1、理論研究醫學研究中系統論與還原論的關聯關系3李梢1王永炎2(1清華大學北京100084李梢,男,31歲,醫學博士,副教授3國家重點基礎研究發展計劃(973資助項目(No .2003CB517106,高等學校全國優秀博士學位論文作者專項資金項目(No .200366,國家自然科學基金項目(No .30200365,90209002(2中國中醫研究院北京100700摘要:探討系統論與還原論在醫學研究中的關聯關系,認為醫學研究中應重視系統意義下的還原分析,重視“實體到功能”與“關系到功能”的交融,提出設計、計算與實驗等從還原到系統的研究策略與方法。并對新世紀科學背景下,醫學、生命科學的一些發展動向進

2、行了梳理,分析了朝向“信息與系統”的醫學研究的若干趨勢,及其對中醫藥現代研究的借鑒意義。關鍵詞:系統論;還原論;系統生物學;醫學;中醫藥中圖分類號:R2203在當前生命、信息、材料等眾多學科交叉滲透的大科學背景下,醫學、生命科學的發展也不斷呈現新的動向,正在發生著深刻的變革。臨床醫學注重從經驗模式向以證據為基礎的循證模式轉變,醫學、生命科學研究的重點,正從20世紀的還原論研究轉向21世紀的系統論研究1。以整體性研究為特征的系統生物學(Syste m s B i ol ogy 成為“21世紀醫學和生物學的核心驅動力”2,并朝向了預測(Predictive 、預防(Preventive 及個體化(

3、Pers onalized 的新的醫學模式3。以上趨向既是醫學生命科學長期積累的結果,又是其發展的必然。本文試對醫學研究、發展過程中系統論與還原論的關系,做一初步探討。1系統論與還原論在醫學研究中的關聯關系111還原論與系統論的特點“還原論”認為整體乃部分之和,整體可分解為各個局部來認識。醫學、生命科學的研究走過了漫長的、以還原論為基礎的科研道路,促進了經典的解剖學、生理學、病理學的形成,以及生物化學、細胞生物學、分子生物學等的發展,并推動了近代科學的昌明。“系統論”是Bertalanffy 1948年創立的一門邏輯和數學領域的科學。“系統”指自成體系的組織、相同或相類的事物按一定的秩序和內部

4、聯系組合而成的整體。同“要素”相對,系統是若干相互聯系和相互作用的要素組成的具有一定結構和功能的有機整體,具有整體性、層次性、穩定性、適應性和歷時性等特性4。系統論的一個重要論點是:整體大于局部之和,整體中發揮機能的各部分不能離開整體而孤立存在,整體中的部分不同于從整體中分離的部分。隨著醫學研究的深入,把生命視為一個線性的系統,以簡單的因果關系來推導生命活動、推導生理病理、推導治療手段的“還原論”方法,日益見其局限。生理、病理系統的功能來自于組成要素和單元(如分子、細胞乃至器官間交互作用的“涌現”性質,組成要素在孤立狀態下并不具有這些功能,因此系統的功能原則上不能“還原”、“解構”為組成要素,

5、也不能從組成要素中推導出來。例如,生物活性與復雜系統性質有密切關系,按線性關系從無活性不能得出活性,沒有組成要素的非線性關系、復雜系統的“涌現”概念,則難以理解活性5。此外,由于生物分子、通路等傾向于以組合、系統的形式發揮功能,同時受到各種環境因素的影響,單純的還原分析難以推導由一些隨機、綜合因素所引發的變化和預測產生結果的機制。112醫學研究中的系統復雜性在系統論中,“復雜”與“簡單”相對,指事物或系統的多因素性、多層次性、多變性以及相互作用所形成的整體行為和演化。一般認為,非線性、不穩定性、不確定性是復雜性的根源4,5。當今的研究者面對指數增長的海量信息,在科學方法與思維上陷入了沉思。“復

