1、顱內生殖細胞瘤的診斷與治療(Germinoma) 內分泌科 葉小珍起源生殖細胞腫瘤是發生于生殖腺或生殖腺外的腫瘤，由原始生殖細胞或多能胚細胞轉型而形成胚胎發育第4周在卵黃囊區可見未分化的、無性別差異的胚胎性生殖腺，此后原始的生殖腺從卵黃囊移行至后腹膜的生殖脊，受性染色體信息指令調控發育成熟為卵巢或睪丸，并分別下降至盆腔、陰囊在此過程中，原始生殖腺也可發生異位移行，如移行至松果體、縱隔、后腹膜、骶尾部等起源-部位生殖細胞性腫瘤可發生于任何一個原始生殖腺正常或異位移行的部位原發于性腺：卵巢和睪丸原發于性腺外，多位于中線附近，如松果體，骶尾椎、縱膈腔、后腹腔等起源-組織類型原始生殖細胞未分化時可發生

2、無性細胞瘤/精原細胞瘤/生殖細胞瘤生殖細胞未分化可發生胚胎癌如發生胚胎分化則可形成畸胎瘤胚外組織分化可發生絨毛膜癌，內胚竇瘤概述生殖細胞瘤起源于發育過程中原始生殖細胞的殘余組織，多見于性腺；生殖細胞腫瘤90原發于睪丸性腺外常見發病部位包括縱隔、腹膜后、骶尾區、中樞神經系統中線部位（松果體或鞍上區）等，縱隔原發占所有生殖細胞腫瘤的25，于性腺外最為多見概述雖然生殖細胞瘤的組織學所見均相同，但是生長于不同部位的腫瘤名稱各異。例如：位于睪丸者稱精原細胞瘤（sernimoma），位于卵巢者稱無性細胞瘤（dysgeminoma），而位于中樞神經系統的腫瘤才稱為生殖細胞腫瘤。 概述 顱內原發生殖細胞腫瘤：

3、是一種少見的顱內胚胎性腫瘤，多見于兒童和青年 ，約占原發顱內腫瘤的. 3, 約占全部兒童惡性腫瘤的3。 概述好發部位為松果體及鞍上區，尤以松果體多見，文獻報告生殖細胞瘤占松果體病變的50。約510的病人腫瘤在這兩個部位同時出現，這種情況絕大多數都屬于生殖細胞瘤，其他好發部位包括基底節、腦室、丘腦、大腦半球和延髓。文獻報告松果體區48，鞍上區37。兩者并存6，第三腦室3，基底節丘腦區3，其它腦室區3，概述性別與部位的關系： 70的男性病人發生于松果體區； 75的女性病人發生于鞍上區。 在胚胎期，女性前經孔的閉合晚于男性，因此女性包埋的胚胎細胞會達神經垂體的深部區域，而男性的胚胎細胞只會到達神經管

4、的表面部分，如松果體，這一理論解釋了性別差異的原因。概述組織學類型與部位的關系： 生殖細胞瘤57位于鞍上區（包括多中心病變）； 非生殖細胞瘤類生殖細胞腫瘤68位于松果體區； 位于基底節丘腦區多為生殖細胞瘤； 累及大腦側腦室，小腦第四腦室及全顱腔受累者多為非 生殖細胞瘤類生殖細胞瘤。概述發病率有顯著的地域差別，歐美等西方國家約占兒童顱內腫瘤的0.4-3.4，在亞洲國家約占全部兒童顱內腫瘤的11%。可累及任何年齡段，但約90的病例發生于20歲之前，其發病高峰在12歲以內，又可分為6歲以內和1012歲兩個峰值年齡段。 據文獻統計68的患者確診年齡在1021歲，其中非生殖細胞瘤類生殖細胞腫瘤多在9歲以

5、內確診，而90的生殖細胞瘤在10歲以后確診；以男性多見，男女比例為3.25：1，位于鞍上的腫瘤女性占75，位于松果體區的腫瘤，則以男性多見，占67。病理基于組織學成分和分化程度的不同，WHO病理分類將GCTs分為6個亞型：生殖細胞瘤、畸胎瘤、內胚竇瘤(又名卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌(簡稱絨癌)、胚胎癌、混合性生殖細胞瘤，混合性生殖細胞為其他組織學成分混合而成。除生殖細胞瘤以外的腫瘤總稱為非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤 (nongerminomatous germ cell tumors，NGGCTs)病理生殖細胞瘤占顱內原發生殖細胞腫瘤的50%70% 非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤 占35% 畸胎瘤、內

