1、12/19/2021-1-高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理 華瑞制藥華瑞制藥 2009-10 2009-10 馬濤馬濤12/19/2021-2-高風(fēng)險(xiǎn)藥品高風(fēng)險(xiǎn)藥品n范圍范圍n大、小容量注射劑大、小容量注射劑n血液制品和生物制品血液制品和生物制品n凍干粉針凍干粉針n中藥注射劑中藥注射劑n共同特點(diǎn)：繞過(guò)人體物理屏障進(jìn)入血液共同特點(diǎn)：繞過(guò)人體物理屏障進(jìn)入血液12/19/2021-3-高風(fēng)險(xiǎn)藥品高風(fēng)險(xiǎn)藥品n近年典型藥害事件及其原因近年典型藥害事件及其原因n高風(fēng)險(xiǎn)：一旦發(fā)生質(zhì)量缺陷如微生物污染、雜質(zhì)污染、交叉污染的后高風(fēng)險(xiǎn)：一旦發(fā)生質(zhì)量缺陷如微生物污染、雜質(zhì)污染、交叉污染的后果

2、嚴(yán)重。果嚴(yán)重。事件原因齊二藥亮菌甲素注射液摻入二甘醇安徽欣弗注射液（克林霉素葡萄糖）劑型設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致滅菌不徹底上海華聯(lián)注射用甲氨蝶呤長(zhǎng)春新堿交叉污染完達(dá)山刺五加注射液密封缺陷致病菌污染12/19/2021-4-高風(fēng)險(xiǎn)藥品高風(fēng)險(xiǎn)藥品n基本質(zhì)量特性基本質(zhì)量特性1.無(wú)菌保證：風(fēng)險(xiǎn)極高、隱蔽性極強(qiáng)。無(wú)菌保證：風(fēng)險(xiǎn)極高、隱蔽性極強(qiáng)。2.化學(xué)質(zhì)量：風(fēng)險(xiǎn)高、相對(duì)顯性。化學(xué)質(zhì)量：風(fēng)險(xiǎn)高、相對(duì)顯性。3.兩種質(zhì)量特性有一定關(guān)聯(lián)性。兩種質(zhì)量特性有一定關(guān)聯(lián)性。12/19/2021-5-對(duì)無(wú)菌制劑的共同要求對(duì)無(wú)菌制劑的共同要求可靠的無(wú)菌保證是可靠的無(wú)菌保證是控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的核心之一控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的核心之一為什么？為什么？1

3、2/19/2021-6-無(wú)菌檢查的局限性無(wú)菌檢查的局限性n無(wú)菌檢查是抽樣檢查，是定性檢查無(wú)菌檢查是抽樣檢查，是定性檢查n1000瓶產(chǎn)品中有瓶產(chǎn)品中有1瓶帶菌，被抽樣到的概率有多大？瓶帶菌，被抽樣到的概率有多大？n無(wú)菌檢查不能準(zhǔn)確反映一批產(chǎn)品的無(wú)菌質(zhì)量無(wú)菌檢查不能準(zhǔn)確反映一批產(chǎn)品的無(wú)菌質(zhì)量取樣量為取樣量為20瓶時(shí)污染率與被抽到的概率的關(guān)瓶時(shí)污染率與被抽到的概率的關(guān)系系批產(chǎn)品污染率批產(chǎn)品污染率0.111020被抽到的概率被抽到的概率218899912/19/2021-7-如何才能保證產(chǎn)品的無(wú)菌？如何才能保證產(chǎn)品的無(wú)菌？建立可靠的無(wú)菌保證體系建立可靠的無(wú)菌保證體系12/19/2021-8-無(wú)菌保證體

