相關。本文綜述了P I3K/Akt/mT OR信號通路的組成與功能、調節以及其抗腫瘤細胞凋亡作用機理等方面的研究進展,并就其抗細胞凋亡作用在腫瘤治療中的應用作了評述,期待為以P I3K/Akt/mT OR信號通路中關鍵分子為靶點的腫瘤治療研究提供參考。【關鍵詞】P I3K/Ak

5、t/mT OR;信號傳導;腫瘤【中圖分類號】R730.3【文獻標識碼】A【文章編號】1672-4992-(200908-1585-05P I3K/Akt/mT OR信號傳導通路在腫瘤的發生、發展、治療及轉歸中發揮著重要作用,并且已經成為腫瘤治療的新靶點。進一步探討該通路的調節以及與其他通路的交聯,提高對該通路在人類各種常見腫瘤中的作用的認識,有助于更好地理解腫瘤細胞的惡性行為。P I3K作為聯系胞外信號與細胞應答效應的橋梁分子,并不是完全獨立的,而是在一系列上游或旁路信號分子的影響下,作用于下游的信號分子對細胞的凋亡起非常重要的調節作用。在許多研究中已經證實P I3K和Akt的抗凋亡作用在許多

6、疾病如癌癥、白血病等疾病的發生發展中具有重要的作用,如在哺乳動物的卵巢、胰腺和膀胱等器官的癌癥病程中,Akt的表達水平增高并通過保護細胞免受凋亡而促進癌細胞的生長,本文就該通路與惡性腫瘤的研究進展作一綜述。1P I3K/Akt/m T O R信號傳導通路的組成及功能1.1P I3K/Akt信號傳導通路【收稿日期】2008-08-15【修回日期】2008-10-28【作者單位】中國醫科大學附屬盛京醫院胃腸外科,遼寧沈陽110004【作者簡介】郭琳(1980-,男,遼寧沈陽人,講師,主要從事胃腸道惡性腫瘤研究。【通訊作者】王強(1964-,男,遼寧沈陽人,教授,博士,碩士生導師,主要從事惡性腫瘤外

7、科工作,尤其側重胃腸道惡性腫瘤的研究。P I3K/Akt通路廣泛存在細胞中,是參與細胞生長、增殖、分化調節的信號傳導通路。P I3K可被G蛋白偶聯受體和(或蛋白酪氨酸激酶受體激活,也可被Ras蛋白激活。P I3K 對磷脂酰肌醇環上的3位羥基進行磷酸化產生磷酸化的磷脂酰肌醇:包括3-磷酸磷脂酰肌醇(phos phatidylinosit ol3-phos phate,P I-3P、3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phos phatidyli-nosit ol3,4-bis phos phate,P I-3,4-P2、3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phos phatidylinosit ol3,4,5-

8、tris phos phate,P I-3,4, 5-P3。多種生長因子主要通過P I3K/Akt信號傳導通路而發揮作用。P I3K激活后的產物P I-3,4-P2及P I-3,4,5-P3與Akt的PH區結合,不僅導致Akt發生從細胞質到細胞膜的轉位,還可促使其構象發生改變,從而得以在Ser473和Thr308位點磷酸化激活,而Ser473和(或Thr308位點的磷酸化是Akt激活的必要條件。另外,Akt的激活尚需要磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶(phos phoinositide-dependent p r otein kinase,P DK參與,P DK-1只能使Thr308位點磷酸化,而對S

9、er473位點無直接作用,但Akt的PH區與脂質產物的高親和力結合促進了P DK-1/P DK-2復合體的形成,后者具有使Ser473位點磷酸化的能力。活化的Akt進一步激活其下游的因子,如bcl-2家族、E2F、糖原合成酶3(glycogen syn2 thase kinase3,GSK3、叉頭轉錄因子(f orkhead-related tran2 scri p ti on fact or,FKHR和S6蛋白激酶等,對細胞周期、凋亡和血管新生等產生調節作用。P I3K/Akt信號傳導通路受抑癌基因PTE N的調節。PTE N能夠使P I-3,4,5-P3去磷酸化,從而抑制Akt的活化,抑制

