1、.慢性腎臟病血脂紊亂治療指南 上海第八五醫院上海第八五醫院 張景紅張景紅. NKF K/DOQI 指南的意義n首次在全球規范CKD的調脂治療n目標人群：CKD5期和接受腎移植患者；CKD1-4期遵循NCEP-ATP III指南n治療目的：防治CVD，提高CKD生存率n科學性、操作性、具體化，已經成為臨床工作指南，并不斷更新,引領相關RCT. 慢性腎臟病進展的原因一、CKD的自然病程二、影響CKD進展的因素： 1、年齡,性別,種族,基因等不可控因素； 2、引發CKD的起始因素； 3、影響CKD預后和進程的可控因素： 蛋白尿、高血壓、血糖、血脂、肥胖、高尿酸血癥及吸煙等不良生活習慣.概 述 CKD

2、常伴發脂質代謝紊亂，兩者關系密切互為因果：n慢性腎臟病導致脂質代謝紊亂n脂質損傷腎單位，參與CKD發生發展. 提 綱nCKD患者血脂紊亂特點n血脂紊亂對CKD的影響nCKD患者調脂治療方案.n血脂異常在腎臟病病人中的發生率：血脂異常在腎臟病病人中的發生率：血透患者6079%腹透患者7985%腎移植患者 5294%腎病綜合征 90%. 高脂血癥分型n型：罕見，脂蛋白酯酶缺陷或缺乏。表現為乳糜微粒水平升高；n型：常見，與動脈粥樣硬化密切相關。 a ：LDL增高 b ：LDL和VLDL同時升高；n型：不常見，VLDL向LDL不完全轉化；n型：常見，VLDL升高；n型：乳糜微粒和VLDL都升高。.慢性

3、腎臟病時的脂質代謝紊亂n膽固醇合成與代謝異常n甘油三酯的合成異常nHDL代謝異常n富含TG脂蛋白的代謝異常nLDL代謝異常.慢性腎臟病時的脂質代謝紊亂nCKD患者沒有一個安全的血脂濃度 CKD患者存在全身或局部的微炎癥狀態，引起膽固醇代謝失衡，脂質在腎沉積，引起或加重腎損害；nCh、TG、HDL、LDL代謝異常nCKD繼發的脂質代謝紊亂的不典型性和特殊性 LDL-C濃度可不增高，但小顆粒、高密度LDL組分明顯增高； 細胞內膽固醇代謝存在明顯紊亂，動脈硬化發生率、死亡率明顯上升；.腎病綜合征的脂代謝紊亂n發生率90% ；n多數表現為型高脂血癥，也可為或型,以TC及TG增加為主, HDL-C；nA

4、poC-/ApoC-.糖尿病腎病患者的脂代謝紊亂n糖尿病患者HDL降低，VLDL及TG，LDL-C主要表現為質的改變：小而高密度的LDL顆粒增加，總LDL-C增加不明顯；nNIDDM：VLDL及TG，HDLnIDDM：乳糜微粒及VLDL.慢性腎功能不全及透析的血脂紊亂n主要表現為型高脂血癥，TG中度；n膽固醇量變化不明顯，主要表現為質的改變；患者血清膽固醇水平越低，心血管疾病死亡率反而增高，呈“U”型曲線；nApoA-/ApoC- ApoA-/ApoB ApoC-/ApoE.腎移植患者的脂代謝紊亂n發病率在51.694%;n血脂異常表現為TC、TG、LDL；nApoC-/ApoC-. 提 綱n

5、CKD患者血脂紊亂特點n血脂紊亂對CKD的影響nCKD患者調脂治療方案.脂質對慢性腎病進展的影響原發性脂質疾病原發性脂質疾病糖尿病糖尿病營養營養代謝性疾病代謝性疾病感染感染慢性炎癥慢性炎癥異常脂質血癥異常脂質血癥炎癥炎癥AGEs氧化應激氧化應激氧化氧化LDL糖化糖化LDL小密度小密度LDLIDL、VLDL脂蛋白脂蛋白a異常的異常的HDL腎小球損害腎小球損害 腎病腎病. 血脂異常對CKD的影響nCKD普遍存在脂質代謝紊亂；n脂代謝紊亂是促進CKD進展的重要因素是CVD的主要危險因素；nCVD是CKD的主要死亡原因。.脂質導致腎臟損害的發病機制 引起GS特征與A粥樣硬化相似，內皮、MC、巨噬細胞起

6、重要作用n脂蛋白在系膜區沉積啟動腎損，LDL氧化修飾為oxLDL（腎毒性更強）ox-LDL致內皮細胞功能紊亂、腎血管收縮；還誘導產生趨化因子黏附因子（MCP-1，mCSF）、誘導單核巨噬細胞浸潤，凋亡，“泡沫細胞”形成，導致GS；.脂質導致腎臟損害的發病機制n脂蛋白刺激系膜細胞增殖和基質增多.沉積在腎小球并被氧化的LDL增加系膜基質合成，促進GS；n小管-間質病變.脂質在小管聚集致病變；LDL通過ERK/AP-1途徑致人小管上皮增殖活化，細胞外基質產生.炎癥加重脂質介導的腎臟損害n炎癥修飾正常的脂質代謝； TNF等CK增加肝臟VLDL合成和分泌，抑制脂蛋白酶活性，延緩VLDL的清除； CKs同

