1、整理ppt 骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征(MDS)(MDS) 的診斷和治療進展的診斷和治療進展 中國醫學科學院中國醫學科學院 血液學研究所血液病醫院血液學研究所血液病醫院 中國協和醫科大學中國協和醫科大學 儲榆林儲榆林整理ppt 概概 念念MDS是一組造血干是一組造血干/祖細胞惡性克隆性疾病祖細胞惡性克隆性疾病骨髓病態造血，血細胞質和量異常骨髓病態造血，血細胞質和量異常高風險進展為急性髓細胞白血病（高風險進展為急性髓細胞白血病（sAML）整理ppt 發發 病病 率率 地地 區區 調查人數調查人數 年齡年齡(歲歲) 發病率發病率(/105）英國英國Boumemouth 1388 55 8

2、0.0歐美國家歐美國家 5059 5.3 6069 15.0 7079 49.0 80 89.0丹麥丹麥Odense 2617048 60%或或15% 有核紅大小不均有核紅大小不均, 有偽足有偽足, 核巨幼樣變、多核、花瓣核巨幼樣變、多核、花瓣 樣、碎裂，胞漿多嗜性樣、碎裂，胞漿多嗜性, 可見點彩、可見點彩、H-J小體、空泡，小體、空泡， 成熟紅細胞大小不均，大成熟紅細胞大小不均，大/卵園形卵園形粒粒 系系 原始細胞增多，可見原始細胞簇原始細胞增多，可見原始細胞簇 核漿發育不平衡、幼核老漿、巨幼樣變、雙核、分核漿發育不平衡、幼核老漿、巨幼樣變、雙核、分 葉少，胞漿染色不勻，顆粒少，可見葉少，胞

3、漿染色不勻，顆粒少，可見Auer體體巨核系巨核系 淋巴樣微巨核、單園核、多園核、大單園核、多淋巴樣微巨核、單園核、多園核、大單園核、多 分葉核、少顆粒巨核、巨大血小板分葉核、少顆粒巨核、巨大血小板 整理ppt FAB（1982）分型）分型 分型分型 BM原始原始 PB原始原始 BM環狀鐵環狀鐵 PB單核單核 Auer 細胞細胞(%) 細胞細胞(%) 粒幼細胞粒幼細胞(%) 細胞細胞(109/L) 體體 RA 5 1 15 不定不定 - RARS 5 15 不定不定 - RAEB 520 1-5 不定不定 5 不定不定 1 - 整理ppt 376例例MDS FAB分型分型分型分型 例數例數 %R

4、A 167 44.4RARS 17 4.5RAEB 149 39.6RAEBT 43 11.5合計合計 376 100.0不包括不包括CMML 整理ppt MIC分類分類(1987)肯定了以細胞形態學為基礎的肯定了以細胞形態學為基礎的FAB分型分型增加細胞化學、免疫細胞化學技術，以鑒別原始粒、紅、增加細胞化學、免疫細胞化學技術，以鑒別原始粒、紅、巨核及淋巴細胞巨核及淋巴細胞提出提出pMDS的骨髓組織學特征的骨髓組織學特征重點闡述重點闡述MDS的細胞遺傳學異常的細胞遺傳學異常, 強調在臨床轉歸、強調在臨床轉歸、形態學和核型異常方面形態學和核型異常方面tMDS比比pMDS更為嚴重更為嚴重 整理pp

5、t WHO（2000）分類）分類難治性貧血難治性貧血 伴有環狀鐵粒幼細胞（伴有環狀鐵粒幼細胞（RARS） 不伴有環狀鐵粒幼細胞（不伴有環狀鐵粒幼細胞（RA）難治性血細胞減少伴有多系增生異常（難治性血細胞減少伴有多系增生異常（RCMD）難治性貧血伴有原始細胞過多（難治性貧血伴有原始細胞過多（RAEB）5q-綜合征綜合征骨髓增生異常綜合征，不能分類（骨髓增生異常綜合征，不能分類（MDS-U） 整理ppt WHO分類與分類與FAB分型的差異分型的差異確定確定RA及及RARS血細胞發育異常多限于紅系，按血細胞發育異常多限于紅系，按骨髓原始細胞骨髓原始細胞%,RAEB又分又分2個亞型個亞型:型型5%10

