1、    奧美拉唑近期治療對腸嗜鉻樣細胞增生程度及類型的影響        腸嗜鉻樣(ECL)細胞是胃體粘膜內的主要內分泌細胞，與胃內酸度和血漿胃泌素濃度有密切的關系。本文采用嗜銀染色方法，觀察了不同劑量和不同療程的奧美拉唑治療后胃粘膜內ECL細胞密度及增生類型的變化，并探討了其意義。 材料與方法一、病例來源54例十二指腸球部潰瘍患者中，男35例，女19例。年齡1855歲，平均年齡32.4歲，均為常規內鏡檢查證實。21例反流性食管炎患者中，男14例，女7例。年齡2863歲，平均

2、年齡38.7歲。二、給藥方法54例十二指腸球部潰瘍患者給予奧美拉唑(商品名洛賽克)20mg口服，每晨一次用藥4周。21例反流性食管炎患者給予奧美拉唑20mg，每天2次，用藥12周。三、研究方法(一) 取材及染色：通過內鏡用活檢鉗分別從胃體大彎、前壁和后壁各鉗取粘膜組織12塊，共計36塊，甲醛固定后進行石蠟包埋。切片厚45m，每份標本切片三張，其中二張作銀染色，另一張作HE染色以觀察組織結構。所有標本均作Grimelius嗜銀染色和Sevier-Munger嗜銀染色，呈陽性者再作Masson-Foutana親銀染色，如果為陰性則證實所染色的細胞為ECL細胞。具體方法見有關文獻1。(二) 細胞計數

3、：取垂直于粘膜表面呈縱形切片并包括了粘膜全層的標本，在光學顯微鏡上用10100的直條型目鏡測微尺在放大400倍的條件下，以長從腺體底部到粘膜表面、寬240m為一個單位面積，計數其中的ECL細胞數。每份標本計數10個這樣的單位面積，然后取其平均值2。結果一、ECL細胞形態及分布在光鏡下經嗜銀染色后的ECL細胞呈梭形或三角形，胞漿含有豐富的棕黑色顆粒，胞體長軸沿腺體的基底膜排列，絕大多數ECL細胞位于腺體的基底部，少數位于腺體頸部，極少數位于腺體峽部。正常人胃腺體一般含有04個ECL細胞，超過5個被認為是增生3。胃腺體內ECL細胞超過正常，呈不規則分布稱彌漫性增生(見1)，一旦ECL細胞增生加重，

4、沿腺體基底膜連續排列時稱線性增生(見2)。1彌漫性增生的ECL細胞(Grimelius染色，×1000倍)2線性增生的ECL細胞(Sevier-Munger染色，×1000倍)54例口服奧美拉唑20mg/d治療前和治療4周時ECL細胞密度及增生類型的變化見表1。表154例治療前后ECL細胞密度及增生類型變化細胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前6.87±2.9348/54(88.9%)5/54(9.3%)1/54(1.8%)治療后26.21±11.7831/54(57.4%)18/54(33.3%)5/54(9.3%)表1結果顯示，奧美拉唑20mg治療

5、4周時胃粘膜內ECL細胞密度為26.21±11.78，明顯高于治療前(P<0.01)，彌漫性增生和線性增生類型分別為33.3%和9.3%，明顯高于治療前的9.3%和1.8%(P<0.05)。21例口服奧美拉唑40mg/d治療前、治療4周和治療12周時ECL細胞密度及增生類型的變化見表2。表221例治療前后ECL細胞密度及增生類型的變化細胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前7.06±2.8418(85.7%)2(9.5%)1(4.8%)治療4周28.34±12.5311(52.4%)7(33.3%)3(14.3%)治療12周30.49±12.

6、8610(47.6%)8(38.1%)3(14.3%)表2結果顯示，奧美拉唑40mg治療4周時ECL細胞密度、彌漫性增生和線性增生明顯較治療前增加(P<0.05)，與奧美拉唑20mg的結果比較差異無顯著性(P>0.05)，繼續治療至12周時ECL細胞密度、彌漫性增生和線性增生類型不再明顯增加，與4周時的結果相似(P>0.05)。所有病例均未見腺瘤樣增生、異常增生和類癌形成。18例停藥3個月ECL細胞增生類型變化追蹤結果見表3。表318例奧美拉唑停藥3個月后ECL細胞密度及增生類型變化細胞密度正常分布彌漫性增生線性增生治療前6.76±2.8916(88.9%)2(11

