1、 動物營養調控課程論文專 業： 動物營養與飼料科學 姓 名： 李 闖 學 號： 2013302110065 完成時間： 2014.05.23 神經肽Y對動物采食量的調控機制摘要：NPY作為體內分泌的一種神經肽，可促進動物的攝食行為、調控機體能量平衡。促攝食的NPY神經元起源于弓狀核，投射到室旁核并釋放NPY，在室旁核NPY與其受體Y1和Y5結合，最后通過抑制交感神經和興奮副交感神經來促進攝食，最終增加能量沉積。機體的能量平衡狀況是影響NPY 分泌的決定性因素，它可通過一些外周和下丘腦的攝食調控因子如瘦素和胰島素等來調控NPY 的分泌。關鍵詞： 神經肽Y;攝食調控;能量平衡1神經肽Y1.1 神經

2、肽Y的分布神經肽Y(Neutropeptide Y，NPY)是含有36個氨基酸且分子量為4.2KD的單鏈多肽，由Tatemoto等1982年從豬腦中分離得到，是哺乳動物神經系統內含量最為豐富的活性多膚之一。由于它以脯氨酸殘基作為氨基端，以酪氨酰胺作為羧基端，每個分子多肽又含有5個酪氨酸殘基，故又稱神經肽酪氨酸，Y指的就是分子兩端的酪氨酸殘基基(Jose,2000)。X射線衍射法測得NPY的結構與胰多肽(PP)和肽YY(PYY)的結構相似，故認為同屬胰多肽家族。用胰蛋白酶對NPY進行處理可產生5個片段，目前已分析得到了它的全部氨基酸序列。NPY廣泛分布于中樞神經系統及外周組織中。NPY在下丘腦的

3、濃度很高，主要分布于下丘腦弓狀核(（hypothalamic arcuate nucleus，ARC)神經元，少部分分布于室旁核(paraventricular nucleus，PVN)、背內側核(dorsomedial nucleus，DMN)等區域，并形成相互投射的神經環路，下丘腦中的ARC-PVN路徑可在饑餓、運動、體重降低時被激活，從而產生食欲，促進攝食。NPY還存在于骨骼肌、血管、腎上腺、甲狀腺及頜下腺中，而胰臟和腎中較少。此外，與大腦皮質其它部位相比，嗅溝周圍所分布的NPY含量最高，該區域也與攝食活動的調節有關。1.2 神經肽Y的結構及受體NPY的三維結構空間有兩個相互平行的螺旋區

4、，兩個螺旋之間以疏水鍵相連，以維持NPY分子的三級結構，其共同結構特征是都含有7個疏水性跨膜結構、1個膜外側N-糖基化位點和胞內側的C-短氨基酸末端的神經遞質。NPY分子N端和C端的酪氨酸和酪氨酰氨殘基可通過與相關細胞膜上G蛋白偶聯受體超家族中不同受體（NPY1RNPY6R）特異性結合, 參與對機體生理功能的調控,從而對機體攝食行為、下丘腦與垂體間的信號聯系等進行有效調節和高效調控。C端的酰基化對NPY的生物活性至關重要。N端的酪氨酸殘基參與穩定NPY三級結構和NPY與受體的結合，刪除N端的酪氨酸殘基將使NPY與受體的親和力大為降低。NPY一般以前體形式存在，釋放的有活性的NPY主要通過與其受

5、體結合發揮作用。到目前為止，已發現NPY的8種受體亞型：Y1Y8。目前的研究表明，在NPY的所有受體中，Y1和Y5受體被認為參與對食欲的促進作用，Y1受體起決定性作用。Y1和Y5亞型的頡頏劑抑制采食(Raposinho et al.,2001)。Fekete等報道，NPY的Y1和Y5受體不僅能增加采食量，而且還能抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸的活動。運用原位雜技術研究發現，Y5受體在下丘腦和齒狀回顆粒表達顯著(Flynn et al., 1999)。與下丘腦其它部位比較，Y5受體在ARC中表達最顯著，Yl受體樣免疫反應物廣泛分布于大鼠和野生鼠的中樞神經系統中，在下丘腦ARC、前嗅核、齒狀回分子層等

