1、房顫的電生理機制及藥物干預(yù)作用【關(guān)鍵詞】 房顫房顫（AF）是最常見的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。目前認為，此種心律失常可能起源于多種機制，包括:(1)多子波原理;(2)單個或小量的穩(wěn)定微折返源產(chǎn)生纖顫傳導(dǎo)，母波產(chǎn)生子波;(3)觸發(fā)或異位活動以及其它機制。本文結(jié)合有關(guān)，將動物實驗及臨床研究中關(guān)于AF的電生理機制及藥物干預(yù)方面的內(nèi)容綜述如下。1多子波原理 實驗研究證明，對狗心臟進行快速心房起搏，心房有效不應(yīng)期（AERP）縮短。隨著AF持續(xù)，肺靜脈的有效不應(yīng)期（ERP）縮短，AF的誘發(fā)率逐漸增高，AF終止后縮短的ERP逐漸延長致AF前水平1。對山羊AF誘發(fā)的電重構(gòu)表現(xiàn)為單項動作電位時程（

2、MAPD）下降，生理性心率適應(yīng)性消失2。在離體兔心臟中，急性心房擴張時，AF的發(fā)生與AERP的縮短以及心房壓力的升高密切相關(guān)3。另外,急性心房擴張還可以導(dǎo)致心房傳導(dǎo)速度減慢和房內(nèi)傳導(dǎo)阻滯增加，AERP離散度增加4。心房傳導(dǎo)的離散度增加有利于形成折返，從而有利于AF的形成。許多臨床研究也觀察到AF病人心房電重構(gòu)的現(xiàn)象。短期人工誘發(fā)AF，AERP下降；持續(xù)性AF的病人與對照組比較，AERP下降，轉(zhuǎn)為竇律后AERP延長5。在房撲病人中MAPD不是恒定的，而是與心室收縮時心房壓力升高時相相匹配。 上述試驗觀察證明，快速心房活動以及急性心房擴張均可引起心房電重構(gòu)，表現(xiàn)為AERP下降或局部傳導(dǎo)速度減慢，根

3、據(jù)多子波原理，波長=有效不應(yīng)期（ERP）傳導(dǎo)速度(CV)。有效不應(yīng)期縮短或傳導(dǎo)速度減慢，均可縮短波長，短波長使子波變小，在特定的心房表面，子波變小，子波數(shù)目增加，有利于AF的始發(fā)和維持,從而增加AF的穩(wěn)定性。2 單個或小量穩(wěn)定微折返源產(chǎn)生的纖顫傳導(dǎo)，母波產(chǎn)生子波 實驗證明左心房高頻率電活動的傳播是一些類型AF的觸發(fā)或驅(qū)動因素。在離體灌流羊的心臟中6，穩(wěn)定微折返源主要位于左心房后壁靠近或在肺靜脈口處，從此處而來的波動通過雙心房傳播，與解剖或功能障礙相互作用，導(dǎo)致波破碎和子波形成。在羊AF時7，左心房向右心房的脈沖傳播和頻率依賴的左-右心房頻率梯度改變，亦強烈支持這一假說，即心律失常是左心房高頻率

4、周期性活動傳播的結(jié)果。在人體亦證明，單腔AF可僅由左心房參與和維持，這一資料對AF的機制及AF射頻消融有益8。上述資料表明，左心房在AF的發(fā)生中占據(jù)重要地位。其機制可能為左心房心肌細胞快速的延遲整流鉀電流(IKr)比右心房多，左心房復(fù)極較右心房快，從而使左心房具有更多的短固有周長的穩(wěn)定微折返9。3觸發(fā)和異位活動 Cheung等10觀察到在肺靜脈遠端有心肌細胞的起搏活動。Blom 等11使用HNK-1免疫組化法觀察人胚胎心臟傳導(dǎo)組織的形成時發(fā)現(xiàn)，圍繞正常肺靜脈有瞬時HNK-1抗原的表達，這說明在肺靜脈及其周圍有具有起搏活性的心肌存在。最近認為肺靜脈或腔靜脈心房肌袖是異位活動發(fā)生的觸發(fā)點，這些地方

5、象心房心肌的并列島,在正常情況下表現(xiàn)為一致的電活動，在快速起搏或急性擴張時形成延遲后電位和觸發(fā)活動，引起陣發(fā)性AF的發(fā)生。肺靜脈起源的AF占風濕性心臟病AF的41.67%12。局灶射頻消融可以治療AF。Gandner和ORahilly13研究顯示在人體心臟肺靜脈，有源于雙側(cè)迷走神經(jīng)和頸交感神經(jīng)干的豐富的神經(jīng)供給。從這一點可以推測，自主神經(jīng)的變化對肺靜脈起源AF的發(fā)生有重要的決定作用。迷走神經(jīng)興奮時，ERP下降，折返環(huán)波長縮小，心房有效不應(yīng)期的離散度增加，從而促進AF，交感神經(jīng)興奮時可增強起源于肺靜脈的異位觸發(fā)電活動。 另外還有其它的可能機制。在擴張性心肌病及心力衰竭病人中，心房重構(gòu)表現(xiàn)為選擇性

