1、試管嬰兒胚胎著床失敗的原因歸納及治療試管嬰兒治療對很多不孕癥夫婦是最有效也可能是僅有唯一有效 的方法。試管嬰兒技術的懷孕率自 1978 年第一個試管嬰兒誕生之后， 到現在已有顯著的提高，雖然如此，還是不很理想。茲以歐洲為例， 在 2001 年全歐洲共有 235000 個試管嬰兒治療周期， 但是懷孕率只有 29%左右，歐洲的低懷孕率部分可能和他們的低胚胎植入數有關（限 制最多只能植入兩個胚胎以預防多胞胎）。資料指出， 2004 年共有 6783 個試管嬰兒治療周期， 懷孕率為 37.8%。這意味著每次做試管嬰 兒仍有很多不孕夫婦面臨懷孕失敗的結果。 臺灣的懷孕率高于歐洲地 區，是因為臺灣地區對于

2、每次治療周期植入的胚胎數并沒有設限， 但 自 2007 年起已開始有對植入胚胎數設限的法規成立， 規定 35 歲以下 的婦人做試管嬰兒助孕， 每次最多只能植入 3 個胚胎，如此可降低多 胞胎的發生率。植入的胚胎沒有辦法著床成功， 對病人而言是很大的打擊， 也 困擾著施術的醫生。 甚至有些不孕癥患者屢做屢敗， 除了錢財的花費 不貲外，對患者身心的創傷也是很大。 為什么植入的胚胎不能著床成 功，一直是治療不孕癥的醫生、 生殖醫學科學家及不孕相關從業人員 極想知道及探討的問題。 經過不孕癥醫生及生殖科學家的研究， 胚胎 著床失敗的原因可歸納于下列幾種：（一）子宮內膜接納胚胎的能力下降：此又可分為幾個

3、原因所引 起（1）子宮構造異常，如：子宮先天發育畸形（雙角子宮、子宮 腔有中隔）、子宮內膜息肉、子宮內膜炎和子宮腔內肌瘤。子宮肌瘤 如果是長在子宮肌層， 離子宮腔內膜一公分以上， 并且肌瘤大小不超過 5 公分則不會影響試管嬰兒助運的懷孕率（2）子宮內膜薄：曾經因流產做過子宮搔刮術、月經不正常（持 續月經來潮）或血液循環不好，都會造成子宮內膜薄。到底子宮內膜 厚度要達到多少才能讓胚胎著床成功？到目前為止， 尚無定論。 但子 宮內膜厚比薄懷孕率高是不爭的事實。（3）子宮腔持續積水：輸卵管水腫及不通會造成子宮腔積水，這是 因為輸卵管的積水因輸卵管傘部（尾端）阻塞，造成輸卵管內的積水 往子宮腔流之故。

4、 持續性的子宮腔積水會造成胚胎著床失敗。 但多囊 性卵巢癥患者她們在接受排卵藥物刺激之后， 偶爾也會引起子宮腔積 水，但不會造成著床不易（失敗）的問題。（4）子宮內膜細胞分泌的黏著蛋白的品質不好或是量不足或是子 宮腔內某種細胞素的量太多或太少，都會影響胚胎的著床成功與否。 像一種蛋白質稱avB 3,在胚胎著床期（排卵后六天）前后，子宮 內膜細胞會制造并釋出。 如果在胚胎著床期， 這種蛋白質制造或釋出 少，會引起胚胎著床失敗。細胞素，像間白素1 p （Interleukin（IL ） -1 p ）太高或干擾素-丫（ I nterferon- 丫）太低也會引起胚胎著床失 敗。（ 5）有自體免疫疾病

5、或有血栓形成體質和習慣性流產有關是不爭的 事實,但和胚胎重復著床失敗是否有關聯,目前還沒有定論。像抗磷 脂類綜合征是一種自體免疫反應疾病, 即自身的免疫細胞對身體細胞 膜或任何微小器官上的膜磷類化學物質產生抗體, 然后經由抗原抗體 反應破壞細胞組織。抗磷脂類綜合征和習慣性流產有關,但與 胚胎 著床失敗的關系則有待確定。二）植入子宮的胚胎本身有缺陷：（1）夫妻染色體有異常會影響胚胎的發育，使胚胎長到某一階段 即會停止生長。妻子患有染色體異常，像染色體平衡對調、嵌合型染 色體、染色體反向轉位、染色體缺失、染色體斷裂（尤其是斷裂在染 色體中央節部位時， 即使年輕婦女做試管嬰兒重復失敗的機會也會較 高