6、%, 型型10%20%劃出劃出WBC13109/L 的的CMML及及RAEBT分別歸分別歸屬屬MDS/MPD及白血病及白血病增加增加RCMD、5q-綜合征及綜合征及MDS-U三種類型三種類型整理ppt RCMDPB 二三系血細胞減少二三系血細胞減少 原始細胞原始細胞1%，單核細胞，單核細胞1109/LBM 二三系髓系細胞各有二三系髓系細胞各有10%細胞細胞 發育異常，原始細胞發育異常，原始細胞5%無無Auer體體染色體異常和預后較染色體異常和預后較RA/RARS差差 整理ppt 5q- 綜綜 合合 征征臨床臨床 老年女性老年女性, 病情平穩病情平穩, 脾大較多見脾大較多見, 存活期存活期 長長

7、, 轉白率低轉白率低PB 大細胞性貧血大細胞性貧血, 白細胞中度減少，血小板正常白細胞中度減少，血小板正常 或偏高或偏高BM 常見低分葉巨核細胞常見低分葉巨核細胞, 微巨核明顯增多微巨核明顯增多染色體染色體 單純單純5q-（5q31-33）整理ppt MDS-UPB 中性粒細胞或血小板減少，無或偶中性粒細胞或血小板減少，無或偶 有原始細胞有原始細胞BM 發育異常僅限于粒系或巨核系一系發育異常僅限于粒系或巨核系一系 原始細胞原始細胞5%無無Auer體體 整理ppt 增生低下性增生低下性MDS統計統計MDS 1589例例, 其中低增生其中低增生MDS 245例例, 占占15.4%（8.2%38%）

8、PB 大細胞性貧血大細胞性貧血, 至少二系細胞發育異常至少二系細胞發育異常BM 增生減低增生減低, 至少二系細胞發育異常至少二系細胞發育異常, 淋巴細胞淋巴細胞50%骨髓活檢骨髓活檢 造血細胞容積減少造血細胞容積減少, 60歲以下歲以下30%, 60歲以歲以 上上20%N-ALP 陽性率陽性率60%，積分，積分100 整理pptMDS/MPS綜合征綜合征俄羅斯報道俄羅斯報道MDS 616例，其中例，其中MDS/MPS 29例（例（4%） 貧血伴貧血伴WBC增多，有幼稚粒或增多，有幼稚粒或/和和PT增多，常有脾大增多，常有脾大可伴有鐵粒幼細胞增多及可伴有鐵粒幼細胞增多及MP染色體、造血祖細胞培養

9、類似染色體、造血祖細胞培養類似MDS除外除外CML及及CMML整理ppt tMDS病因病因 接受放療、化療、接受放療、化療、IST, 接觸致癌物質接觸致癌物質, 如如 放射線、烷化劑、苯制劑等放射線、烷化劑、苯制劑等臨床臨床 形態學異常累及多系形態學異常累及多系, 程度嚴重程度嚴重, 臨床進展臨床進展 快快, 存活時間短存活時間短染色體染色體 核型異常發生率高核型異常發生率高, 且多為復雜異常且多為復雜異常 整理ppt MDS實驗室檢查實驗室檢查形態學形態學 PB： 三系減少數、原始細胞、發育異常、三系減少數、原始細胞、發育異常、Auer體體 BM：同上，：同上，N-ALP、有核紅、有核紅PA