10、cyclin E-CDK2復合物的形成,使細胞阻滯在G1期。抑癌基因PTE N突變或缺失的細胞由于不能將P I-3,4,5-P3去磷酸化,從而導致Akt活化,細胞發生癌變。1.2P I3K/Akt信號傳導通路對細胞周期的調節Kli ppel等1研究發現P I3K的過度活化是細胞發生癌變的必要因素。P I3K能夠激活細胞周期依賴性蛋白激酶-4 (cyclin-dependent-kinase,CDK4和細胞周期依賴性蛋白激酶-2(CDK2,使細胞進入S期并誘導DNA的合成。進一步的研究顯示,P I3K能夠對細胞周期依賴蛋白抑制物p27的表達產生調節作用。Collado等2應用P I3K的抑制劑L

11、Y294002作用于人膠質瘤U87MG細胞,結果發現U87MG細胞p27表達升高,細胞阻滯在G1期。Graff等3研究證實, P I3K/Akt的激活能夠抑制叉頭相關轉錄因子介導的p27表達。細胞周期蛋白(cyclin和細胞周期依賴性蛋白激酶(C DK的結合是細胞周期運行的必要條件。cyclin B與CDC2(CDK1結合是細胞M期啟動和運行的關鍵因素。細胞受損時,激活的細胞周期檢測點激酶1(Checkpoint Kinase 1,Chk1作用于CDC25,使C DC25上Ser216位點磷酸化。磷酸化后的C DC25與抗凋亡結合蛋白14-3-3結合,并被其扣留而失活。失活的CDC25不能將C

12、 DC2的Thr14/Thr15上磷酸基團去磷酸化,使得CDC2不能激活,導致細胞G2阻滯。P I3K/Akt能夠通過磷酸化Chk1的Ser280位點磷酸化而失活,并且P I3K/Akt可以直接激活C DC2,使細胞順利通過G2/M期4。新近研究發現,Akt通路與md m2-p53的功能通路有關:md m2是Akt通路下游的一個作用底物,其第166、186位絲氨酸可以特異性地被活化的Akt磷酸化,從而使細胞質中的Akt-md m2復合物迅速解離,md m2進入細胞核并與p53結合,進而促進p53降解,抑制p53的功能,而p53則可以通過多種通路影響細胞周期的進行5。1.3P I3K/Akt信號

13、傳導通路對細胞凋亡的調節P I3K/Akt信號傳導通路抗細胞凋亡作用可能與下面幾種機制有關:調節bcl-2家族成員的活性,bcl-2家族成員分為凋亡抑制蛋白和促凋亡蛋白2類。bcl-2、bcl-x L、bcl-G、MCL-1等屬于抑制細胞凋亡蛋白;Bax、Bad、Bak、bcl -B屬于等促進細胞凋亡蛋白。bcl-2家族同源二聚體和異源二聚體形成及平衡是決定細胞生存或凋亡的關鍵。P I3K依賴性的Akt的激活可以使Bad的Ser136/Ser112殘基磷酸化,磷酸化的Bad與bcl-2或bcl-x L解聚,Bad再與抗凋亡結合蛋白14-3-3相結合,而游離的bcl-2發揮抗凋亡作用6。同時,P

14、 I3K/Akt通路的激活,可以使Bax的Ser184殘基磷酸化而失活,從而抑制細胞凋亡7;抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶家族成員的活化,活化的Akt 可直接催化磷酸化cas pase-9的Ser196和cas pase-3,使其失活,抑制cas pase導致的細胞凋亡;抑制GSK3的活性,成熟細胞中GSK3活化可引起細胞骨架蛋白-catenin降解及細胞粘附抑制,加速細胞凋亡。Akt引起GSK3失活后可能抑制細胞凋亡;同時,Akt活化后,加快糖酵解的速度,使ATP 的生成增加,抑制細胞凋亡;抑制促凋亡基因的表達,活化的Akt能夠磷酸化FKHR蛋白,促進FKHR蛋白與抗凋亡結合蛋白14-3-