7、時刺激HMG-CoA還原酶和抑制水解酶，增加血膽固醇水平； .炎癥加重脂質介導的腎臟損害 n炎性介質影響膽固醇的動態平衡； 炎癥介質干擾SCAP 系膜細胞大量吞噬LDL 產生泡沫細胞； 炎癥因子（IF1、TNF）抑制膽固醇的外流和逆轉運；. 提 綱nCKD患者血脂紊亂特點n血脂紊亂對CKD的影響nCKD患者調脂治療方案.CKD病人血脂異常的治療n治療目的： 保護腎臟； 防治心血管并發癥； 提高生存率腎臟病患者的調脂治療不但非常必要，而且還需要輔助其他治療手段，主要包括抗氧化和抗炎。.CKD患者的血脂評估n頻度：病初且病情穩定時；治療和/或病情變化23月后復評；其后每年1次；n采血時間： 清晨空

8、腹； HD患者應在透析前及非透析日進行 PD患者應在清晨空腹待腹透液進入腹腔后進行；.血脂檢測項目及其界值（ATP）項 目mg/dlmmol/LTC期望值2005.17臨界高值2002395.176.18增高240 6.21LDL-C理想1002.59接近理想1001292.593.33臨界1301593.364.11高1601894.144.89極高1904.9TG正常1501.69臨界高值2004992.265.63增高5005.65HDL-C降低401.08.CKD病人血脂異常的治療n以高LDL-C為治療重點，根據不同年齡、血脂異常的類型，有明確的治療方案。n治療性生活方式改變（Ther

9、apeutic Lifestyle Changes,TLC）是調脂治療的基礎措施。.CKD病人血脂異常的治療 CKD伴血脂異常者應評價有無可糾正的繼發因素： 成人：腎病綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病、過度飲酒、慢性肝病、13-順-視黃酸、抗驚厥藥、受體阻滯劑、利尿劑、雄激素/合成類激素、糖皮質激素、環孢素； 青少年及兒童：脂肪營養不良、特發性高鈣血癥、糖原儲積病、半胱氨酸儲積病、Gaucher病、Niemann-Pick病等；.成人CKD病人血脂異常的治療血脂異常目標值治 療（mg/dl）/（mmol/L）（mg/dl）/（mmol/L）初治聯用備用TG500/5.65500/5.65TLCT

10、LC+貝特類或煙酸貝特類或煙酸LDL100129/2.593.33100/2.59TLCTLC+低劑量他汀類膽酸螯合劑或煙酸LDL130/3.36100/2.59TLC+低劑量他汀類TLC+最大劑量他汀類膽酸螯合劑或煙酸TG200/2.26和non-HDL-C130/3.36non-HDL-C130/3.36TLD+低劑量他汀類TLC+最大劑量他汀類貝特類或煙酸.非（non）HDL-Cn定義：non-HDL-C=TCHDL-C；n目標值（mg/dl）： non-HDL-C（130）LDL-C（100）+VLDL-C（30）n對CKD患者的意義： non-HDL-C升高是高TG（200499mg

11、/dl）治療的標志； non-HDL-C較LDL對CHD病死率預測的價值更高； 日間穩定性較TG好，有可替代ApoB測定的意義。.調脂治療的基礎TLCn極高TG血癥： TG500mg/dl（5.65mmol/L）的病人應接受調整飲食、減輕體重、增加體力活動和戒煙等TLC措施，如存在高血糖應積極治療； TG1000mg/dl（11.29mmol/L）的病人應接受極低脂（能量的15%）飲食，且其脂類中應以含中鏈甘油三酯及魚油代替部分長鏈甘油三脂；n高LDL-C血癥： 核心措施仍然是調整飲食、運動和減重。.CKD成年患者的TLCn飲食調整： 強調減少飽和脂肪酸攝入： 飽和脂肪酸總熱量的7% 多聚不飽

12、和脂肪酸總熱量的10% 單體不飽和脂肪酸總熱量的20% 總脂肪占總熱量的2535%，膽固醇200mg/d，碳水化合物占總熱量的 5060%； 強調攝入減輕脂質代謝紊亂的營養素： 纖維：2030g/d，強調含有510g/d黏性纖維（可溶性纖維） 考慮給予2g/d植物固醇 積極控制血糖 強調攝入達到/維持標準體重的總熱量 使攝入的總熱量與需求相匹配 體重指數2528kg/m2 腰圍：男性102cm，女性88cm.CKD成年患者的TLCn增加體力活動： 體力活動： 一般日?；顒?利用計步器達到/維持10000步/d 強調規律的日?；顒雍突顒泳嚯x（能力范圍內） 有計劃的體力活動： 每周34次2030m