6、）。有些精蟲稀少活動力不好的患者，將他們的精蟲做熒光 抗體 雜交檢查精蟲染色體數目是否正常， 發現他們的精蟲染色體數目異常 的比例會比精蟲數量正常及活動力正常者為高。 這類夫妻做試管嬰兒 （因精蟲品質不好通常 須再配合做單一精蟲卵細胞質注射）通常會 有較高的失敗率（因精蟲染色體異常率較高之故）。Ganariol （1997） 和 Pehlivan （ 2003）利用熒光雜交法檢驗胚胎內取出的細胞中的染 色體第13、第16、第18、第22對和X及Y染色體發現，試管嬰兒 助孕重復著床失敗的案例被檢驗出有這些染色體數目不正常 （只要其 中一個不正常即算）的占 54% 7%，而著床成功的案例其染色體數

7、目 不正常則只占36% Voullaire （ 2002）利用比較性基因組熒光檢驗 法（ comparative genomic hybridization , CGH ）發現重復試管嬰 兒助孕失敗的案例，胚胎染色體異常的比例高達60%，所以很多植入子宮內的胚胎著床失敗是因為胚胎本身染色體異常所致。 這些染色體 異常的胚胎有時外表看起來細胞大小正常、 分裂速度也正常且在胚胎 分級上是屬于一級或二級的優良胚胎。 受術婦女年齡越大， 胚胎不正 常的機會也越大。（2）包圍卵子的透明帶，在卵子受精前和胚胎孵化著床前是用來保護卵子和胚胎。如果胚胎在體外培養過久，透明帶會變厚及變硬；年 紀大的婦女所排出的

8、卵子其透明帶也較厚。 透明帶太厚或太硬有可能 會引起胚胎著床失敗。（3）體外培養環境不好，包括培養液不良、溫度不當或操作技術欠 佳，都可能損害胚胎，引起胚胎著床失敗。 （三）其它引起植入胚胎著床失敗的原因：有些研究（ Barnhart 2002；Kuivasaari 2005）報告指出，子宮 內膜異位癥尤其是重度子宮內膜異位癥會引起卵巢對排卵藥物的反 應變差，胚胎的品質、胚胎的著床和懷孕率也都會下降。但也有些研 究指出，雖然重度子宮內膜異位癥患者對排卵藥物反應較差， 但胚胎 品質及懷孕率不會下降。要厘清這觀點須大型前瞻性雙盲研究測試。 輸卵管水腫會影響植入胚胎著床不易是不爭的事實。 它的影響是

9、因輸 卵管水腫內的液體偏堿性， 含有對胚胎著床有害的細胞素、 前列腺素 及其它炎性物質， 并且因輸卵管水腫的異體會倒流入子宮腔也會造成 胚胎不能與子宮腔內膜接合 . 排卵（催卵）藥物是否對子宮內膜或胚 胎品質有影響， 目前未有定論。 目前沒有證據顯示尿液制的排卵藥物 和基因合成的排卵藥物有優劣的差別對做試管嬰兒助孕的夫婦在術 前須仔細評估何種治療可以增加懷孕的機會。 或是在一次試管嬰兒助 孕失敗后， 努力找出可能導致胚胎著床失敗的原因， 并在術前加以治 療，使不孕夫婦在下次做試管嬰兒助孕時增加懷孕的機會。（一） 改善子宮內膜，增加子宮內膜對胚胎的接受性：（1）利用子宮內視鏡檢查子宮腔，找出是否

10、有子宮腔粘連、子宮內膜息肉、子宮腔肌瘤或其它異常，然后加以處理治療。有一項研究指 出（ Demirol and Gurgan, 2004 ），做子宮內視鏡檢查發現子宮腔異 常然后加以處理，再進行試管嬰兒的療程，懷孕率可以由21.6%提升至 32.5%。（2）子宮肌瘤是否須切除。子宮肌瘤占生育年齡婦女的20% 50%，是女性最常見的良性腫瘤。不孕婦女有510%可發現子宮肌瘤，大部分的子宮肌瘤不會影響懷孕或造成不孕， 因子宮肌瘤引起的不孕大概 只占 12.4%左 右。但如果子宮肌瘤長在子宮內（稱粘膜下肌瘤）， 或長在子宮壁層（稱子宮壁層肌瘤）并且非常接近子宮腔（近子宮腔 一公分內），或子宮壁層肌瘤

11、造成子宮形狀 改變，則須開刀將肌瘤 切除。若子宮肌瘤長在子宮壁層， 但位在遠離子宮腔的地方或是長在 漿膜下（稱漿膜下肌瘤），則不需開刀切除。（3）對子宮內膜薄的治療：子宮內膜的厚度和試管嬰兒懷孕率成正 比關系。子宮內膜厚度越厚，懷孕率越高。對子宮內膜薄有些醫生建 議 使 用 口 服 低 劑 量 的 阿 司 匹 林 （ Aspirin ） 或 陰 道 塞 威 爾 剛 （ Sildenafil ）來增加子宮的血液循環，使子宮內膜增厚。如果在胚 胎植入時， 雖然已使用大劑量的雌激素， 子宮內膜還是沒有辦法達到 7mm則可考慮將胚胎暫時冷凍保存，然后合并使用高劑量的維他命 E （天 1000 國際單位