15、3相結合而停留在細胞質內,抑制FKHR進入細胞核誘導Fas L的表達,從而抑制細胞凋亡8;活化轉錄因子NF-B,NF-B進入細胞核后,促進細胞增殖,抑制細胞凋亡。同時NF-B活化AT M/ATR、DNA-PK,促進細胞DNA損傷的修復9;防止線粒體釋放細胞色素c及凋亡因子,細胞受損時,由于線粒體膜的破壞,線粒體釋放細胞色素c和cas pase,激活細胞凋亡通路。活化的Akt能夠抑制線粒體釋放細胞色素c及凋亡因子,從而抑制細胞凋亡10;抑制腫瘤細胞膜上TRA I L受體的活性,從而抑制由凋亡受體家族介導的細胞凋亡11。2P I3K/Akt/m T O R信號傳導通路各組分生物學特性及活化2.1P

16、 I3K的生物學特性及其活化P I3K是磷脂激酶家族中的一個重要成員,它是由一個p110催化亞單位和一個p85調節亞單位組成的異源二聚體,具有脂類激酶活性和蛋白激酶活性。P I3K的p85調節亞單位是許多胞漿和受體酪氨酸激酶的磷脂蛋白底物,當細胞外的配體與相應的受體結合后,受體被激活發生同源或異源寡聚化或者使RTK(recep t or tyr osine kinase,受體酪氨酸激酶自身酪氨酸殘基磷酸化或者導致與受體偶聯激酶的酪氨酸殘基磷酸化,這些磷酸化位點能夠識別和結合p85調節亞單位SH2結構域(the Src homol o-gy2,Src同源結構域2。在一些情況下,p85調節亞單位亦

17、能通過胰島素受體的I RS1( insulin recep t orsubstrate1,胰島素受體亞單位1和I RS2(in2 sulin re-cep t or substrate2,胰島素受體亞單位2亞單位間接與酪氨酸殘基的磷酸化位點結合。通過這種結合,p110催化亞單位和p85調節亞單位的復合體的構象發生改變,從而使p85對p110激酶的抑制作用得以解除,P I3K被活化,所以P I3K能被許多細胞因子受體包括酪氨酸激酶受體、非酪氨酸激酶受體、胰島素受體等胞外信號活化。另外,RTK亦能激活Ras激酶,而Ras激酶能夠結合并激活p110催化亞單位最終導致P I3K的活化。研究發現P I3

18、K家族有3種同工酶,這些同工酶都能夠催化磷脂酰肌醇P I的D3羥基磷酸化,生成D3-磷酸化磷酸肌醇P I P2(P I-3,4-P2,3,4-二磷酸磷脂酰肌醇和P I P3(P I-3,4,5-P3,3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇。P I P2和P I P3是細胞內重要的第二信使,它們能激活下游一系列蛋白激酶如Akt/PK B(p r otein kinase B,蛋白激酶B,PKC(p r otein kinase C,蛋白激酶C和PK A(p r o-tein kinase A,蛋白激酶A,由此導致信號的進一步傳導,使P I3K信號傳導通路在細胞的增殖、凋亡、遷移、膜泡轉運和細胞的惡性轉化等