6、雜性”不再只有概念的意義,而是凸現在每一1第28卷第5期2005年9月Vol .28No .5Sep.2005北京中醫藥大學學報Journal of Beijing University of Traditi onal Chinese Medicine生命現象的細節之中。疾病機制和干預機制更是如此,基因、蛋白、細胞、生命現象和疾病都是不同層次復雜的體系。自組織、自相似、混沌現象(宏觀表現如呼吸、生物節律、生殖周期、心電波形、腦電波形等等復雜系統的特性,是簡單系統所沒有的5。“一花一世界”,即便單細胞生物如酵母或細菌這樣簡單的系統,其復雜性也遠非基因、蛋白或代謝的總和。由于系統內部與系統之間相互

7、關系的復雜性,如何通過研究和整合去發現和理解涌現的系統性質,成為當前生命科學、醫學研究者面對的難點問題。機體常見的疾病,如腫瘤、心血管疾病、代謝性疾病、神經-精神類疾病、免疫性疾病等,往往是環境暴露、遺傳易感性和年齡等多層次、多因素組合,同時復雜交互作用的結果,因此被稱為“復雜疾病”6。復雜疾病在理論上并不能對應于簡單診療,最近現代醫學研究者對其一貫的單因素、強活性的治療策略有所反思。以腫瘤為例,Kitano從控制理論中魯棒系統的角度,將腫瘤視為魯棒系統,探討了從處理腫瘤復雜性到產生新型治療方法的一個框架7,認為腫瘤的魯棒性使得腫瘤能夠在放療、化療、缺氧等各種不利條件下發生異質性的變化,促進癌

8、細胞的突變,外界條件變化越劇烈,腫瘤異質性就會越大,魯棒性增強,耐受性加劇,從而治療難度增加。如果忽略了對癌癥反饋機制的控制,缺乏系統地控制腫瘤細胞活動的方法,腫瘤治療的障礙也許就難以逾越。生物系統不同于一般的復雜系統,其中種類繁多的基因、蛋白質等往往具有眾多的功能、時空變化各異、相互作用復雜。因此基因組的功能研究、蛋白質組研究、基因組的調控與信號傳導、多基因病的分析、疾病診斷及藥物設計等,無論是局部還是整體研究,都需要從系統的視角,特別是網絡、層次、非線性等復雜系統的視角展開,需要計算與實驗結合的研究策略。將系統復雜性理論引入當代醫學科學研究,突出表現在研究者們轉向了對各層次生理、病理信息的

9、相互作用、整合機制、功能實現、涌現行為等的關注,體現了從還原論向系統論的進步。113重視系統意義下的還原分析面對復雜的機體,系統了解各層次生命過程中所涉及的功能變化、時空信息,認識系統的結構、功能、要素、信息和反饋等,是構建系統模型的前提和基礎。目前的“組學”數據快速增長,然而離揭示生理、病理系統的特征還有漫長的距離。數據的增長也伴隨著有效信息貧乏,“噪音”與“混雜”的增加,數據與數據之間難以溝通等等問題。因此,在系統的時代,還原分析依舊重要,甚至更為需要。二者的關系可以理解為,真正的系統分析需要還原方法提供的信息積累,以及對于初始條件、計算參數等的有益提示;與此同時,“系統”的研究策略,則在

10、傳統的以“解構”、“簡約”為特點的還原論研究中,注入了真正的生命的內涵。例如,高通量技術(如基因芯片、蛋白質組技術等可以一次性觀察藥物處理對數千個基因的影響,同時依據混沌理論,對初始條件的敏感依賴性為其基本特征之一,即系統某一部分的微小變動,可能導致系統其他部分雪崩般的巨大變化。單純利用高通量技術進行病理生理對照的實驗,能夠檢測“雪崩”(疾病帶來的成千上萬的數據,觀察到靜態的、下游的表象和最終結果,并不能解釋始動因素以及依賴于始動因素的變化規律,并且阻礙了探尋隱藏的、更深層次的規則。對此,系統生物學研究試圖建立這樣一個模型,不僅僅包括藥物對基因表達的影響,而且還有基因表達對蛋白功能的影響,以及