12、）及 trentai （ Pentoxifylline ）（一天 800mg 三個月至六個月來改善子宮內膜厚度， 待子宮內膜厚度轉厚之后， 再 將胚胎解凍植入子宮（ Ledee-Bataille,2002 ）。4）刺激子宮內膜可增加胚胎著床的機會。 Friedler （ 1 993, Lancet） 報告，子宮內膜受傷或是受刺激會使子宮內膜產生假性蛻膜性反應 （ Pseudo-decidual reaction ） 可增加胚胎著床的機會。子宮內視 鏡檢查、子宮內膜切片或搔刮、 三合一抗生素和雌激素治療都可以達 到此一效果。 筆者較喜歡用子宮內視鏡來刺激子宮內膜， 因為子宮內 視鏡檢查除了可用來

13、刺激子宮內膜外， 同時可以檢查子宮腔內有無粘 連、息肉、肌瘤、構造不正常或發炎，一并加以治療。還有做過子宮 內視鏡之后， 會使胚胎植入管容易進入子宮腔內， 如此也有利胚胎著 床。（5）免疫療法：免疫療法包括靜脈注射免疫球蛋白、合并使用腎上 腺皮質類固醇及阿司匹林，或合并使用阿司匹林及肝素（ Heparin ）， 但他們的療效尚未有定論。（二）從改善植入的胚胎著手：（1） 胚胎植入前的胚胎切片檢查：著床失敗的胚胎有很大部份是 由于胚胎本身染色體異常引起， 雖然這些胚胎在植入前外觀及生長速 度都正常。 如果在植出前取出胚胎中的一個或兩個細胞做檢查， 然后 只植入正常的胚胎會增加胚胎著床率。 但是有

14、的研究指出胚胎植入前 切片篩檢并不會增加試管嬰兒助孕的懷孕率， 只是可厘清胚胎重復著 床失敗的原因。輔助孵化素對增加胚胎著床的功效，尚未明確。有的 研究報告持正面的看法，有的報告持負面的看法。 2004 年歐洲很多 不孕癥中心聯合作一個大型的研究： 利用雷射在胚胎帶打洞是否會增 加胚胎著床率，但結果是否定的。3）分裂前受精卵輸卵管植入：施行受精卵輸卵管植入的理由是早 期胚胎是在輸卵管生長至第四天， 受精后第四天 （大約分裂至 16 個細 胞）時 進入子宮腔。 然后在第六天至第七天著床。 如果讓早期胚胎在 輸卵管生長更合手生理原則，并且也可避免困難的陰道子宮頸式植 入，造成子宮內膜傷害。在早期的

15、研 究報告指出這種方法可增加懷 孕率，但稍后更大型的研究指出這種植入法并不會增加懷孕率。 并且 受精卵經輸卵管植入須全身麻醉并腹腔鏡手術，這都會增加病人的 危險及費用，現在已經不采用。（ 4）共同培養 （Coculture） ： 將不孕患者自已身體其它部位的細胞， 像子宮內膜細胞或濾泡的顆粒層細胞和胚胎放在一起共同培養， 它的 理由是子宮的內膜細胞或濾泡顆粒層細胞會分泌有用的生長激素、 抗 氧化劑及其它有用的化學物質來幫助胚胎的生長。 目前最有前景的是 胚胎和自已的子宮內膜細胞共同培養。自體細胞共同培養技術困難， 全世界只有少數 幾家大型的不孕癥中心有這樣的研究和服務。 （5）囊胚期植入：取卵

16、后第 6 天（受精后第 5 天的受精卵）已經發育 成囊胚，此時將它植回子宮稱為囊胚期植入。 正常自然懷孕的情形是 精卵在輸卵管受精，然后在輸卵管游走發育，在第 4 天（ 精卵受精之 后第 4天）才進入子宮，所以在體外受精的胚胎在第 5 天由體外移回 子宮內是合乎生理要求。囊胚期胚胎的發育是由胚胎本身的 DNA錄制 的蛋白質來控制，但精卵受精后到 8 個細胞的胚胎 （ 受精后前三天的 胚胎），它的發育是由卵子的DNA預先錄制的蛋白質來控制，所以囊 胚期時的胚胎好壞較能反應出胚胎本身的本質， 在這時期較能選出真 正好的胚胎植入。 有二個大型的隨機取樣研究發現， 曾經做試管嬰兒 助孕采用受精后第 2

