1、乳腺癌骨轉移/骨健康治療新進展1乳腺癌骨轉移乳腺癌骨轉移概述概述l乳腺癌骨轉移發生率為65%75%。l乳腺癌遠處轉移首發癥狀為骨轉移占27%50%l骨痛、骨損傷、骨相關事件（SREs）及生活質量降低是乳腺癌骨轉移的常見并發癥l骨相關事件包括 （SREs)1-3：l病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）l脊髓壓迫l骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)l骨手術l高鈣血癥 1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. Johnson, Grant Williams,et al. J Clin Oncol 21:14

2、04-1411. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4.骨轉移的診斷方法骨轉移的診斷方法l 骨轉移初篩診斷方法：骨放射性核素掃描（ECT）l推薦用于出現骨疼痛、骨折、AKP升高、或高鈣血癥等可疑骨轉移的常規初篩診斷檢查l乳腺癌分期T3N1M0患者常規檢查l復發轉移乳腺癌患者的常規檢查l骨轉移的影像學確診檢查方法：骨X線/ CT /MRIl骨活檢：必要時可獲病理診斷lPET-CT和骨代謝生化指標目前不能成為常規診斷方法乳腺癌骨轉移的臨床表現乳腺癌骨轉移的臨床表現l多發溶骨性病變常見l乳癌骨轉移

3、特點：骨轉移疼痛嚴重影響QOL，但骨轉移本身一般不直接威脅生命；有效治療手段多，未合并內臟轉移的生存期相對較長 治療目標治療目標1. 預防和治療骨相關事件（SREs）2. 緩解疼痛3. 恢復功能，改善生活質量4. 控制腫瘤進展，延長生存期治療方法治療方法l 化療、內分泌治療、分子靶向治療等l 雙膦酸鹽治療l 手術治療l 放射治療l 鎮痛和其他支持治療雙膦酸鹽臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展 ?總生存?CTIBL腫瘤骨轉移輔助治療 DFS/OS ?19851995200520107SRE:骨相關事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存雙膦酸鹽

4、臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展 ?總生存?CTIBL腫瘤骨轉移輔助治療 DFS/OS ?19851995200520108SRE:骨相關事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存骨轉移惡性循環腫瘤細胞腫瘤細胞破骨細胞破骨細胞12231. 腫瘤細胞釋放細胞因子激活破骨細胞活性3. 骨病灶釋放生長因子促進腫瘤細胞生長2. 破骨細胞溶解骨質雙膦酸鹽雙膦酸鹽縮寫:BMP, 骨形態發生蛋白; IGF-1, i胰島素樣生長因子1; TGF-, 轉化生長因子-. Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;

5、7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475.雙膦酸鹽可以用于治療乳腺癌的骨轉移SREs相關并發癥Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.盡早使用雙膦酸鹽,預防SREs療效更好Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for

6、Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.Patients with an SRE, %51% 51% 基線有骨痛癥狀基線有骨痛癥狀 發生 SRE患者, %22 37 %基線無骨痛癥狀基線無骨痛癥狀 0510152025303540唑來膦酸帕米膦酸22%P=0.097風險降低研究擴展期 (13 25月)相對風險00.81.82.026P 值0.59141%.0250.79920%總體25個月隨訪長期治療雙膦酸鹽使乳腺癌患者持續獲益在第二年治療期間，患者發生在第二年治療期間，患者發生SRE風險仍然低于帕米膦酸風險仍然低于帕米

7、膦酸*Andersen-Gill多事件分析多事件分析Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.應用雙膦酸鹽過程中再次發生SREs, 臨床實踐中不應停用雙膦酸鹽，應該繼續用藥,以預防下次SREs的發生。風險降低相對風險00.81.82P 值所有SRE.0150.71129%.0450.69031%除了首次除了首次SRE唑來膦酸比帕米膦酸減少

8、唑來膦酸比帕米膦酸減少1/3的第二次的第二次SRE風險風險*Andersen-Gill 多事件分析多事件分析Adapted from Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference; January 26-29, 2005; Abstract 104.中國乳腺癌專家共識對于雙膦酸鹽用藥時間的推薦l雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預防SREs的臨床研究中，各臨床試驗中位用藥時間為618個月，已有用藥2年以上的安全性數據，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年

9、l并應該根據患者的獲益情況主張合理的長期用藥，有時可能成為晚期骨轉移患者唯一保留的全身用藥江澤飛等,乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識(2010版)雙膦酸鹽臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展 ?總生存?CTIBL腫瘤骨轉移輔助治療 DFS/OS ?198519952005201015SRE:骨相關事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存16腫瘤治療加速骨質丟失正常男性1 絕經早期女性1絕經晚期女性1接受AI治療的絕經后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31. Osteoporos

10、Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Cl

11、in Oncol. 2001;19(14):3306-3311.雙膦酸鹽預防內分泌治療引起的骨丟失a 患者接受黃體生成素釋放激素激動劑+ 他莫西芬或者阿那曲唑. 縮寫: ANA,阿那曲唑; IBAN,伊班膦酸; LET,來曲唑; RIS,利塞膦酸.1. Gnant M ,et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849; 2. Brufsky AM, et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(2):77-85; 3. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 4. Llombart A, et al.