11、藥物如何影響整個細胞信號等8,這體現了“系統”的優勢;而對原始病因等的探查,依然需要精致的“還原”分析。因此,還原論與系統論的有機聯系已成為醫學研究的重點問題。114從還原到系統:設計、計算與實驗從還原到系統,首先需要強調的是研究策略與方法上的轉變,即從既往的“實體功能”轉向“關系功能”;研究模式從“假設實驗理論”轉向“計算模型實驗驗證理論”,這種轉變并非截然的扭轉,而是強調還原論與系統論的互動,強調“假設驅動”(Hypothesis2driven與“發現導向”(D iscov2 ery2oriented2的結合、小科學與大科學的結合。既往的醫學、生命科學研究習慣于提出科學假設,設計實驗,然后

12、用實驗檢驗假說,從而探索科學規律,這種“假設驅動”的科學方式對于一個對象明確、構成簡單的小系統始終是可行的。遇到醫學、生命科學中的復雜現象,由于系統本身的復雜性,僅僅根據直覺、經驗、觀察等來形成假說并設計實驗、詮釋結果的研究路線,顯得力不從心。加之在實驗手段上,高通量技術改變了傳統實驗方法,如何設計實驗、分析大規模數據,成為能否合理把握新技術的前提。從還原到系統,需要的是“理性”的設計,即恰當地引入“發現導向”的研究設計。在一定條件下,針對研究對象建立計算模型,進一步形成假說與實驗驗證,結合實驗結果的處理、分析,進一步建立或2北京中醫藥大學學報第28卷修改相關模型。這一研究路線可以有機地將還原

13、與系統的工作結合起來,朝向了從現象到規律、從零散到整合、從觀察到抽象的轉變。隨著復雜系統和計算機模擬的深入研究,人們已經逐漸意識到了“計算”這個更加根本的概念。生命系統呈現很高的維度,具有復雜性和多樣性,即使高通量技術能夠同時測量成千上萬的基因表達等信息,也僅僅觀察到相關變量的一個很小的子集,其他絕大部分變量仍然處于隱藏的狀態,必須依賴計算來確定它們9。當然,醫學生命科學研究的這種轉變,并不意味著讓計算機取代我們的思考,只有與實踐經驗相結合,尤其是從中創造性地尋找有效的分析與理解方法,才能夠讓計算發揮其應有的作用。2信息與系統是醫學研究的趨勢211醫學研究與系統科學的交融系統的概念、系統科學的

14、理論和方法在其形成之初,便開始了與醫學的交融。20世紀30年代Cannon的“穩態”(Homeostasis學說、50年代W iener 啟導的生物控制論、1977年Besedovsky的“神經內分泌免疫網絡”學說、1986年Moore引入時間生物學機制提出的“預言性穩態”(Predictive homeosta2 sis,以及應激學說、受體學說等隨之相繼問世和發展,乃至1977年Engel基于系統論的思想,提出了生物、心理、社會醫學模式(bi op sychos ocial mod2 el10,意味著現代醫學模式從分析走向整體的一種轉變。以上歷程表明彼時醫學領域的注意力已逐步從細胞、分子等實

15、體轉向物質與運動、結構與功能、微觀與宏觀、人體與環境、心理等種種關系上來。20世紀80年代以來,運用系統論、控制論、信息論、協同學、耗散結構理論和突變理論等理論和方法,研究中醫學的內涵也成為一時的熱點。然而,既往系統科學在醫學體系中發揮的更多是理念和方法論的意義,與醫學、生命科學的實質內容尚有一定的距離。系統理論與醫學實踐有所脫節、數據匱乏以及分析計算能力不足,是形成這一隔閡的重要原因。212“組革命”與系統生物學20世紀90年代以來,生命科學領域興起了“組(-om ics語言”,發生了“組革命”11。基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學、相互作用組學、生理組學、表型組學等紛至沓來,致力于搭