6、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-2)下降，同時MMP-2和型膠原容量部分上調(diào)，這些現(xiàn)象與持續(xù)性AF的形成有關(guān)14，AF形成后，心房心肌會發(fā)生明顯的結(jié)構(gòu)改變，包括細胞大小的變化，核周糖原、淀粉的沉積，連接素表達的變化，線粒體形狀的改變，核染色質(zhì)同源分布等，這些均有利于AF的維持和復(fù)發(fā)。這是因為心房活動的傳導(dǎo)不但依賴心肌細胞間相互作用，而且與心房心肌細胞外的基質(zhì)有關(guān)，間質(zhì)纖維化增加有利于形成局部心房內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，從而增加AF的易患性。細胞離子通道功能部分受代謝改變的控制，快速心房起搏或AF使心房能量儲備減少，從而抑制ICa-l，引發(fā)AF15。氧化還原狀態(tài)具有年齡依賴性，代謝儲備減少有利于年齡相關(guān)AF

7、的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白與心律失常的發(fā)生獨立相關(guān)，其機制可能為炎癥促進心房電生理及結(jié)構(gòu)、功能的改變，從而有利于心律失常的發(fā)生16。4藥物干預(yù) 由上述資料可知，各種原因引起的心房結(jié)構(gòu)及功能改變的一系列過程稱為心房重構(gòu)。心房重構(gòu)時AF的易患性及持續(xù)時間延長，所以藥物干預(yù)心房重構(gòu)有利于AF的治療。 實驗證明維拉帕米可以預(yù)防心房電重構(gòu)，高血鈣可以增強電重構(gòu)現(xiàn)象，而優(yōu)降糖(IKATP阻滯劑)則無作用17。但鈣拮抗劑不能有效轉(zhuǎn)復(fù)AF，或預(yù)防在電生理實驗室中快速刺激誘發(fā)的AF。當前研究結(jié)果認為，通過減弱心動過速誘發(fā)的AERP下降現(xiàn)象，鈣拮抗劑與其它抗心律失常藥物聯(lián)合，可以協(xié)同治療陣發(fā)性AF，減少陣發(fā)性

8、AF的發(fā)作頻率及時間。 在心肌細胞內(nèi)有長度激活通道（SAcs）的存在，其在擴張的心房中可能會促進AF的發(fā)生。急性心房擴張顯著增加AF的易患性，Cd3+以劑量依賴方式減少心房擴張誘發(fā)AF的易患性，從而證明SAcs阻滯劑在心房壓力或容量升高的條件下有重要的抗AF作用18。 AF病人中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的表達升高，房性心律失常時ANP升高。在AF動物模型中AT和ANP均顯著升高，AT升高早，ANP升高緩慢，兩者與AF的易患性及AF的延長相平行。心房肌內(nèi)AT受體密度高于心室肌，有研究認為AT介導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca2+超負荷可能是AF電重構(gòu)的重要機制19。這些神經(jīng)激素的變化最終成為AF病人治療的目標。

9、ACEI、AT受體拮抗劑可以預(yù)防AF的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)。臨床研究亦證明AT受體拮抗劑聯(lián)合ACEI能明顯改善慢性心力衰竭合并AF患者的心功能，減少AF的發(fā)生率20。1 Ic類抗心律失常藥物（純鈉通道阻滯劑）可以擴大興奮間隙、擴大螺旋波的中心而使AF終止21。胺碘酮可以預(yù)防AERP下降、AERP生理性心率適應(yīng)性的消失以及L-Ca通道a1亞單位的下調(diào)，并且可以使已發(fā)生的重構(gòu)逆轉(zhuǎn)22。除了藥物對AF的干預(yù)外，在無體外循環(huán)及心耳切除條件下，心外膜基礎(chǔ)的左房消融可以成功AF，并對心臟整體電、機械功能無影響23。另外還有心房線性消融治療AF，但其損害心房收縮性24。 綜上所述，隨著人們對心房電生理及其機制的進一

10、步研究，將為臨床AF的治療提供有效依據(jù)。 【】 1袁義強，馬業(yè)新，劉懷霖，等.持續(xù)房顫時肺靜脈口部有效不應(yīng)期變化的時間進程及其逆轉(zhuǎn)J.心臟起搏與心電生理雜志，2005，18（3）：198-201.2 Jayachandram JV, Douglas PZ, Juan W, et al. Role of the Na +/H+exchanger inshortterm Atrial electrophysiological remodelingJ. Circulation，2001,101(10): 1861-1866.3 Zaser M,Stellbrink C,Athanatou E,et

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