12、 Presented at: ASCO Breast Cancer Symposium 2009. Abstract 213; 5. Van Poznak C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):967-975; 6. Lester JE, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(19):6336-6342研究研究患者數患者數患者人群患者人群治療治療腰椎骨密度腰椎骨密度ABCSG-121 (骨研究骨研究)404絕經前婦女絕經前婦女,ER+乳腺癌乳腺癌LHRH激動劑激動劑 ZOL 3 年年a (4 mg 每每6月月, IV)60月分析月分析:

13、 4% vs 非非ZOL(P = .02) Z-/ZO-/E-ZO-FAST2-42,194絕經后婦絕經后婦女女,HR+乳腺癌乳腺癌LET ZOL 5年年(4 mg 每每6月月,IV)36月分析月分析: 9% vs 延延遲遲ZOL (P .0001)SABRE5234絕經后婦絕經后婦女女,HR+乳腺癌乳腺癌ANA RIS 2年年(35 mg 每周每周, PO)24月分析月分析: 4% vs 安安慰劑慰劑(P .0001)ARIBON650絕經后婦女絕經后婦女,ER+乳腺癌乳腺癌ANA IBAN 2 年年(150 mg 每月每月, PO)24月分析月分析: 6% vs 安安慰劑慰劑 (P T）的

14、絕經前乳腺癌患者 隨機選擇 ZOL 4 mg ZOL IV q6mo (2個療程) 或 觀察 骨密度(BMD)檢測：基線，6，12個月；骨標記物檢測：化療前,3,6,12個月結果 所有患者在化療1年后閉經 12個月時腰椎BMD自基線的百分比變化:6個月: +0.5% ZOL vs -3.1% Obs (P 0.001)12個月: -1.1% ZOL vs -7.5% Obs (P 0.001) 骨標記物（ uNTX, sCTX, BALP, PINP）: ZOL組自基線變化水平低于觀察組(每個指標比較P 0.001) 結論 對于絕經前早期乳腺癌患者，在輔助化療的第1年中，間隔6個月給予2次ZO

15、L 4 mg靜脈注射能有效預防化療引起的骨質丟失Kim JE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Oct 5. Epub ahead of printT-score T-score 2.0, 2.0, 無危險因素 每隔1-21-2年監控風險和骨密度* *補充鈣和維生素D D*BMD下降 5% 就需要唑來膦酸治療(4 mg / 6 個月). 使用3個部位最低的 T值T-T-值 2.02.0唑來膦酸(4 mg / 6 (4 mg / 6 個月) )補充鈣和維生素D D每隔2 2年監測骨密度 口服雙膦酸鹽還未有相關數據 四個臨床研究顯示唑來膦酸可預防AIBLAI

16、BL以下任2 2項危險因素: :T-T-值 65 65 歲低體重指數 ( 20 kg/m( 6 6 個月吸煙 ( (當前 或 既往) )CTIBLCTIBL的預防實踐指導Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416.2010年中國專家共識推薦l雙膦酸鹽治療骨質疏松的用法與治療骨轉移的用法不同，可以每3-6個月使用一次，并且要根據治療后BMD評分的改變調整用藥l專家組意見可考慮使用唑來膦酸預防乳腺癌內分泌治療引起的骨丟失江澤飛等,乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識(2010版)雙膦酸鹽臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展 ?總生

17、存?CTIBL腫瘤骨轉移輔助治療 DFS/OS ?198519952005201021SRE:骨相關事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存唑來膦酸與其他含氮雙膦酸鹽(NBPs)的作用機制 NBPs 抑制FPP 合成酶, 從而阻斷小分子信號蛋白的異戊二烯化，影響細胞功能和存活 IPP的不斷蓄積導致ATP類似物Apppi大量生成，從而誘導細胞凋亡 IPP也可以刺激 V9V2 T細細胞的增殖胞的增殖1Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13. 2Yuasa T, et al. Curr Med Chem. 2007;14(