16、建分子、細胞、器官、整體等層次及其相互作用、系統構建的各種平臺。海量數據成為生命科學、醫學研究的不竭源泉,各種高通量檢測技術,各種信息科學、數理科學等計算與分析手段成為探索奧秘的舟楫。生物信息學(B i oinf or matics、系統生物學迅速成為當代科技領域的前沿與熱點12。生物信息學作為當今生命科學研究最重要的平臺技術,不僅能夠分析從基因到表型的多層次海量數據,同時更適于綜合多種生物分子及其相互作用,以獲得生命中的規律性認識,且有望引起生物醫學以及臨床診療的革命性變化13。“系統生物學”則強調基因、蛋白、分子間的相互關系,以及從基因到細胞、組織、個體等各個層次的整合,強調基因組學、蛋白

17、質組學等生物信息、信息通路以及信息網絡的復雜相互作用研究,強調不同組成部分、層次間相互作用而“涌現”的系統整體特性14。系統生物學以恰當的模型(Modeling為其指歸,模型預測與實驗驗證相結合,探尋生命現象的奧秘以及生物系統的內在規律,并為生理系統的維護、疾病的系統干預提供途徑。可以認為,生物信息學、系統生物學正以前所未有的態勢,從系統的、綜合的、整體的角度,推動了對生理與病理、結構與功能等醫學生命科學實質問題的認知和理解,引發了醫學生命科學研究由現象到規律、由結構到功能、由還原到系統的轉變。213“由信息驅動”的生物醫學研究如今從基因序列到疾病表型的各種數據庫紛紛建立,各種零散的、無序的、

18、局部的、龐雜的醫學生物學數據資源得以整合。“組學”的海量數據、廣泛的醫學生物學資源、高通量分析技術、信息科技和數理科學的發展和支撐,使系統生物學研究成為可能。生命從物理、化學問題,轉為從生物分子到機體各層次之間相互作用的“信息”問題,生物成為“一門信息的科學”15,生物醫學研究轉為“由信息驅動”,而生物信息學在其中扮演著至關重要的角色,它使得生物學家、醫學家能夠以信息、系統的觀點探索生命與疾病的奧秘。生物信息學、系統生物學將多層次醫學數據、信息、知識作為系統整合的對象,促進了臨床與實驗的互動,推動了生命科學由描述轉變為分析,并在疾病預測、預防以及個體化醫學中起到了橋梁作用。如腫瘤、心腦血管疾病

19、、自身免疫性疾病、糖尿病等多基因疾病的易感基因組合、早期診斷的分子標志物、基因的外顯率、個體的患病概率、藥物靶標預測、藥物設計等領域的研究紛紛開展,為疾病的機理及其診治展示了新的圖景。生物信息學不僅能夠用于“組學”信息、基因、DNA、mRNA、蛋白質、信號通路等復雜相互作用信息的獲取、處理、存儲、分配和解釋,同時更適合于進3第5期李梢等醫學研究中系統論與還原論的關聯關系行規律性的探索。后基因組時代的生物信息學研究轉向:從單因素的影響到多因素影響的研究,從數據的分類、統計到對編碼、語法的解讀,從偶然、個別的實驗結果得到新的知識到對生物內部活動規律的理解,從單個生物分子到多種生物分子相互作用的分析

20、5。因此,某種意義上說,海量的數據只有經過生物信息學的分析與發現,才能成為有意義的信息和規律性的認識,才能夠裨益研究者們從整體的、合成的角度,探尋生物學、醫學中的種種未知。214系統生物醫學中新的手段與方法生命活動及疾病過程不僅歸因于生物、化學,還包括聲、熱、光、電、磁、力學等。系統生物學走向醫學的過程中,醫學相關的多學科交叉研究已經紛紛突破傳統的學科分壤,走向了醫學與生命科學、醫學與信息科學、醫學與各門基礎科學(如化學、數學、物理以至醫學與工程技術科學、納米科學等各門學科更為廣泛和深入的整合。目前生物微機電系統(B i o ME MS、分子影像學、生物傳感器、微型化分析技術等新技術迅速發展。