13、in的活動 包括5min的準備活動和放松活動 選擇散步、游泳或有指導的運動（能力范圍內） 包括有抵抗性的運動訓練 強調增加肌肉容量和減少多余脂肪習慣 少量飲酒：在醫生允許的情況下有限度的每日1次 戒煙 .成人CKD病人血脂異常的治療nCKD成人患者空腹TG500mg/dl（5.65mmol/L）且病因無法去除，應考慮給予改變生活方式（TLC）及降脂藥物治療；nCKD成人患者LDL100mg/dl（2.59mmol/L）應考慮給予治療并將LDL降至100mg/dl（2.59mmol/L）；nCKD成人患者LDL100mg/dl（2.59mmol/L），空腹TG200mg/dl（2.26mmol/

14、L），非HDL膽固醇TG130mg/dl（3.36mmol/L）應考慮給予治療并將LDL降至130mg/dl（3.36mmol/L）.青少年CKD病人血脂異常的治療n青少年CKD病人血脂異常的治療與成人類似，但是干預LDL-C和non-HDL-C的閾值更高；n在TCL治療中除營養不良兒童外，限制脂肪攝入對生長發育和營養狀況均無礙；n藥物治療應取慎重態度，目前尚缺乏貝特類和煙酸類在青少年中的應用的研究，故不推薦常規使用。.青少年CKD病人血脂異常的治療血脂異常目標值治 療（mg/dl）/（mmol/L）（mg/dl）/（mmol/L）初治聯用備用TG500/5.65500/5.65TLCTLC+

15、低劑量他汀類大劑量他汀類LDL130/3.36130/3.36TLCTLC+低劑量他汀類膽酸螯合劑TG200/2.26和non-HDL-C160/4.41non-HDL-C160/4.41TLD+低劑量他汀類TLC+低劑量他汀類膽酸螯合劑.CKD中糖尿?。―KD）的調脂治療n糖尿病是冠心病最重要的危險因子之一；nLDL-C是DKD最強的冠心病危險預測因子； LDL-C上升1mmol/L，冠心病危險增加57%；.CKD中糖尿病患者的調脂治療n大部分DKD患者有血脂紊亂；n絕大部分DKD患者是冠心病的最高危人群；n他汀類藥物能有效的降低LDL-C水平；n降LDL-C治療能夠降低DKD1-3期患者發

16、生CVD的危險；.CKD中糖尿病患者的調脂治療nDKD1-4期，LDL-C100mg/dl需給予他汀類藥物治療(B)；nDKD治療的靶目標為LDL-C100mg/dl，有證據表明LDL-C70mg/dl更有益(B)； nDKD維持性HD患者如果沒有CVD證據，他汀類的治療不是必需的。n AJKD 49(2), Suppl 2,2007:S 88-S 94 .腎移植患者的調脂治療n抗排異藥物對血脂的影響；n全身炎癥狀態對血脂的影響；.腎移植患者的調脂治療 LDL-C100mg/dl時，在不增加移植風險的情況下，調整免疫抑制劑到對LDL-C影響最?。簄Pred減量或停用，加用AZA、MMF或增加后

17、二者劑量；n用他克莫司代替CsA；nCsA減量或停用，加用AZA、MMF或增加后二者劑量；n停用sirolimus或用其他免疫抑制劑代替。.他汀類調脂藥nHMG-CoA抑制劑：最為經典、有效的調脂藥物，適宜人群廣泛，嚴重的副作用少見，安全性及實用性可靠；n其作用不僅局限于調脂作用，還有其不依賴于降脂的抗炎作用；. 他汀類每日劑量范圍推薦他汀類（mg）GFRml/（min.1.73m2） 聯用環孢霉素時30500mgdl）可引起急性胰腺炎，腎衰合并急性胰腺炎2.3%；n高甘油三脂血癥改變生活方式非常重要，權衡風險因素；n高甘油三脂血癥藥物治療首選貝特類，吉非羅齊不影響血清肌酐水平；n貝特類主要副

18、作用：肝臟毒性、血清肌酐水平上升、消化道反應、肌炎；嚴重高脂血癥需排除遺傳性脂蛋白代謝異常；.腎功能減退患者貝特類藥物最大劑量貝特類根據GFR ml/（min.1.73m2）調整后的劑量（mg）906090155915苯扎貝特 200,tid200,bid200,qd避免應用氯貝丁酯 1000,tid1000,qd500,qd避免應用環丙貝特 200,qd?非諾貝特 201,qd134,bid67,qd避免應用吉非貝特 600,qd600,bid600,bid600,bid.聯合用藥注意事項nTLC及他汀類治療未達靶目標，避免聯用貝特類，可與膽酸螯合劑或煙酸合用；n不能耐受他汀類，二線用藥考慮膽酸結合樹脂或煙酸；n膽酸結合樹脂可影響其它藥物吸收，給予CsA口服前1h至服藥后4h避免口服膽酸結合樹脂；.循證醫學研究證據n56例CKD伴蛋白尿病人阿托治療1年可延緩腎衰發展，減少蛋白尿；n30例兒童IgA腎病氟伐他汀治療1年，減輕蛋白尿、血尿，保護腎