6、胚竇瘤、絨毛膜上皮癌、胚胎癌占15% 混合性生殖細胞瘤占20%病理 除成熟性畸胎瘤屬于良性外，其他生殖細胞腫瘤皆屬于惡性 腫瘤 瘤細胞可脫落在CSF中，在腦室內和蛛網膜下腔發生種植和播散，極少數可沿血液轉移到中樞神經系統之外如肺、淋巴結、骨骼等；也可通過V-P分流由CSF發生腹腔內種植，也由進入CSF的瘤細胞種植到脊髓，MR上可見脊髓多發占位。病理 該瘤通常無包膜、無鈣化、出血、壞死或囊性變，屬低度惡性腫瘤，多呈浸潤性生長，常有不同程度和形式的轉移，易向蛛網膜下腔及腦室系統種植、播散； 組織學上，腫瘤主要含有兩種細胞成分：上皮樣細胞和淋巴樣細胞。臨床表現突出臨床表現是內分泌紊亂，表現為上視障礙

7、和性早熟，同時可伴有下丘腦功能障礙，如尿崩、煩渴、嗜睡及肥胖；其他癥狀與腫瘤部位有關，松果體區腫瘤可阻塞中腦導水管，造成顱內高壓，表現出頭痛、腦積水及上視障礙（Parinaud 綜合癥：眼球上視不能、瞳孔不等大）等；鞍區腫瘤則首先表現出視力障礙，然后出現頭痛、嘔吐、多飲多尿及垂體功能低下,包括生長遲緩和性征發育晚。基底節區和丘腦生殖細胞瘤約占顱內的4 -10，絕大多數病例為男性，最常見的癥狀為肢體活動障礙，首發癥狀包括偏癱、智力障礙和運動障礙 。 影像學改變平片： 主要變化是顱內壓增高和松果體區鈣斑，常同時出現。 兒童松果體瘤的鈣化率可達60%70%，呈分散點狀或斑片狀，范圍較大，直徑多在1c

8、m左右。 影像學改變 CT：松果體生殖細胞瘤于三腦室后部出現邊緣清楚、稍不規則、不十分均一的略高密度病灶.松果體區病灶+鞍上腫塊; 松果體區病灶+基底節腫塊鞍上腫塊+基底節腫塊鈣化率可達70%左右.2022-1-519 2022-1-5202022-1-5212022-1-5222022-1-523影像學改變MR腫瘤呈等T1WI或稍長T1、長T2信號,周圍水腫不明顯腫瘤對三腦室后部的壓迫，故幕上腦積水常較明顯 室管膜擴散時MRI增強掃描比CT顯示更為清楚。Gd-DTPA增強掃描能改善腫瘤邊界的顯示并有助于檢出經腦脊液種植的腫瘤。生殖細胞瘤有特定發生部位和高的鈣化發生率，是確診的主要依據。DDx

9、: 畸胎瘤鑒別有牙齒或骨骼，增強后強化不明顯。 室管膜瘤、小腦幕裂孔腦膜瘤及轉移瘤鑒別。影像學檢查MRI 顯示，蝶鞍與神經垂體的生殖細胞腫瘤主要分布在下垂體的后葉到漏斗部。78-100%的患者可檢測到垂體柄部分或完全增粗，且在生殖細胞瘤非常小的時候可能為唯一的表現。當垂體柄增粗的時候，預測惡性腫瘤的風險增長為15-17%，而垂體柄正常時發生惡性腫瘤的風險即降低到3%左右。在所有伴有尿崩和垂體柄增粗的患兒中，即使無神經系統和眼部癥狀，也要充分考慮生殖細胞瘤的可能性。影像學檢查生殖細胞發病病情較快，文獻報道MRI 顯示垂體增粗，且在1.2 年或者2.5 年之內診斷為尿崩者的患兒，病情發展的速度最快

10、，患者幾乎均在2年以內腫瘤快速長大。當垂體柄增粗的范圍很局限而且病變小于7. 0mm 時，不進行垂體活檢；在發現尿崩癥最初的3 年之內，要每3-6個月進行頭顱的MRI并監測血清和腦脊液中腫瘤標志物hCG水平的變化，隨訪的時間間隔取決于垂體柄病變進展的速度，以避免發展為巨大的腫瘤導致視力和神經系統癥狀。影像學檢查如果垂體柄增粗已經擴展至雙側垂體柄以外，則建議進行手術活檢。因此，密切隨訪觀察MRI動態變化在鑒別診斷生殖細胞瘤方面發揮重要作用。隨著細致的MRI隨訪，垂體柄活檢因為手術的風險大而比例顯著減少。2022-1-5312022-1-5322022-1-533影像學改變綜述所述： MRI檢查對