4、系無(wú)菌保證體系n范圍范圍u與產(chǎn)品無(wú)菌保證相關(guān)的所有工藝體系與產(chǎn)品無(wú)菌保證相關(guān)的所有工藝體系u環(huán)境環(huán)境u設(shè)備設(shè)備u原材料原材料u生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)過(guò)程u滅菌工藝滅菌工藝u人員衛(wèi)生人員衛(wèi)生u質(zhì)量保證管理體系質(zhì)量保證管理體系12/19/2021-9-兩類無(wú)菌保證工藝兩類無(wú)菌保證工藝n大容量和部分小容量注射劑采用大容量和部分小容量注射劑采用n最終滅菌工藝無(wú)菌保證值不小于最終滅菌工藝無(wú)菌保證值不小于6 6n滅菌滅菌F F0 0值通常不小于值通常不小于8 8n特定條件下特定條件下F F0 0值可低于值可低于8 8n凍干粉針和部分小容量注射劑采用凍干粉針和部分小容量注射劑采用n非最終滅菌工藝無(wú)菌保證值不小于非最終

5、滅菌工藝無(wú)菌保證值不小于3 3n產(chǎn)品采用無(wú)菌灌裝工藝，密封后適當(dāng)加熱以提高產(chǎn)品采用無(wú)菌灌裝工藝，密封后適當(dāng)加熱以提高無(wú)菌保證水平部分小容量注射劑無(wú)菌保證水平部分小容量注射劑n密封后完全不加熱凍干粉針和無(wú)菌分裝粉針密封后完全不加熱凍干粉針和無(wú)菌分裝粉針12/19/2021-10-加熱滅菌的數(shù)學(xué)規(guī)律n細(xì)菌芽孢細(xì)菌芽孢n當(dāng)某些細(xì)菌遇到不良生存環(huán)境條件時(shí)，為保護(hù)自身，當(dāng)某些細(xì)菌遇到不良生存環(huán)境條件時(shí)，為保護(hù)自身，在細(xì)胞內(nèi)形成一外壁厚而堅(jiān)硬的休眠體，該休眠體即在細(xì)胞內(nèi)形成一外壁厚而堅(jiān)硬的休眠體，該休眠體即稱芽孢（稱芽孢（Spore）或孢子。）或孢子。n對(duì)不良環(huán)境如熱、化學(xué)消毒劑的耐受性遠(yuǎn)高于生長(zhǎng)態(tài)對(duì)不良

6、環(huán)境如熱、化學(xué)消毒劑的耐受性遠(yuǎn)高于生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞細(xì)胞n環(huán)境條件適宜，恢復(fù)生長(zhǎng)和繁殖環(huán)境條件適宜，恢復(fù)生長(zhǎng)和繁殖n耐熱耐熱n80 下長(zhǎng)期存活下長(zhǎng)期存活n100 下有相當(dāng)高的存活率下有相當(dāng)高的存活率n100 以上死亡過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程以上死亡過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程12/19/2021-11-芽孢受熱死亡的一級(jí)動(dòng)力學(xué)lgN01234-15-26-4-3-6-5分鐘32546879101112121125殘存概率滅菌時(shí)間微生物數(shù)量的對(duì)數(shù)微生物數(shù)量的對(duì)數(shù)11012/19/2021-12-F F0 0、污染菌與無(wú)菌保證值的關(guān)系、污染菌與無(wú)菌保證值的關(guān)系 nSALSALF F0 0/D lgN/D lgN0

7、 0nSAL:SAL:無(wú)菌保證值，無(wú)菌保證水平（微無(wú)菌保證值，無(wú)菌保證水平（微生物殘存概率）的負(fù)對(duì)數(shù)生物殘存概率）的負(fù)對(duì)數(shù)nF F0 0: :滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間nD D：121121度下污染菌的耐熱參數(shù)度下污染菌的耐熱參數(shù)nNoNo：滅菌開始前的污染菌數(shù)：滅菌開始前的污染菌數(shù)12/19/2021-13-EMEAEMEA滅菌工藝的決策樹滅菌工藝的決策樹能否能否121121，1515分鐘分鐘 濕熱滅菌濕熱滅菌121121，1515分鐘分鐘濕熱滅菌濕熱滅菌是否能否采用能否采用F08F08的濕熱滅菌，的濕熱滅菌，以達(dá)到以達(dá)到SAL10SAL10-6-6采用采用F08F08的濕