10、S、環狀鐵粒幼細胞、環狀鐵粒幼細胞、 微巨核酶標微巨核酶標 BM活檢：三系發育異常、活檢：三系發育異常、AL1P、纖維化、纖維化溶血試驗溶血試驗 Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59 血清血清FA、B12祖細胞培養祖細胞培養 BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相關抗原髓系相關抗原 CD13、CD33、CD34、CD15染色體染色體 核型、核型、SCD基因表達基因表達 ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl 表表 達，達，erb-A、erb-B重排重排, 降鈣素甲基化降鈣素甲基化 整理ppt 成人及兒童成

11、人及兒童MDS外周血細胞減少數比較外周血細胞減少數比較 細胞減少細胞減少 成人成人 兒童兒童 一系一系 （%） 14.6 10.6 二系二系*（%） 25.4 47.9 三系三系*（%） 60.0 41.5 *成人與兒童比較成人與兒童比較 P0.05 整理ppt 骨髓骨髓CD41+淋巴樣微巨核淋巴樣微巨核 病種病種 例數例數 淋巴樣微巨核淋巴樣微巨核 例數例數 % 個個/片片NS 7 0 0 0HA 5 0 0 0ITP 24 4 16.6 0.46MDS 60 56 93.3 34.5 整理ppt醫科院血研所醫科院血研所( 2000 ) MDS骨髓造血干骨髓造血干/ 祖細胞異常祖細胞異常分組

12、分組 例數例數 CFU-GM(/2105) BFU-E(/2105) IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO NS 9 10.44.3 36.57.1 42.324.1 99.735.6MDS 17 9.88.1 11.67.5 43.420.6 61.527.7 整理ppt河南省人民醫院河南省人民醫院(1999) 骨髓增殖細胞核抗原骨髓增殖細胞核抗原(PCNA)+表達率表達率病種病種 例數例數 PCNA+表達率表達率(%) 積分值積分值 NS 10 12.32.3 9817CAA 14 5.23.1 3814AML 10 34.56.7 468

13、46MDS 36 22.62.7 25438 RA 21 16.51.3 17615 RAEB 9 21.53.2 27818 RAEBT 6 27.53.9 36432整理ppt醫科院血研所醫科院血研所(2000) BMMNC C-kit受體受體(CD117)表達表達分型分型 例數例數 表達率表達率(%) NS 10 3.041.49RA 6 5.122.13RAEB 11 7.381.66RAEBT 5 16.855.89sAML 7 32.4318.16 整理ppt醫科院血研所醫科院血研所(1999) BMMNC中髓系抗原表達陽性率中髓系抗原表達陽性率(%)分型分型 例數例數 CD3 C

14、D33 CD34 CD15 NS 6 11.72.1 16.83.3 7.09 45.55.6RA RARS 12 18.62.1 18.23. 3 2.81 36.44.1RAEB 12 24.52.9 21.32.6 8.52 30.33.7RAEBT 8 25.52.7 23.64.7 11.13 30.93.2 整理pptMDS常見染色體異常常見染色體異常 分型與染色體異常分型與染色體異常染色體染色體 異常頻率異常頻率(%) 分型分型 異常頻率異常頻率(%) 畸變數畸變數(個個) 5 20.8 RA RARS 60 3.2 8 16.9 tMDS 98 5.3 20 6.4 整理ppt

15、 WT1 基基 因因 表表 達達 組組 WT1(+) 組組 WT1(+) 分型分型 例數例數 例數例數 % 例數例數 例數例數 %NS 10 0 0 10 0 0RA/RARS 20 4 20.0 7 0 0RAEB/RAEBT 17 8 47.1 17 12 70.6sAML 4 3 75.0 6 4 66.7AML 15 12 80.0整理ppt醫科院血研所醫科院血研所( 1998 ) Evil 基基 因因 表表 達達 Evil ( + )分組分組 例數例數 例數例數 %NS 8 0 0MDS 30 15 50.0 RA 8 1 12.5 RAEB 13 8 61.5 RAEBT 9 6