6、區域分布密集。Y4受體受胰多肽激活，而其他受體被NPY和PYY激活。2神經肽Y調控采食量的機制NPY可能無法通過血腦屏障，因而在中樞神經系統水平上調節動物采食，且特異性刺激動物對碳水化合物的采食。動物中樞注射NPY可提高采食量在鼠、雞、羊、豬中得到證實。將NPY注射到大鼠與綿羊大腦腦室和室旁核內，其采食量、飲水量大大提高且進食時間縮短(Leibowitz,l986&Clarket al.,l988)。在豬腦室中注射NPY結果相同，而皮下相同劑量注射NPY，其采食量不受影響，這就再次證明NPY不能通過血腦屏障(Kalra et al.,l991)。Glenn等(1985)給鼠下丘腦室旁核

7、注射NPY發現：動物采食量的增加與NPY劑量在一定范圍內呈線性關系，且NPY注射后4 h內促采食效果明顯，4 h后減弱。Clark等(1984)研究結果表明無論動物在飽腹或饑餓狀態下，NPY注射到腦室均可刺激動物采食。Miner等人在鼠室旁核、下丘腦中區和側區注射NPY，結果大鼠飲食亢進，而在其他部位注射NPY則不產生這種效果。這表明NPY在下丘腦特定區域起作用，并引起動物餓感，激發采食。2.1 ARCPVN神經元的調控NPY神經元從ARC投射到PVN和DMH，形成了密集的NPY網。禁食和再次飼喂引起正常動物的NPY在ARC和PVN的變化，而沒有引起DMH的NPY變化(Beck et la.,

8、1999)，說明NPY的ARCPVN神經元軸在攝食調控中起著重要的作用。ARCPVN神經元對能量穩態的調節可能在于它們能感受到機體貯能的減少（如體脂下降），并通過刺激攝食和減弱褐色脂肪組織細胞（BAT）產熱來恢復能量平衡。PVN和DMH均含有豐富的NPY免疫反應神經末梢，PVN是惟一可以釋放NPY的下丘腦區，是食欲促進因子作用的重要位點，釋放的NPY與特定的受體Y1或Y5結合，將神經信號傳至孤束核內（NTS），孤束核又將神經信號傳至大腦皮層內飽感中樞，從而引發強的攝食反應（圖1）。圖1 下丘腦ARC神經元對采食的調節ARCPVN神經元的主要生理作用如下：在饑餓、胰島素缺乏的糖尿病、泌乳和劇烈運

9、動狀態下，能刺激攝食和能量的高度貯存，這對于恢復能量平衡和生存具有重要的意義。有證據表明，與NPY直接注入PVN和其它位點的反應相似，在上述能量失衡狀態下ARCPVN神經元被激活，禁食和胰島素缺乏的糖尿病總是伴隨ARC神經元中NPYmRNA水平的升高及ARCPVN和DMH中NPY濃度的上升，伴隨PVN中NPY分泌的增強；而且，下丘腦NPY高親和力受體的數量減少，外源性NPY引起的飲食亢進被削弱，這可能是由于下丘腦的高濃度NPY對受體的負調節造成的。2.2 NPY促進攝食的外周作用NPY的促攝食作用也被認為是與去甲腎上腺素(NE)相關聯，由于許多神經肽和單胺類物質都能調節采食量，人們在考慮其作用

10、機制時常常將它們聯系起來。NE也能促進動物采食，而且與NPY一樣都刺激碳水化合物攝入的增加，有研究者推測NPY在外周可能是依賴刺激NE的釋放來實現的。給鼠注射NE和NPY均能增加采食量，但NE在注射后1 h就能明顯增加采食量，而NPY在注射后2 h才表現出采食量的明顯增加。同時，在切除腎上腺和切斷迷走神經后，NE的促采食作用下降，而對NPY沒有影響（Morley et al.,1987）。這說明，NPY促進采食的作用機制與NE促進采食的作用機制不同。NPY促進采食在羊中不是通過-腎上腺素激活的機制；而在鼠中NPY是否依賴于腎上腺素能的機制刺激采食還沒有確定。后來又經大量的試驗結果證明，NPY可