18、20):2126-2135.羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)甲羥戊酸牻牛兒基焦磷酸+焦磷酸異戊烯酯 (IPP)焦磷酸法呢酯(FPP)牻牛兒基焦磷酸(GGPP)FPP 合成酶GGPP 合成酶RasRhoIPPStephen Paget1855 1926“當許多研究者熱衷于研究種子的時候，土壤的特性對我們了解癌癥轉移顯示出了重要的價值”The Distribution of SecondaryGrowths in Cancer of the BreastThe Lancet, 1889“種子與土壤”假說DTC = 腫瘤播散細胞; ZOL = 唑來膦酸.1. Rack BK, et al. B

19、reast Cancer Res Treat. 2007;106:S40. Abstract 511; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010 Mar 31. Epub ahead of print; 3. Lin A, et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106:S40. Abstract 510; 4. Lin A, et al. Presented at: ASCO 2008. Abstract 559.P = .0018P = .016 個月ZOL減少DTC+患者唑來膦酸增加 DTC的清除ZOL 持續減少DTCRac

20、k et al.1 (N = 172) ZOL 4周一次 6個月內未使用ZOLLin et al.3,4 (N = 45)ZOL 4周一次(vs 基線)2年Aft et al.2 (N = 120) ZOL 3周一次 未使用ZOL在三項早期乳腺癌臨床研究中,唑來膦酸清除骨髓DTC051015202530持續存在DTCs的患者, %010203040506070801 年2 年DTC陽性患者數, %P = .054ABCSG-12: 絕經前乳腺癌接受內分泌治療+唑來膦酸縮寫:ANA,阿那曲唑; TAM,他莫西芬; ZOL,唑來膦酸Gnant M, et al. N Engl J Med. 200

21、9;360(7):679-691. TAM 20 mg/天天ANA 1 mg/天天 治療治療3年年(中位中位48個月隨訪個月隨訪) 研究終點研究終點:首要終點: 5年的無病生存次要終點: 無復發生存(RFS),總生存(OS),骨密度(BMD),安全性所有四組接受戈舍瑞林所有四組接受戈舍瑞林 3.6 mg/28天天TAM + ZOL 4 mg 每每6月月ANA + ZOL 4 mg 每每6月月隨機隨機長期隨訪長期隨訪5年的復發和年的復發和死亡死亡(DFS, OS)3年年BMD5年年BMDN = 1,803,臨床臨床I/II期期, 絕絕經前乳腺癌經前乳腺癌 (骨亞研究骨亞研究, n = 404)分

22、層分層: ER+ 和和/或或 PR+ 年齡年齡 臨床分期臨床分期 病理分級病理分級 淋巴結狀態淋巴結狀態25ABCSG-12 (48個月隨訪): 加唑來膦酸比較單純內分泌治療提高DFS 36%Line graph reprinted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691.Bar chart reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284隨訪時間,月無病生存率, %ZOL

23、vs 無ZOL(n = 904)無 ZOL(n = 899)ZOL首次事件, n01020304050607080901029690411010202非復發死亡第二原發癌對側乳腺癌遠處轉移局部復發ZOL無ZOLHR = 0.64P = .01中位隨訪 = 48 月無ZOL (83事件) vs ZOL (54事件) 絕對差值 = 292656716229ABCSG-12 (62個月):治療結束后唑來膦酸的后續效應隨訪時間,月無病生存率, %ZOL vs無 ZOL(n = 903)無 ZOL(n = 900)ZOL首次事件, n非復發死亡第二原發癌對側乳腺癌遠處轉移局部復發ZOL無ZOLHR =

24、0.68P = .008Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abstract 533.10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015 無ZOL (110 事件) vs ZOL (76 事件) 絕對差值 = 3427010203040506070809010001224364860728496108Months since RandomizationNoZolZolZOL vs No ZOL 在 N- 和 N+人群無病生存率患者數6095955

25、845484372211466660259458454845422113861No ZOLZOL305315No. of UnivariateeventsHazard ratio (95% CI)P valueNo ZOL51/609vs No ZOL(Log-rank)ZOL 34/602 0.664 (0.430, 1.025)0.0632No. of UnivariateeventsHazard ratio (95% CI)P valueNo ZOL59/275vs No ZOL(Log-rank)ZOL 42/275 0.670 (0.451, 0.995)0.0432淋巴結陰性淋巴結

26、陽性患者數27526324923519711371252752682572452071228533149160Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abstract 533. 研究終點 首要終點: 12月時骨密度(BMD) 次要終點:36月和60月BMD, 疾病復發, 骨標記物, 骨折 Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST:唑來膦酸+來曲唑輔助治療研究. Identifier NCT00050011.來曲唑+ 唑來膦酸 4 mg 每6月 來曲唑N =