16、66.7sAML 11 6 54.5AML 34 5 14.7整理ppt MDS Evil 基基 因因 表表 達達 RA RAEB/RAEBT 總計總計 例數例數 例數例數 % 例數例數 % 例數例數 %Dreyfus 21 1/9 11.1 7/12 58.3 8 38.1(1995）Ohyashiki 31 2/20 10.0 8/11 72.2 10 32.3(1995)醫科院血研所醫科院血研所 30 1/8 12.5 14/22 63.6 15 48.5(1998)整理ppt河南醫大一院河南醫大一院(1999)MDS血清降鈣素血清降鈣素(hCT)、降鈣素基因相關肽、降鈣素基因相關肽(C

17、GRP)測定測定分組分組 例數例數 hCT(ng/L) CGRP(Pg/L)NS 20 76.2313.58 42.0815.32RA RARS 27 106.7723.81 67.0130.88RAEB RAEBT 18 136.4933.74 89.3429.75AML 40 137.2033.74 92.6132.95MDS與與NS比較比較P0.01,RA組與組與RAEB組比較組比較P0.05 整理ppt醫科院血研所醫科院血研所(1999) 分析分析RA86例例,中位年齡中位年齡48(1877)歲歲 中位隨訪時間中位隨訪時間74(60209)個月個月 RA 的的 轉轉 化化 轉化類型轉化

18、類型 例數例數 % AL 24 27.9 RAEBT 3 3.5 RAEB 7 8.1 未轉化未轉化 52 60.5 轉化轉化34例例(39.5%)整理pptMIC協作組協作組(1988) MDS亞型與轉白率亞型與轉白率分型分型 1年轉白率年轉白率(%) 總轉白率總轉白率(%)RA RARS 11 812RAEB RAEBT 2746 4460 約約21%的的MDS最終轉化為最終轉化為AL 整理ppt廣州醫學院一附院廣州醫學院一附院(1999) 分析成人分析成人MDS 579例例,轉白轉白90例例(15.5%) 兒童兒童440例例,轉白轉白84例例(19.1%) 成人及兒童成人及兒童MDS轉白

19、類型比較轉白類型比較白血病類型白血病類型 成人成人(%) 兒童兒童(%) 粒粒 48.3 50.0 單單* 32.1 8.1 紅白紅白 10.9 9.5 粒單粒單 7.6 8.0 淋淋* 1.1 23.0 混合混合 0 1.4* 成人與兒童比較成人與兒童比較 P0.05整理pptSole(2000) 骨髓原始細胞與轉白率骨髓原始細胞與轉白率原始細胞原始細胞(%) 1年轉白率年轉白率(%) 20 35 P1% 23 9 39.1(-) 39 0 0 整理pptJuvonen(1999) cFU-GM/CFU-GM與轉白率與轉白率 分分 組組 轉白率轉白率(%)正常正常 33異常異常: cFU-G

20、M CFU-GM 56 比值常比值常5 異常組異常組2、3、5年轉白率分別為年轉白率分別為65%、83%、93% 整理pptMore(1993)408例例pMDS分析分析骨髓原始細胞、染色體核型與轉白率骨髓原始細胞、染色體核型與轉白率 分組分組 2年轉白率年轉白率(%) 低危低危(0) 8 中危中危(1/2) 40 高危高危(1+2) 68分組依據分組依據:1.BM原始細胞原始細胞10%,2.復雜染色體核型復雜染色體核型 整理ppt醫科院血研所醫科院血研所(1989)35例例RA分析分析 SCD 與與 轉轉 白白 率率 轉為轉為RAEB、RAEBT/AMLSCD 例數例數 例數例數 % 時間時

21、間(月月) (-) 17 13 76.5 17.5(1141) (+) 18 1 5.6 4.5SCD(-) M2細胞細胞20%, (+)25% 整理pptDavis(1998) Bc1-2基因與轉白基因與轉白分組分組 bcl-2蛋白陽性率蛋白陽性率(%)RA/RARS 9.92.6RAEB/RAEBT 26.43.6sAML 57.417.9 整理pptGreenberg(1977)分析分析816例例pMDS 國國 際際 預預 后后 積積 分分 系系 統統 (IPSS)預后因素預后因素 積積 分分 值值 0 0.5 1 1.5 2BM原始細胞原始細胞(%) 5 510 - 1120 2130

