1、2008年度研究生循證醫學WORKSHOP論文Folfox方案與Folfiri方案治療晚期大腸癌療效比較一 背景大腸癌是發病率逐年增加的惡性腫瘤，全球發病率居第3位，死亡率居第4位。北美歐洲及澳洲等地區的年發病率高達(3050)/10萬，亞洲地區的發病率較低,每年約810/10萬，大腸癌的發病部位的發病率依次為直腸、乙狀結腸、盲腸、升結腸、降結腸及橫結腸。我國大腸癌具有以下特點：發病年齡明顯提前，直腸癌多見,占大腸癌的60%-75%(城市中的結腸癌比例已經明顯上升)。手術與放療、化療、分子靶向治療和生化調節等非手術治療相結合的綜合治療,是提高大腸癌治療水平所推崇的模式。大腸癌對化療的敏感性相對

2、較差,有效的化療藥物不多,成功的聯合方案更少，近年來,草酸鉑(L-OHP)聯合5FU /CF組成的FOLFOX方案和伊立替康(CPT11) 聯合5FU /CF組成的FOLFIR I方案近年來在大腸癌的治療中都取得了較好的療效。本文旨在通過循證醫學的途徑，對以上兩種治療方法療效進行比較。二 證據的收集和評價.療效評價奧沙利鉑(oxaliplatin, OXA)在晚期結直腸癌的治療療效已經基本得到肯定，特別是聯合應用5-FU/CF后,療效更是得到明顯提高。de Gramont、Giachetta、Grothey的研究已經證實，奧沙利鉑+CF/5-FU的聯合化療方案與CF/5-FU的聯合化療相比較，

3、能夠增加有效率，延長患者的無病生存，提高無進展生存時間，改善患者的生存質量，但這幾項研究均發現，在延長患者總生存時間的差異上無明顯統計學意義。deGramont 等比較奧沙利鉑聯合CF/5-FU(FOLFOX4)與單用CF/5-FU2 的療效，有效率分別為50%和22%，中位無進展生存時間分別為9.0個月和6.2 個月，顯示奧沙利鉑聯合方案組明顯優于對照組，雖然總生存時間比對照組有延長(16.2 個月比14.7 個月)，但統計學無顯著性(P=0.12)。Grothey 等報道了奧沙利鉑+CF/5-FU2 的隨機臨床試驗, 聯合方案采用FOLFOX 方案，對照組單用CF/5-FU。聯合治療組的有

4、效率和無進展生存時間均優于對照組(49%和22%)和(7.8個月和5.3 個月)。同樣，總生存時間的差異無統計學顯著意義(19.7 個月和16.1 個月，P=0.17)。2246例患者的MOSAIC試驗證實, 草酸鉑聯合標準的5-Fu +LV 方案,使大腸癌術后復發轉移和死亡風險在5-Fu +LV的基礎上又降低了23%。伊立替康(irinotecan，CPT-11)是喜樹堿的半合成衍生物，通過與拓撲異構酶相互作用而起細胞毒作用。伊立替康是近年來發現的對轉移性結直腸癌有很明顯治療作用的化療藥物之一。Saltz 的臨床試驗、Douillard(V303)試驗結果顯示，伊立替康單藥用于5-FU治療失

5、敗的晚期結直腸癌患者，中位總生存時間比最佳支持治療提高23 個月。CALGB89803 臨床試驗入組了1264 例期結腸癌,其結果與5-Fu +LV相比, CPT-11聯合5-Fu + LV 輔助化療對患者的無失敗生存期( FFS)和OS均無明顯改善。在臨床研究EORTC 40 986 試驗中，K?hne采用持續靜脈滴注CF/5-FU聯合伊立替康治療晚期結直腸癌，研究分為兩組，試驗組為伊立替康 80 mg/m2+CF/5-FU，對照組為CF/5-FU，入組患者數為試驗組179 人，對照組188 人，試驗觀察終點為無進展生存時間及總生存時間，試驗結果為試驗組中位無進展生存時間為8.8 月，對照組

6、6.3 月(P0.0001)，試驗組中位總生存時間為20.1 月，對照組為16.9 月(P =0.2779)。這個試驗說明含伊立替康的單周聯合方案能夠明顯延長患者的中位無進展生存時間。雖然在總生存時間的差異上沒有明顯的統計學意義，考慮到兩組患者數均不足200 人，如果增加入組患者數，有可能會出現統計學上的差距。因靜脈持續滴注5-FU的方式優于靜脈注射，目前均普遍采用FOLFIRI方案。Colucci等研究比較FOLFIRI與FOLFOX療效，該試驗將360名晚期大腸癌患者隨機分為兩組，分別給予FOLFIRI方案、FOLFOX方案化療，FOLFIRI 方案對晚期大腸癌的有效率為31%,中位至疾病

7、進展時間為7個月， 中位生存期為14個月,而FOLFOX方案對晚期大腸癌的有效率為34%,中位至疾病進展時間為7個月， 中位生存期為15個月，兩者療效相當, 均為目前晚期大腸癌治療的標準方案。奧沙利鉑和伊立替康對治療晚期結直腸癌均有良好的療效，其單藥治療5-Fu +LV失敗的大腸癌,有效率可達15%、，為了研究這兩種藥物聯合方案序貫應用的效果，以確定哪一種方案的優先應用更有利為目的設計了GERCOR試驗。試驗的設計主要為先用FOLFIRI方案到疾病進展；換用FOLFOX6，直至疾病進展，即伊立替康-奧沙利鉑組；另外一組的病人則采用相反的順序，即奧沙利鉑-伊立替康組。試驗結果顯示，伊立替康-奧沙