8、熱滅菌，的濕熱滅菌，以達(dá)到以達(dá)到SAL10SAL10-6-6是否能否對(duì)藥液除菌過(guò)濾能否對(duì)藥液除菌過(guò)濾藥液除菌過(guò)濾及無(wú)菌灌封藥液除菌過(guò)濾及無(wú)菌灌封無(wú)菌原料，無(wú)菌配制無(wú)菌原料，無(wú)菌配制無(wú)菌灌封無(wú)菌灌封是否大小容量注射劑大小容量注射劑凍干劑小容量注射劑12/19/2021-14-滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌工藝滅菌前微生物控制要求滅菌前微生物控制要求類別類別過(guò)度殺滅過(guò)度殺滅F012低，不必每批監(jiān)控污染菌低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工最終滅菌工藝，無(wú)菌保藝，無(wú)菌保證值證值6大小容量注大小容量注射劑射劑殘存概率殘存概率F08高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入

9、除菌過(guò)高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過(guò)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F08很高，必須采用除菌過(guò)濾，每批監(jiān)控滅菌很高，必須采用除菌過(guò)濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過(guò)濾前污染菌），監(jiān)控每批前污染菌（或過(guò)濾前污染菌），監(jiān)控每批灌裝區(qū)的環(huán)境灌裝區(qū)的環(huán)境無(wú)菌生產(chǎn)工無(wú)菌生產(chǎn)工藝無(wú)菌保證藝無(wú)菌保證值值3凍干粉，小凍干粉，小容量容量12/19/2021-15-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n識(shí)別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的誘因識(shí)別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的誘因n找出產(chǎn)生質(zhì)量偏差的潛在原因找出產(chǎn)生質(zhì)量偏差的潛在原因n評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的大小評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的大小n質(zhì)量危害的嚴(yán)重性出現(xiàn)的可能性質(zhì)量危害的嚴(yán)重性出現(xiàn)的可能性n制定降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的措

10、施制定降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的措施n針對(duì)產(chǎn)生偏差的原因針對(duì)產(chǎn)生偏差的原因n監(jiān)督措施的運(yùn)用和效果監(jiān)督措施的運(yùn)用和效果n質(zhì)量管理體系的效率質(zhì)量管理體系的效率12/19/2021-16-大小容量注射劑無(wú)菌保證質(zhì)量要點(diǎn)大小容量注射劑無(wú)菌保證質(zhì)量要點(diǎn)產(chǎn)品無(wú)菌保證產(chǎn)品無(wú)菌保證滅菌工藝滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌前微生物污染滅菌設(shè)備滅菌設(shè)備滅菌工藝驗(yàn)證滅菌工藝驗(yàn)證二次污染二次污染包裝密封性包裝密封性原料原料設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時(shí)限生產(chǎn)時(shí)限無(wú)菌保證管理體系無(wú)菌保證管理體系12/19/2021-17-產(chǎn)生無(wú)菌質(zhì)量偏差的兩大類因素產(chǎn)生無(wú)菌質(zhì)量偏差的兩大類因素n生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝n滅菌工藝滅菌工藝n

11、配制、灌封工藝配制、灌封工藝n生產(chǎn)與質(zhì)量管理生產(chǎn)與質(zhì)量管理n生產(chǎn)設(shè)備及其管理生產(chǎn)設(shè)備及其管理n生產(chǎn)過(guò)程及其管理生產(chǎn)過(guò)程及其管理n無(wú)菌保證管理體系無(wú)菌保證管理體系12/19/2021-18-案例：滅菌工藝風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證案例：滅菌工藝風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證 n某產(chǎn)品的滅菌工藝某產(chǎn)品的滅菌工藝 121121，F(xiàn) F0 0 不小不小于于8 8n潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌程序的潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌程序的F0值偏低值偏低n后果：滅菌不徹底后果：滅菌不徹底n措施：應(yīng)設(shè)定一合理的措施：應(yīng)設(shè)定一合理的F0值工藝目標(biāo)，值工藝目標(biāo)，以確保高度可靠地達(dá)到以確保高度可靠地達(dá)到F0值合格標(biāo)準(zhǔn)。值合格標(biāo)準(zhǔn)。n高度可靠：高置信度下，冷點(diǎn)部位產(chǎn)品高度可