22、染色體核型染色體核型* 好好 中中 差差PB細胞減少數細胞減少數 0/1 2/3 * 好（低危）好（低危） 正常核型、正常核型、-y、5q-、20q-中（中危）中（中危） +8及其他及其他差（高危）差（高危） -7/7q-、復雜核型或核型演變、復雜核型或核型演變 Hb100g/L、ANC1.5109/L、PT4,占占54.6%染色體核型異常染色體核型異常,占占66.7%SCD(-)占占61.9%整理ppt 國際國際MDS工作組（工作組（IWG)療效標準療效標準療效療效 Hb(g/L) PT (109/L) ANC(109/L) BMCR 110 100 1.5 無無/有病態造血有病態造血 顯效

23、顯效 增加增加 20 增加增加 30 0.5 微效微效 增加增加1020 增加增加1030 增加增加 100%，但，但0.5無效無效 各項指標低于微效，有效者各項穩定各項指標低于微效，有效者各項穩定2個月個月 整理ppt MDS的階梯治療的階梯治療 病情病情 治療方法治療方法 低危低危 Adr ATRA 低危中危低危中危-1 CsA 反應停反應停 HGF 中危中危-1中危中危-2 反應停反應停 IFN 5-Aza 小劑量化療小劑量化療 中危中危-2高危高危 反應停反應停 強化療強化療 HSCT 整理ppt 低低 危危 MDS 的的 治治 療療治療方法治療方法 藥藥 物物中醫藥中醫藥雄激素雄激素

24、 康力龍、達那唑、安雄、羥甲雄酮康力龍、達那唑、安雄、羥甲雄酮細胞因子細胞因子 EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO免疫抑制免疫抑制 ATG、CsA、Pred、MP誘導分化誘導分化 ATRA、VitD3、As2O3、IFN-、Amifostine小劑量化療小劑量化療 Ara-C、Har、AcR、IDA、VP16、HU、馬法蘭、馬法蘭聯合治療聯合治療 以上兩種藥以上的聯合以上兩種藥以上的聯合 整理ppt EPO治療低危治療低危MDS劑量劑量50300u/kgd, 皮下皮下, qod, 療程療程312個月個月EPO的有效率為的有效率為20%25%意大利隨機雙盲試驗證明意大利隨機雙盲試

25、驗證明EPO對低危對低危MDS的有的有效率為效率為36.8%（14/38例）例）EPO適用于血清適用于血清EPO200u/L, 無明顯輸血要求無明顯輸血要求 的患者的患者ATRA與與EPO有協同作用有協同作用整理ppt EPO治療治療MDS療效預測療效預測變量變量 值值 積分積分 值值 積分積分輸血量輸血量 2u/月月 1血清血清EPO 500u/L 1 積分積分0、1、2，有效率分別為，有效率分別為74%、23%、7% 整理ppt G-CSF/GM-CSF適用于中性粒細胞減少適用于中性粒細胞減少, 伴有感染的低危伴有感染的低危MDS劑量劑量60200g/m2d, 療程療程28周周中性粒細胞增

26、加者中性粒細胞增加者50%70%G-CSF+EPO的有效率為的有效率為40%整理ppt國際健康委員會（國際健康委員會（NIH 1998） ATG治療低增生治療低增生MDS依賴輸血的依賴輸血的RA、RAEB25例例劑量劑量40mg/kgd4 療效療效 例數例數 % CR 3 12 有效有效 8 32 不需輸血不需輸血 11 44 38月生存率為月生存率為84% 整理pptJonasova（1998） CsA治療治療MDS-RA骨髓增生減低骨髓增生減低9例，增生正常和增高例，增生正常和增高7例例劑量劑量56mg/kgd，療程，療程3個月個月結果結果 CR4例例( 25% ) , 有效有效13例例(