11、能是通過激活副交感神經，抑制交感神經來完成在外周的作用。NPY促攝食作用過程為：室旁核中的NPY 與Y1或Y5受體結合并引發傳出信號，抑制交感神經，興奮副交感神經，增加食欲和采食量，促進消化，加強同化作用(Dryden,1994)。在分子水平上，棕色脂肪中的解偶聯蛋白水平下降，白色脂肪組織中的生脂作用增強，增加體脂含量(Bernard，l993)。在這個過程中，NPY也間接地促進胰島素的分泌，從而增加肝糖原、甘油三酯的合成，增加葡萄糖和脂肪酸在脂肪中的沉積。3外周調節因子參與NPY對采食量的調控3.1 瘦素(Leptin)與NPY的作用作為一種廣泛存在于機體內重要的食欲抑制因子，由167個氨基

12、酸組成，由白脂肪細胞分泌的一種蛋白質，成熟后的Leptin為單鏈球形分子，以單體形式存在于血漿中。Leptin受體是一種跨膜受體，屬于細胞激肽類I型受體，在ARC、DMH和PVN等下丘腦核團中都有高水平表達。Leptin主要通過干預食物攝入、能量消耗及代謝等方面調節能量平衡以及體重，是調控機體平衡狀態環路的一種必需成分。 近年來研究表明，瘦素抑制采食的效能可能通過抑制下丘腦NPY的表達起作用。NPY增加攝食量，增加脂肪沉積，從而間接地促使leptin合成增加，它們穿過血腦屏障，進入下丘腦的ARC，特異地結合到NPY神經元的受體上，直接或間接地抑制NPY的合成、分泌及其作用。Leptin調節能量

13、代謝與體重的基本框架主要由兩部分構成即NPY遞質系統和MC4 (黑色素皮質素受體，G蛋白偶聯受體，具有調節體重功能)受體系統，分別在低和高leptin水平時發揮作用：通過降低NPY 的合成來抑制攝食(Ahima,l996)。Leptin可能抑制下丘腦NPY mRNA的轉錄并促進NPY的分解釋放，從而降低NPY的作用(Ahima,l996); Leptin還可能通過抑制NPY神經元上的cAMP蛋白激酶A，來減少細胞內的Ca 濃度，從而直接抑制NPY神經元的活性(Zhao et al.,2002)。圖2 Leptin參與機體脂肪組織調節Leptin能激活其它神經元，產生一些神經遞質，來抑制NPY的

14、作用。如Leptin能激活黑素細胞激素原(POMC)，POMC產生的a-促黑素細胞激素(a-MSH)可以與其MCR-4受體結合來封閉NPY的作用(Campfield,l996)，Leptin能增加a MSH 和MCR-4受體的表達，并增加它們對NPY 的抑制作用(Kask,2000)。3.2 胰島素（Insulin）與NPY的作用胰島素是由胰島細胞合成及分泌的，是機體內唯一可降低血糖的激素，同時也參與對糖原、脂肪、蛋白質等的合成代謝調節。研究表明胰島素在中樞也具有調節攝食行為的功能。胰島素調控采食量的主要方式是長期調節，腦部注射胰島素降低了動物采食量及體重，且以濃度依賴的方式降低。Sipols

15、等(1992)在大鼠下丘腦或第三腦室內注射胰島素后，NPYmRNA的水平下降，采食降低，棕色脂肪組織產熱增加，體質量下降。說明胰島素可抑制NPY神經元的活動。Ahren等(1991)采用豬胰動脈灌注的方法，觀察到低劑量的NPY能減少胰腺血流量，并抑制胰升糖素的分泌，高劑量的NPY才抑制胰島素的分泌。將胰島素注入第三腦室會抑制NPY mRNA的表達，從而抑制攝食、刺激棕色脂肪產熱，并引起體重減少(Sainsbury et al.，2002)。進入中樞的胰島素可與下丘腦弓狀核神經元上相應受體結合，激活胰島素受體信號，抑制NPY神經元表達NPY，促進POMC神經元合成及分泌POMC，從而負調節動物的

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