17、 天或第 3 天植入失敗的個案， 如果改由囊胚期植 入可增加懷孕的機會。（ 6） 卵子細胞質轉移：年齡較大的婦女卵子因老化品質較差，懷孕 的機會較低。年齡大的婦女卵子品質較差一部份原因是卵子的粒線體 長時間受氧化自由基的攻擊， 粒線體基因會產生突變， 粒線體產生突 變后功能會變差。 粒線體是細胞電力能量供應中心， 當粒線體功能變 差，很多細胞活動便沒有辦法進行或出現差錯，所以造成胚胎 發育 變差活性變低、 不易著床。 所以有人嘗試從年輕患者卵子內的細胞質 （ 內含有較多正常的粒線體 ） ，抽出部份注入年齡較大的婦女的卵子 （ 品質較差 ） ，以圖改善品質差的卵子。 目前文獻報告經由這種方法生

18、出的孩子差不多 30 人。從一個卵子移出的細胞質注射到另一個卵子 的細胞質內，其粒線體可以遺傳存在好幾個世代。這樣生出的小孩， 在基因遺傳上等于有二個母親，在倫理上有爭議 （ 這種方法目前在美 國也禁止 ） ，這種方法是否真能改善卵子的品質仍有爭議。（7） 改善胚胎植入的方法： 胚胎植入順暢與否影響試管嬰兒助孕是 否成功甚巨。 胚胎植入是試管嬰兒助孕的最后一個步驟， 即便有很好 的胚胎，但是植入時出問題，例如 造成子宮內膜受傷出血或是根本 沒有辦法放到子宮腔內，都會讓植入之前而做的辛勞努力功虧一簣。 最容易造成植入時出問題的是因子宮和子宮頸兩者所形成的角度得 陡翹或子宮頸構造異常， 以致胚胎植

19、入管沒有辦法進入子宮腔內， 或 是強行將植入管推進子宮， 造成子宮內膜受傷出血， 這些都會造成胚 胎著床失敗。為解決這種困境最常用最理想的方法是在做試管嬰兒助孕前一個月做子宮內視鏡檢查。 做子宮內視鏡檢查除了可檢查子宮腔 是否有息肉、肌瘤、粘連或其它構造異常外 ( 如果有問題可同時治 ) ， 也可同時擴張子宮頸， 使下次要做胚胎植入時胚胎植入管容易進入子 宮腔內，并同時刺激子宮內膜增加胚胎著床的機會。 還有在腹部超音 波導引下做胚胎植入也可增加胚胎著床的機會， 根據很多研究報告指 出，在超音波監視下， 將胚胎放在子宮腔的中間或下方部位比放在高 部位著床率高。(8)其它可增加試管嬰兒懷孕率的方法

20、：(a) 治療子宮內膜異位癥：不孕癥醫生沙力 (Surrey)2002 年研 究報告指出， 對于子宮內膜異位癥患者， 若能在做試管嬰兒之前用促 性腺激素釋放荷爾蒙的同類劑(GnRH類似劑)治療3至6個月可增加 懷孕率。最近有 3 個雙盲隨機取樣研究共同基因發現， 如果子宮內膜 異位癥患者在做試管嬰兒之前用 Gn RH類似劑治劑一段時間可增加4 倍的懷孕率 (Sallam, 2006)。大部份的研究報告都指出在做試管嬰兒 之前切除巧克力囊腫是沒有助益的。輕微的子宮異位癥 (指第 1 和第 2 度，子宮內膜尚未侵犯到卵巢內層造成巧克力囊腫時稱之 ) 患者做 試管嬰兒失敗后， 是否需要做腹腔鏡電燒治

21、療子宮內膜異位病灶則尚 未有定論。(b) Dan azol治療：Dan azol是治療子宮內膜異位癥的老藥，因 它可抑制免疫反應， 所以有人用它提升試管嬰兒的懷孕率。 有一個前 瞻性雙盲研究 (Tei, 2003) 發現用 Danazol 治療可提升懷孕率，從 19.5%提升至40% Dan azol可增加子宮內膜分泌 a v p 3,幫助胚胎 著床。 Danazol 是一種合成的雄性素，為一種口服的子宮內膜異位癥 治療劑。長期服用會產生男性化現象， 如長面皰、青春痘、 體重增加、 油性皮膚、聲音變粗等副作用。(c) 輸卵管水腫的患者在做試管嬰兒前將水腫的輸卵管切除，或是 在輸卵管接近子宮處結扎， 使輸卵管內的積水不會 倒流至子宮腔。 有人研究報告如此可增加二倍的懷孕率。 輸卵管積水倒流至子宮腔會 沖走胚胎，且此積水對胚胎有毒性，這些都不利胚胎著床。如果有輸 卵管水腫的病人初次做試管嬰兒失敗，下次再做時一定要將 水腫的 輸卵管切除或是在輸卵管接