19、眾多病理生理過程中起重要作用。在P I3K家族介導的眾多信號傳導途徑中,以P I3K/Akt/PK B信號傳導途徑對凋亡的調節作用尤其重要。2.2Akt/PKB的生物學特性及其活化Akt/PK B是P I3K信號傳導途徑中一個重要的下游靶激酶,具有絲-蘇氨酸激酶活性。由于它與PK B高度同源,故Akt又稱為PK B。Akt的羧基末端含有一個激酶結構域,氨基末端是PH結構域(p leckstrin homol ogy domain,血小板白細胞C激酶底物同源結構域,P I P3能夠與Akt氨基末端的PH 結構域相互作用將Akt轉位于細胞膜。P I3K活化產生的P I P3不能直接使Akt磷酸化,

20、能夠使Akt磷酸化的是P DK-1(phos phoinositide-dependent kinase-1,磷酸肌醇依賴性激酶-1,當細胞受到細胞外信號的刺激后,P I3K活化產生P I P3使Akt/PK B轉位到細胞膜后,不僅使Akt/PK B本身獲得催化活性,催化其自身的Ser124和Thr450磷酸化,并且使Akt/PK B和P DK-1同時定位在細胞膜上,P DK-1就能催化Akt/PK B的Ser473和Thr308磷酸化,使Akt/PK B完全活化,從而引起信號傳導通路的級聯反應。2.3m T O R生物學特性及其活化mT OR是一種跟P I3K/Akt通路相關的蛋白激酶,能通

21、過磷酸化激活與mRNA翻釋相關的蛋白p70S6K等來增強mR2 NA的轉錄和翻譯,也能通過磷酸化滅活翻譯抑制蛋白4E-BP1等。Akt通過磷酸化mT OR的Ser2448位點而激活mT OR,提高mRNA翻譯的效率,從而增加一系列與細胞生長和分化相關蛋白的表達,加快了腫瘤的發生。活化的P I3K/Akt可能通過TSC1/2復合物進一步激活其下游分子mT OR12。mT OR又稱FRAP(FK506-binding2 p r otein12and rapa mycin ass ociatedp r otein,由于其羧基末端與P I3K催化區高度同源,mT OR被認為是P I3K相關的蛋白激酶家

22、族成員。mT OR可隨后磷酸化它的兩個下游分子,即翻譯抑制分子e I F-4E結合蛋白1(4E-BP1和核糖體蛋白p70S6K13。4E-BP1磷酸化后失活因而降低與e I F-4E的結合能力使e I F-4E與之分離,并與其他翻譯起始因子結合,啟動蛋白質的翻譯14-15。而p70S6K磷酸化后激活其功能,同樣促進蛋白質的合成。因此,P I3K/Akt/mT OR被認為是蛋白質合成的主要信號調節通路,參與細胞增殖、分化、遷移等的調節16。3P I3K/Akt信號通路與消化道腫瘤3.1肝細胞癌Akt/蛋白激酶B的激活在肝細胞癌的發生、發展中起了重要的作用。研究表明17各種病毒蛋白能夠通過調節P

23、I3K/Akt信號通路來促進腫瘤的發生和進展。乙肝病毒基因組的4種蛋白中,乙肝病毒X(HBx蛋白是一種多功能蛋白,它能激活轉錄病毒的基因從而保持生長和凋亡的相互平衡。Akt中第473位上絲氨酸位點的磷酸化以及后繼的Akt 靶點BAD在第136位上絲氨酸位點的磷酸化都是由HBx誘導的。抑制P I3K/Akt通路所導致的凋亡的增加多數見于HBx轉錄的細胞。而且HBx導致半胱天冬酶-3活性的抑制,而抑制P I3K可以讓它逆轉。因此,乙肝病毒可能通過乙肝病毒S蛋白-P I3K-Akt-BAD通路以及半胱天冬酶-3的滅活來保護自己免于凋亡。HBx介導的肝癌細胞中Akt 的激活是和PTE N(phos p