7、.1%)0停藥時27.64±3.129(50%)6(33.3%)3(16.6%)3個月后12.25±3.4114(77.7%)3(16.7%)1(5.6%)表3結果顯示，奧美拉唑停藥時ECL細胞密度、彌漫性增生和線性增生明顯較治療前增加(P<0.05)，停藥3個月后ECL細胞密度低于停藥時，但高于治療前。彌漫性增生和線性增生類型停藥3個月恢復至治療前的水平。討論一、抑酸劑對ECL細胞的影響在給大鼠終身飼以大劑量(每公斤14140mg)奧美拉唑的實驗中，可以見到2年后有10%40%的大鼠胃泌酸粘膜內ECL細胞顯著性增生，最終導致類癌形成4。臨床藥理觀察中，長程服用奧美拉

8、唑(2060mg/kg)達3年的患者并未見類癌形成。有趣的是用藥1年時可見到ECL細胞增生，而繼續用藥2年后觀察ECL細胞不再繼續增生5。本文結果表明，治療劑量的奧美拉唑口服4周后，ECL細胞彌漫性增生和線性增生均較治療前增加，繼續用藥至12周后ECL細胞不再繼續增生，增生類型沒有變化，與文獻報道一致。由此可見，抑酸劑引起的人胃粘膜內ECL細胞的增生有自限性，不因延長用藥時間而加重。另有實驗結果表明，大鼠粘膜內嗜銀細胞的體積密度和對胃泌素的敏感性均高于人類，一些沒有飼奧美拉唑和不存在高胃泌素血癥的成年大鼠也可以見到嚴重的ECL細胞增生。因此，大鼠容易發生ECL細胞增生與其類癌遺傳因素有一定的關

9、系。這說明大鼠ECL細胞與人類ECL細胞的特性不同，對抑酸藥物的反應有較大的差別，不能以大鼠的實驗結果來推斷人體的結果。在大鼠實驗中，奧美拉唑引起的ECL細胞密度增高在完全停藥10周后可減少30%40%4，亦有報道停藥12個月就可以完全恢復正常。本文18例ECL細胞呈彌漫性增生和線性增生患者完全停藥3個月后，ECL細胞密度較停藥時明顯降低，但是仍然高于治療前；ECL細胞增生類型與治療前相似。因此，奧美拉唑導致的ECL細胞增生不論在動物還是在人類都是可逆的。二、奧美拉唑影響ECL細胞增生程度及增生類型的機制早年人們通過惡性貧血和胃萎縮患者觀察到胃內酸度和血漿胃泌素與粘膜內ECL細胞密度有密切的關

10、系，奧美拉唑的動物實驗更證實了此種關系的存在。在Zollinger-Ellison綜合征患者，由于胃泌素的分泌不受胃酸的反饋抑制，因此，可以看到高胃酸、高胃泌素血癥和ECL細胞增生同時存在的現象。細胞增生的動力學研究表明，胃泌素是細胞分裂的促有絲分裂原，而奧美拉唑不是促有絲分裂原。另外，3H標記的放射自顯影研究證實內源性胃泌素有營養ECL細胞的作用。在奧美拉唑治療引起的高胃泌素血癥的胃粘膜內可以見到ECL細胞有絲分裂象，而在正常情況下則非常罕見。另有實驗證實，ECL細胞對增生的刺激較粘膜內其他細胞更敏感。因此，在高胃泌素血癥時發生的是ECL細胞類癌而不是腺癌。ECL細胞增生的方式目前還不清楚，

11、可能有下述三種：1. 通過ECL細胞自身的復制。2. 延長生命周期。3. 增加生發區干細胞的分化2。作者單位：430022武漢，同濟醫科大學協和醫院參考文獻1. 產肽細胞染色.見：張哲等主編.實用病理組織染色技術.第1版.遼寧：遼寧科學技術出版社，1988，229-236.2. 劉俊，侯曉華，張錦坤，等.抑酸治療中胃粘膜內腸嗜鉻樣細胞的定量研究.中華內科雜志，1998，37：545-546.3. Rubin W.Proliferation of endocrine-like (enterochromaffin) cells in atrophic gastric mucosa.Gastroenterology,1969;57:641-645.4. Havu N.Enterochromaffin-like cell carcinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion.Digestion,1986, 35(suppl 1):42-55.5. Creutzfeldt W,Lamberts R,Stockmann