11、于顯示小的松果體區、鞍區腫瘤病灶（小于1cm），脊髓或腦室內等其他部位的小病灶是CT所無法比擬的。對生殖細胞腫瘤的顱內、脊髓轉移灶更有獨到之處，對腫瘤的分期、手術入路的選擇及對放療范圍的確定等都有重要的價值。 但CT對有鈣化的顱內生殖細胞腫瘤的觀察明顯優于MRI。 顱內生殖細胞腫瘤在神經影像學上很有特點，但做出診斷前一定和臨床表現及腫瘤標記物的測定相結合才能使診斷更為準確。對可疑病例加強隨診觀察。影像影像學檢查學檢查其它影像學檢查：文獻報道11C-蛋氨酸-PET對診斷生殖細胞瘤也有很高的敏感性。部分惡性顱內生殖細胞腫瘤可通過血源性向顱外播散，常見肺和骨。而顱內生殖細胞腫瘤的主要發病人群為兒童及

12、青少年，過多的X線檢查可能影響生長發育。是否在治療前常規行胸部X線/CT，全身骨掃描，PET等需要醫生根據具體病例和家屬的要求決定專家建議，疑顱內生殖細胞腫瘤者應盡可能行全腦全脊髓MRI掃描，既有益于診斷又為更好地治療提供依據。腫瘤標記腫瘤標記物物腦脊液或血漿腫瘤標志物對診斷有一定幫助，生殖細胞瘤的標志物包括AFP， -絨毛膜促性腺激素(HCG)、 胎盤堿性磷酸酶(PLAP)和癌胚抗原（CEA) 等 AFP是胎兒期最早出現的血漿結合蛋白，胚胎早期在卵黃囊內產生，之后由肝細胞及消化道產生； 胚胎性癌和卵黃囊腫瘤升高 -HCG（-human chorionic gonadotropin）是一種糖蛋

13、白，妊娠期由胎盤合體滋養層細胞合成維持黃體活性，血清測定的是具有抗原特異性的片段。 生殖細胞腫瘤患者伴有血清-HCG升高，提示具有兩種細胞的克隆，一種是合體滋養層，如絨毛膜癌；一種是合體滋養層巨細胞，常見于精原細胞瘤或無性細胞瘤，胚胎性癌偶見腫瘤標記物測定2022-1-537腫瘤類型標記物生殖細胞瘤絨癌胚胎瘤內胚竇瘤 PLAP陽性HCG陽性HCG陽性， AFP陽性AFP陽性PALP:胎盤堿性磷酸酶；HCG:絨毛膜促性腺激素腫瘤標記腫瘤標記物物顱內生殖細胞瘤如含有合體滋養層巨細胞成分，則血清和腦脊液HCG才可輕度或中度升高，血清和腦脊液PLAP檢測對診斷生殖細胞瘤的可能有更高的敏感度和特異度。混

14、合性生殖細胞腫瘤含有內胚竇瘤成分的患者AFP呈陽性，如血清AFP1000ng/ml則可確診。 HCG若1000mIU/mL，則考慮為絨癌或含有絨癌成份的混合性生殖細胞腫瘤。 僅有一部分生殖細胞瘤HCG呈輕-中度升高但AFP陰性。推薦在初診時評價腦脊液HCG，因為HCG升高可能早于MRI陽性表現。腫瘤標志物腫瘤標志物注： 如腫瘤標志物陰性，不能完全排除顱內生殖細胞腫瘤，但如陽性對顱內生殖細胞腫瘤診斷有很大參考價值。 這些腫瘤標志物陽性說明存在顱內生殖細胞腫瘤的可能性，經過治療的生殖細胞腫瘤可以通過這些腫瘤標記物的變化（治療有效時明顯下降，部分可降至正常水平，而再度升高則提示腫瘤復發）評價治療效果

15、，治療后的腫瘤可以通過腫瘤標記物檢測判斷是否有復發。診斷和鑒別診斷臨床表現；血清標記物；影像學檢查診斷瘤細胞不同，則分泌的腫瘤標志物也不盡相同，但在非生殖細胞瘤中這些標志物也可以升高，不能作為診斷的金標準。治療前后，腫瘤標志物濃度的連續動態變化，對檢測腫瘤的存在與復發有一定參考價值，治療前后由高轉低，顱內生殖細胞瘤的影像診斷和治療進展再度升高常提示腫瘤復發，其中以絨毛膜促性腺激素逐漸被重視。診斷診斷性放療：實驗性放療（Radiation tests）又稱診斷性放療（Diagnostic radiotherapy），是在根據臨床表現、影像學、腫瘤標記物等高度懷疑生殖細胞瘤時，在沒有病理診斷的情況