24、hatase and tensin homol og deleted on chr omos ometin的下降相關聯的。這表明了HBx能夠影響到p53介導的PTE N的轉錄。同時HBx介導的Akt的激活不僅導致了抗凋亡機制的激活,而且激活了其下游的其他效應,例如基質金屬蛋白酶-9,而導致腫瘤細胞的侵襲。除了病毒蛋白,一些目前所知道的下游蛋白,例如胰島素樣生長因子-1以及肝細胞生長因子都被認為是肝細胞癌變中P I3K/ Akt信號通路的激活劑。胰島素樣生長因子已知可以通過它的受體激活包括P I3K/Akt在內的多種細胞系統中的信號通路。血清中肝細胞生長因子水平已經被證實和未經治療的肝癌患者的預

25、后相關18。此外,許多細胞因子和炎性介質都能影響到P I3K/Akt 信號通路。在肝癌細胞中,白細胞介素-6通過激活P I3K/ Akt和信號傳導及轉錄激活蛋白通路使癌細胞免受轉化生長因子-誘導的凋亡。隨后,P I3K/Akt通過炎性酶激活核轉錄因子B信號,從而實現細胞的存活和增殖,這在體內原癌基因誘導的肝癌模型中已被證實了。P I3K/Akt信號通路也能夠誘導多種腫瘤的新生血管。但在肝細胞中,這個說法還是有爭議的:Mottet等19觀察到低氧誘導的P I3K/Akt的激活導致了糖原合酶激酶-3的失活和乏氧誘導因子-1 (H I F-1的穩定。然而,另一組的研究使用缺少H I F-1的肝癌細胞

26、株,但在腫瘤血管化、腫瘤生長以及血管內皮細胞生長因子分泌中Akt的效應并沒受到影響,這就意味著肝細胞中,Akt可能通過非依賴H I F-1的機制來調節新生血管20。除了在生長、抵抗凋亡以新生血管的作用方面, P I3K/Akt在調節不依賴性生長(一個重要的轉移標志上,發揮了重要的作用。在肝癌細胞株和鼠類肝內轉移模型中,它導致了不同的轉移活性和Akt活化水平,而Akt的抑制明顯降低了腫瘤的轉移21。3.2胃癌在胃癌組織中,P I3K/Akt信號通路的改變和胃癌組織密切相關,針對其信號通路的干預可明顯影響到胃癌細胞的生長和凋亡。早期胃癌、中晚期胃癌中,P I3K蛋白的陽性表達率均較正常胃黏膜組織高

27、。Fujita等22研究表明,抑制P I3K 活性可能會促進加工cas pas-3的蛋白酶的活化或增加cas pase-3對該蛋白酶的敏感性。O saki等23在胃癌細胞系M K N(胃癌細胞系專屬名稱-45中的研究表明P I3K/Akt 途徑在抵抗Fas調節的凋亡中起著重要的作用。人類同源基因Akt-1和Akt-2(來源于同源性體內的致癌基因v-akt,它們在胃癌的Akt-1基因座上表現出了擴增數的改變。除此之外,隨著分子研究水平的深入,在47%的胃癌組織中檢測出PTE N等位基因缺失,而39%的胃癌組織中檢測出了啟動子的甲基化。肝細胞生長因子和位于P I3K/Akt上游區的受體c-met在

28、胃癌中高度表達,而小分子抑制劑PHA-665752作用于c-met激酶的催化活性區,從而抑制P I3K/Akt的信號傳導,可在胃癌的異種移植物中可導致有效的腫瘤細胞的減少。此外,體外通過小干擾RNA剔除c-met可導致Akt的抑制從而導致體外細胞的凋亡24。3.3胰腺癌在胰腺導管癌中,Akt-2表達增多。免疫組織化學顯示在42%的胰腺導管癌中,Akt-2呈高密度染色,同時伴有46%的Akt-2的磷酸化25-26。綜合分析表明,磷酸化的Akt為一獨立的胰腺癌預后指標26。從染色體水平上看, Akt-2位于19q13.1-13.2區域,在胰腺癌細胞中,這個位點出現擴增的比例為10%,而在早期胰腺癌