8、利鉑組的中位生存期為21.5個月，奧沙利鉑-伊立替康組為20.6個月。楊雨等比較草酸鉑聯合5-氟脲嘧啶(FOLFOX4方案)和伊立利替康聯合5-氟脲嘧啶(FOLFIRI方案)對例初治晚期大腸癌的近期療效和不良反應研究中FOLFIRI組22例可評價療效,1例因度腹瀉未能接受第4周期化療而改用FOLFOX4方案治療,有效率為40.9%(9/23),FOLFOX4組24例可評價療效,有效率為45.8(11/24).兩組之間有效率差異無統計學意義(P0.05).孫艷等研究認為FOLFOX方案與FOLFIRI方案在晚期大腸癌治療中療效均肯定,但兩方案比較那種效果更佳尚無結論。.毒副作用眾所周知，累積一定

9、劑量的奧沙利鉑常可造成嚴重的神經毒性，而伊立替康可導致嚴重的腹瀉，這些毒性在停藥后大多可以恢復。陳映霞等研究FOLFIRI 方案治療晚期大腸癌37 例,可評價毒副作用的患者中, 最常見的為骨髓抑制, 其中白細胞下降最多見, 為48.6%, 但主要為度, 度白細胞下降僅占5.4%。腹瀉的發生率為21.6%, 但多為度, 度腹瀉僅2 例, 且所有患者使用易蒙停和配合蒙脫石散劑后腹瀉均在短期內控制, 無因嚴重腹瀉停止化療者。惡心嘔吐的發生率較低。葛洪芳等研究FOLFOX方案治療晚期大腸癌48例,不良反應較輕,骨髓抑制輕微,腎毒性小,常規劑量給藥不需水化,消化道反應發生率低。L-OHP的突出不良反應是

10、周圍神經炎,主要表現是對冷刺激敏感,肢端麻木及感覺異常,本組發生率達57% ,癥狀隨L-OHP累積劑量增加而加重,但多為度者,僅3例為度,在停用后癥狀可逐漸消失;對骨髓抑制以及消化道的不良反應均為度,容易糾正,患者也能耐受。孫艷等研究兩組患者均有不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐反應,中性粒細胞減少和血小板減少的發生率兩組比較無統計學意義; FOLFIRI組有1例發生度惡心、嘔吐反應,兩組惡心、嘔吐發生率差異無統計學意義; FOLFOX組末梢神經感覺異常的發生率77. 7% ,而FOLFIRI組無一例發生,兩組差異有顯著性( P 0. 05) ,遲發性腹瀉和膽堿能綜合癥的發生率, FOLFIRI組

11、均較FOLFOX組高,差異有顯著性( P 0.05).對于期大腸癌，FOLFOX4和FOLFIRI方案均有較好的耐受性。三 成本效益費小非等研究運用藥物經濟學成本-效果分析方法,對Folfox方案與Folfiri方案治療大腸癌進行分析和評價，得出結果:FOLFOX方案、FOLFIRI方案的有效率分別為40.0,48.6.化療一個療程住院費用分別為4 704.60元、11167.25元。在FOLFOX方案的基礎上,每增加一個單位效果,FOLFIRI方案追加的成本為751.47元。但在該研究中，FOLFOX方案中奧沙利鉑采用國產藥物進行了研究，使用進口奧沙利鉑(樂沙定，比利時LABORATOMES

12、 Thissen制藥廠，生產批號:0211018)的可評價病歷共5份，平均化療5.8個周期，其中CR I例，SD或NC 4例，平均每周期化療藥物費用為9648.76元，中國還是個經濟欠發達國家，癌癥患者的經濟負擔尤為嚴重，使患者從治療中獲得更多益處，應該說folfox方案是一個較滿意的選擇。四 結論FOLFOX方案與FOLFIRI方案在晚期大腸癌治療中療效均肯定, 幾個多中心的隨機期臨床研究表明,草酸鉑或CPT-11聯合5-Fu + LV一線治療的有效率可達40%以上,在具體的臨床實踐中，晚期大腸癌選擇folfox方案還是選擇folfiri方案初始治療取決于特定病人的具體情況。考慮到可能的神經

13、毒性反應，對于已患有基礎神經病變的病人，應選擇以伊立替康為主的聯合方案。而對于有基礎腸道功能障礙的病人，特別是術后腸功能紊亂的病人，則應以奧沙利鉑為主的聯合方案更為安全。參考文獻1. Parkin D M, Bray F, Ferlay J, et al.Glo bal c a ncers tatistics,2 002【J.CA Cancer J Clin,2005,55 (2):74一108.2. 徐建明，大腸癌內科治療現狀的認識和評價J. 中華腫瘤雜志,2005,12（27）:705-707.3. DE GRAMONT A, FIGER A，SEYMOUR M，et al. Leucov

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