21、例如,分子影像學有助于逐步填充形態與功能的鴻溝,B i o ME MS技術在精密微手術、微診斷系統等方面成為“微型醫生”,生物傳感器促進了細胞微環境以及細胞電生理、力學等行為的分析。可見,分子、細胞、器官、整體的不同層次,均可成為眾多學科交叉融合,新思想和新技術匯集迸發的平臺,并為獲取生命過程中的有效信息,進一步認識生物系統的控制機理形成新的診療手段創造條件,這成為醫學研究中系統理念與還原方法相結合的又一景致。3中西醫學的協調發展存在可能在中醫學這一獨特的診療體系與現代科技交接,努力向微觀層次深入的同時,如何保持并發揚中醫學與生俱來的整體、辨證特色,是中醫藥現代研究的瓶頸問題。在新的科技背景下

22、,一些長期困擾著中醫學現代研究、長期為西醫學既有模式難以解釋的問題也有了“接著說”、“換著說”的可能。將系統復雜性、信息科學和前沿的數理科學與中醫學交叉、滲透、融合,應當能夠對中醫理論的整體框架做出較高的評價,并給中醫學以至醫學、生命科學帶來良好的發展機遇16。以系統生物學為標志的生命科學、信息科學等的前述動向,在各自領域本身,是高度分析積累日久所帶來的必然的整合與交叉,其“整體”、“系統”建立在高度分析、海量數據的基礎之上。中醫學以整體觀看待人體,富于經驗而尚待現代科學意義上的數據支持。中醫學的整體觀、“治未病”、辨證論治、方劑配伍等,這些與既往西醫學診療觀有所分野的特色,卻與系統生物學的意

23、旨、西醫學的發展方向具有不期而然的相通之處17。積極融合和利用中醫藥、西醫學、生命科學中的各類數據信息,同時結合中醫藥學自身的規律,建立中醫理論與實踐相交匯、并與系統生物學相融合的研究途徑,是中西醫學協調發展的重要基礎。因此,闡釋整體觀、證候理論、方劑配伍、藥性理論、中藥藥效物質及作用機理等中醫特色內涵,需要引入系統生物學的思維與方法,發展計算與實驗新的技術和方法。我們以信息與系統的觀點,在中醫藥現代研究的若干領域進行了積極的探索,如中醫藥復雜性、寒熱證候的動態變化與有關調控網絡、中藥的分子組合、中藥藥效系統評價以及從分子網絡的角度探索中藥方劑的“多靶點”作用機理等,初步研究結果為從信息、系統

24、的角度促進中醫藥現代化提供了若干方法和例證1720。我們的研究綜合提示:以統計分析、機器學習與模式識別、數據挖掘、信息融合、圖像分析和復雜網絡分析方法為基礎,從四診、理化及生物學多層次數據的有效組合、動態變化、相互作用、調控網絡、整體與系統等方面,可望發展出一系列既符合中醫特色,又與生命科學前沿研究協調發展的中醫藥現代研究方法。總之,以系統生物學為標志的現代科技的大規模整合,將有望解釋一些醫學領域中長期困惑的問題,如疾病表型-基因型復雜的內部結構、疾病過程中基因與環境的相互作用、對抗性治療手段引發的疾病異質性,以及中醫整體觀、辨證論治、方劑綜合作用,乃至方法論意義上關于還原論、系統論的長期論爭

25、。因此,從信息與系統的角度,“實體到功能”與“關系到功能”的不斷交融,將有助于充分認識健康與疾病的機理,推動醫學科學研究;中醫學的未來,可望為生命科學及人類健康做出應有的貢獻。參考文獻1Palss on B.The challenges of in silico bi ol ogy.Nat B i otech2 nol,2000,18(11:114711502Hood L.A pers onal vie w of molecular technol ogy and ho w it has changed bi ol ogy1J Pr oteo me Res,2002,1(5:399409 3H

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