27、 81%) WBC增加增加5例例( 31%), PT增加增加7例例( 44% ) 不需輸血不需輸血10/11例（例（91%） 整理ppt Amifostine（Ethyol）治療）治療MDS Amifostine是一種含巰基的磷酸化的有機物是一種含巰基的磷酸化的有機物, 對對MDS的前體細胞有營養作用的前體細胞有營養作用, 并促進造血并促進造血 曾報告曾報告18例例, 15例例( 83.3%) 有效有效 劑量劑量 200mg/m2 iv tiw 結果結果 WBC增加增加78%, PT增加增加43%, 輸血明顯輸血明顯 減少減少33% 整理ppt 低危低危MDS聯合方案舉例聯合方案舉例 方案組成

28、方案組成 劑量劑量 療程療程(月月) 有效率有效率(%)費城費城 ATRA 100mg/m2d 6 8/23(34.8) VitE 800mg/d EPO 150300u/kg tiw法蘭克福法蘭克福 ATRA 25mg/m2d 12 6/17(35.3) IFN- 150萬萬u Biw G-CSF 100480g/d北京協和北京協和 ATRA 10mg/d 6 6/16(37.5) 康力龍康力龍 28mg/d 碳酸鋰碳酸鋰 0.250.75g/d整理ppt 高危組高危組MDS的治療的治療治療方法治療方法 CR率率(%)誘導分化劑誘導分化劑 5-Aza 18拓樸異構酶抑制劑拓樸異構酶抑制劑 T

29、opotecan 28強烈化療強烈化療(IC) DA、MA、IA、IEA、HDAra-C 4050HSCT allo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT 整理pptCALGB（1998）5-Aza 通過抑制通過抑制DNA甲基化而誘導白血病細胞分化甲基化而誘導白血病細胞分化, 治療治療 病例以高危病例以高危MDS為主為主, 劑量劑量75mg/m2d, 皮下皮下, 每月每月7天天4 5-氮雜胞嘧啶核苷氮雜胞嘧啶核苷 (5-Aza)治療治療MDS 例數例數 有效率有效率(%) 2年生存率年生存率(%) 轉白轉白/死亡死亡 中位時間中位時間(月月)5-Aza 88 63 41 22BSC

30、 82 7 25 12P值值 0.0001 =0.09 =0.0034BSC包括輸血、抗生素、細胞因子、小劑量化療包括輸血、抗生素、細胞因子、小劑量化療 整理pptMD Anderson癌癥中心（癌癥中心（1998） Topotecan治療高危治療高危MDSTopotecan是一種拓樸異構酶是一種拓樸異構酶I抑制劑抑制劑, 有抗腫瘤活性有抗腫瘤活性方案方案 T12mg/m2d5 iv T2 1.25mg/m2 d+Ara-C 1.0g/m2 d5 iv方案方案 例數例數 CR 例數例數 %T1 47 13 28T2 35 22 63副作用副作用:粘膜炎粘膜炎64%,感染感染47%,相關死亡相關死亡19% 整理ppt 反應停反應停 作用：抑制新生血管及免疫調節作用：抑制新生血管及免疫調節 用法：用法：300800mg分兩次或睡前一次服分兩次或睡前一次服 有效率：有效率：30%40% 副作用：便泌、嗜睡、肌肉震顫、酸痛副作用：便泌、嗜睡、肌肉震顫、酸痛整理ppt IC 的的 適適 應應 證證年齡年齡6065歲歲,一般情況良好一般情況良好高危及中危高危及中危-2患者患者IC后采集后采集PB祖細胞證實為多克隆造血祖細胞證實為多克隆造血 整理ppt新西蘭新西蘭 DA并用并用G-CSF治療高危治療高危MDS65例例方案方案 DNR 30mg/m2d3 Ara-C 200mg/m2d7