29、中,占10%-20%,這是Akt的高表達所導致。P I3K/Akt信號通路的激活可能導致胰腺癌中PTE N的異常表達。在5/8的腫瘤細胞株和12/17的腫瘤標本中,PTE N或者出現表達缺失,或者出現表達的降低27,而在39%的胰腺癌標本中,PTE N基因的雜合性缺失;此外,胰腺癌細胞中,隨著不同的生長因子與酪氨酸激酶受體的結合,Akt的磷酸化增強。例如,I GF-1與I GF -1受體結合,激活的胰島素樣生長因子-1受體上調Akt 的表達,從而導致胰腺導管癌中,胰島素樣生長因子-1受體與Akt反饋鏈的激活。隨后激活P I3K/Akt途徑的激活因子,包括抗膠質細胞源性神經營養因子、粘著斑激酶、

30、細胞黏附分子6相關癌胚抗原以及c-Src(細胞原癌基因等,進而影響細胞的黏附和增殖。同時,Akt的下游效應因子mT OR (mammalian target of rapa-mycin也在胰腺癌的發生、發展中起了明顯的作用。在胰腺癌的小鼠模型中,mT OR抑制劑雷帕霉素(rapa mycin能夠降低腫瘤的生長和轉移28。3.4結腸癌三種Akt亞型Akt-1、Akt-2和Akt-3在正常結腸和結腸癌組織中都有表達。在57%結腸腺瘤和57%結腸癌中都可發現很強的Akt免疫反應,而在增生性息肉中染色降低。這就表明了Akt的活化是單發的結腸致癌作用發生的早期事件,正如其他腫瘤所見,這些活性的表達和PT

31、E N表達缺失有關。在未轉化的腸上皮細胞和結腸腫瘤細胞29中,P I3K/Akt信號通路已經證實能夠傳導來自生長因子受體的促有絲分裂信號。近來,P I3K的p110催化亞基已經證實在32%結腸癌中被激活30。這些變異的位置暗示著腫瘤的發生很可能和P I3K激酶活性的激活有關30。并且,P I3K的異構體-P I3K,當它過度表達時,則出現抗腫瘤作用。而缺少P I3K催化亞基的小鼠則發生結腸癌。雖然這個發現的分子機制仍需要更深入地闡明,但不同的P I3K構型的確能產生不同的效果,這就不難推測它們所產生的效果取決于它們所相互作用的蛋白的不同。一些不明的生長因子和跨膜受體蛋白能夠激活結腸癌細胞中的P

32、 I3K/Akt信號通路,包括I GF-1/I GF-1R信號通路、表皮細胞生長因子受體家庭成員例如原癌基因(Erb B2以及非受體酪氨酸激酶Src。此外,一種變種的膜蛋白CD44在結腸癌中激活,并通過Src家族的酪氨酸激酶lyn激活P I3K/Akt信號通路。4小結和展望P I3K/Akt/mT OR信號傳導通路通過PTE N基因功能的失常或者被其它信號激活,導致抑制細胞凋亡、加快細胞周期運行、促進血管形成和腫瘤侵襲轉移,在惡性腫瘤的發生和發展中發揮著重要的作用。目前人們對P I3K/Akt/mT OR 信號傳導通路的作用及其調節機制的認識還不完全,還有許多問題有待進一步研究,如P I3K/

33、Akt/mT OR信號傳導通路與其它信號傳導通路之間有什么聯系,Akt是怎樣滅活的等。隨著對P I3K/Akt/mT OR信號傳導通路及其在惡性腫瘤中重要作用研究的逐漸深入和抑制劑的發現和發明,針對該信號傳導通路開發新的治療腫瘤藥物,對惡性腫瘤的治療具有重要意義。【參考文獻】1Kli ppel A,Escobedo MA,W achowicz MS,et al.Activati on of phos2phatidylinosit ol3-kinase is sufficient for cell cycle entry and p r o2motes cellular changes char

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