16、下采用小劑量的放療，根據腫瘤對射線的敏感程度間接判定腫瘤性質的方法。即放療作為其治療手段的同時，也以實驗性放療的形式為其診斷的方法。 文獻報道放療具備區分生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤的能力，也可作為顱內生殖細胞瘤診斷方法之一。生殖細胞瘤對放療反應快，實施和觀察周期短。部分患者在放療開始后第5日，癥狀即有所減輕，放療后2周內，即可作出是否是生殖細胞瘤的診斷。診斷診斷性放療：目前，對發生在松果體區的腫瘤，高度懷疑為生殖細胞瘤的患者多采用診斷性放射治療的方法來明確診斷 因此，由于生殖細胞瘤對射線具有高度敏感性，經放療后如腫瘤消失或明顯縮小則證明該腫瘤對射線敏感，可能為生殖細胞瘤或含有生殖細胞瘤成分的顱內

17、生殖細胞腫瘤。但這些影像學的變化，需要經驗十分豐富的醫生才能做出決斷，盲目實施診斷性放療可能給患者帶來治療的延誤。診斷立體定向活檢： 可做出病理診斷，是確診生殖細胞瘤的有效方法，為下一步的治療提供可靠的依據，屬于微創檢查，確診率在8090之間。 但這畢竟是一項侵襲性檢查，且很多情況下活檢因風險巨大而不可行，如鞍區垂體柄上小體積的腫瘤，立體定向活檢幾乎不可能。 只有較大的腫瘤且部位較好才有可能活檢，因此結合病情、影像學及腫瘤標記物，對懷疑為生殖細胞瘤的患者行“診斷性放療”尚不失為一種簡便、經濟和比較準確的方法。 專家提醒：因活檢取得的標本量很少，活檢得到的病理診斷易誤診。鑒別診斷鞍區的生殖細胞瘤

18、：垂體瘤、顱咽管瘤；丘腦和基底節區生殖細胞瘤：與膠質瘤鑒別；松果體區：松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤、松果體區動脈瘤、松果體區腦膜瘤；鑒別診斷 影像學檢查1、CT表現： 腫瘤最常見于松果體區，位于鞍上區腫塊常累及漏斗； CT平掃多呈等密度或稍高密度腫塊，無出血、壞死及囊性變，可分葉，但境界清楚；瘤體本身鈣化少見，典型松果體區生殖細胞瘤常見腫瘤包埋松果體鈣化灶。 增強掃描呈中等至明顯的均勻強化。 室管膜下轉移可表現為沿腦室壁線狀或條片狀強化，沿腦脊液向蛛網膜下腔播散表現為腦表面、腦池的線狀或結節狀強化。 鑒別診斷 影像學檢查2、MR表現： 最常見于松果體區，也常見于鞍上，可同時或單獨存在。 T1加

19、權為略低信號或等信號，T2加權常呈等信號或高信號。 增強后；呈明顯均勻一致強化，并能發現沿腦脊液或室管膜轉移的病灶。鑒別診斷1、顱咽管瘤：多為囊性或囊實性腫塊，鈣化多見。純實性者可呈稍高密度，并可強化，與生殖細胞瘤不易鑒別、 2、星形細胞瘤：一般腫瘤較大，密度偏低，后期可出血，腫瘤通常位于下丘腦，并沿視交叉或視束延伸，可在眼眶內形成腫塊。 3、垂體瘤：發生于鞍內，但可向鞍上生長，小兒罕見，腫瘤易出血、壞死，鞍底骨質變薄、下陷，海綿竇常受累。4、腦膜瘤：好發于成人，兒童罕見，腫瘤部位偏前，伴骨質增生、硬化及蝶竇過度氣化。 治療治療原則：根據不同腫瘤性質，選用手術、放療、化療和聯合治療。手術治療：（1）腫瘤切除術： 1）松果體區腫瘤的手術方法： 經額經側腦室入路：單側額瓣 頂枕部經胼胝體入路（Brunner-Dandy）：頂后大腦半球大腦鐮 幕下小腦上入路（Krause）; 治療經側腦室三角區入路（van Wagener）；枕部經小腦幕入路（Poppen）;2) 鞍上區腫瘤的手術方法：經額下、經翼點（壓迫視神經）、經胼胝體或側腦室（三腦室）、部分可以經蝶手術；3）丘腦基底節區腫瘤：據腫瘤的具體位置選用不同的手術入路；（2） 腦脊液分流術；（3） 立體定向活檢術；治療放射治療： 生殖細胞瘤對放