27、2,193臨床I-IIIa期乳腺癌 絕經后或腫瘤治療引起的閉經 ER+ 和/或 PgR+ T值 2標準差延遲唑來膦酸治療 發生以下任一事件: BMD T值 2 標準差 有癥狀骨折 36月時無癥狀骨折治療5年隨機29ZO-FAST (36月): 初始比延遲唑來膦酸治療降低DFS風險41%02040608010005101520253035無病生存率, %時間,月初始 ZOL延遲 ZOLHR = 0.588P = .0314a 同一患者可能出現多處復發.遠處轉移包括骨,腦,肝,肺,皮膚,淋巴結,和其他.1. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 2. R

28、eprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915.Patients, n(n = 532)(n = 532)疾病復發2,a無病生存105101520253035404550延遲ZOL 初始ZOL淋巴結轉移遠處轉移局部轉移35302010230初始ZOL (43 事件) vs 延遲ZOL (27 事件) 絕對差值= 16ZO-FAST / Z-FAST / E-ZO-FAST綜合分析中位隨中位隨訪時間訪時間ZO-FAST48 個月個月N = 1,065Z-FAST61 個月個月N = 602E-ZO-FAST36個月個月N

29、 = 527唑唑來來膦膦酸酸早期治早期治療療延延遲遲治治療療早期治早期治療療延延遲遲治治療療早期治早期治療療延延遲遲治治療療復復發發和死亡和死亡325322261911DFS 風險風險比比0.59P = .01590.80P = NS1.76P = NS DFS, 無病生存; NS, 無統計學意義Coleman R, et al. Cancer Res. 2009;69(24 Suppl.):733s. Abstract 4082.ZOL在ZO-FAST中明顯降低疾病復發風險，在Z-FAST中有降低趨勢在E-ZO-FAST中因為試驗的異質性，并沒有看到DFS獲益進一步的分析將會等待三個試驗隨訪

30、全部結束進行 研究終點 首要終點: 無病生存 次要終點: 至骨轉移/遠處轉移時間, 骨相關事件, 總生存標準治療標準治療唑來膦酸 4 mg6 劑量 (每 3-4 周)8 劑量 (每 3 月)5 劑量 (每 6 月)N = 3,360臨床 II/III 期乳腺癌 分層: N+/N 臨床分期 ER狀態 全身輔助治療 絕經前/絕經后唑來膦酸治療結束后繼續隨訪5年:復發和生存治療5年AZURE: 乳腺癌輔助治療縮寫: ER,雌激素受體; N,淋巴結狀態. Identifier NCT00072020.隨機32AZURE新輔助研究:殘留腫瘤大小校正

31、后中位 RITS, mmP = .006pCR患者, %CTCTCT + ZOLCT + ZOL相對 44% 2 倍051015202505101520253027.415.5多事件分析,N = 205. 縮寫: CT, 化療; RITS,殘留腫瘤大小; pCR, 病理完全緩解Coleman, RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105.6.911.733正在進行的抗骨吸收藥物治療早期乳腺癌研究CLO, 氯屈膦酸; IBA, 伊班膦酸; ZOL, 唑來膦酸研究研究藥物藥物地區地區人數人數完成征集完成征集/ 征集中征集中NSABP B34CLO加拿

32、大加拿大/美國美國3,400AZUREZOL英國英國/澳大利亞澳大利亞3,360SUCCESSZOL德國德國3,754SWOG 0307CLO vs IBA vs ZOL美國美國6,097AZACZOL法國法國600NATAN術后使用術后使用ZOL德國德國,奧地利奧地利693ABCSG-18Denosumab奧地利奧地利3,400D-CAREDenosumab全球全球4,500GAINIBA德國德國3,024總結 骨是乳腺癌患者常見的復發轉移部位,發生骨轉移后出現的SREs是嚴重的并發癥,值得醫生和患者的關注 雙膦酸鹽是預防乳腺癌骨轉移骨相關事件的基礎治療藥物,同時雙膦酸鹽顯著預防早期乳腺癌治

33、療引起的骨丟失,也發現其潛在的抗腫瘤療效 種子土壤學說可能闡明了雙膦酸鹽抗腫瘤機制,其抗腫瘤作用未來期待被越來越多的臨床研究結果去證實35謝謝!治療目標治療目標1. 預防和治療骨相關事件（SREs）2. 緩解疼痛3. 恢復功能，改善生活質量4. 控制腫瘤進展，延長生存期010203040506070809010001224364860728496108Months since RandomizationNoZolZolZOL vs No ZOL 在 N- 和 N+人群無病生存率患者數6095955845484372211466660259458454845422113861No ZOLZOL305315No. of UnivariateeventsHazard ratio (95% CI)P valueNo ZOL51/609vs No ZOL(Log-rank)ZOL 34/602 0.664 (0.430, 1.025)0.0632No. of UnivariateeventsHazard ratio (95% CI)P v