12、靠：高置信度下，冷點(diǎn)部位產(chǎn)品熱穿透熱穿透F0值不小于值不小于 12/19/2021-19-案例：滅菌工藝驗(yàn)證案例：滅菌工藝驗(yàn)證n熱穿透試驗(yàn)熱穿透試驗(yàn)n標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)： F0平均平均3SD （置信度（置信度99%以上）以上）n方法：方法：n通過(guò)熱分布試驗(yàn)，確定是否存在確定的冷點(diǎn)通過(guò)熱分布試驗(yàn)，確定是否存在確定的冷點(diǎn)n在確定的冷點(diǎn)及其附近集中布置多個(gè)鉑電阻（在確定的冷點(diǎn)及其附近集中布置多個(gè)鉑電阻（8個(gè)個(gè)以上）以上）n如無(wú)確定的冷點(diǎn)，則均勻分散布置多個(gè)鉑電阻（如無(wú)確定的冷點(diǎn)，則均勻分散布置多個(gè)鉑電阻（10個(gè)以上）個(gè)以上）n按預(yù)定滅菌程序運(yùn)行至少三次，采集數(shù)據(jù)，分別計(jì)按預(yù)定滅菌程序運(yùn)行至少三次，采集數(shù)據(jù)，

13、分別計(jì)算算F0平均值，標(biāo)準(zhǔn)偏差平均值，標(biāo)準(zhǔn)偏差n通常要制定通常要制定F0值上限，以保證產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性值上限，以保證產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性12/19/2021-20-案例：滅菌工藝驗(yàn)證案例：滅菌工藝驗(yàn)證n微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)n對(duì)殘存概率滅菌工藝而言，系國(guó)際上普遍要求對(duì)殘存概率滅菌工藝而言，系國(guó)際上普遍要求n難點(diǎn)和基礎(chǔ)：適當(dāng)?shù)哪蜔徭咦樱ㄔ诒辉嚠a(chǎn)品中難點(diǎn)和基礎(chǔ)：適當(dāng)?shù)哪蜔徭咦樱ㄔ诒辉嚠a(chǎn)品中有適當(dāng)?shù)挠羞m當(dāng)?shù)腄值值0.5-1分鐘）分鐘）n按公式計(jì)算的孢子數(shù)量，接種到產(chǎn)品中按公式計(jì)算的孢子數(shù)量，接種到產(chǎn)品中n滅菌工藝參數(shù)設(shè)定建議體現(xiàn)滅菌工藝參數(shù)設(shè)定建議體現(xiàn)F0平均平均3SD 或類似或類似最差條件最差條件1

14、2/19/2021-21-案例：滅菌工藝驗(yàn)證案例：滅菌工藝驗(yàn)證n挑戰(zhàn)微生物的接入量計(jì)算（每次用挑戰(zhàn)微生物的接入量計(jì)算（每次用20瓶）瓶）nNi10Do(lgNo+6)/Di其中其中nNi表示生物指示劑在每瓶受試產(chǎn)品中的接種數(shù)量表示生物指示劑在每瓶受試產(chǎn)品中的接種數(shù)量nDi表示生物指示劑在受試產(chǎn)品中的表示生物指示劑在受試產(chǎn)品中的D值值nN0表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的數(shù)量限度表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的數(shù)量限度nD0表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的最大表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的最大D值值12/19/2021-22-n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，滅菌釜的設(shè)計(jì)和

15、驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其即產(chǎn)品能均勻受熱，使其F0達(dá)到達(dá)到8-12n微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明F0在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值值1分鐘時(shí)，無(wú)菌保證水平分鐘時(shí)，無(wú)菌保證水平10-6滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 12/19/2021-23-如何控制如何控制產(chǎn)品中滅菌前微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)？產(chǎn)品中滅菌前微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)？12/19/2021-24-滅菌或過(guò)濾前微生物污染途徑和數(shù)量滅菌或過(guò)濾前微生物污染途徑和數(shù)量滅菌前（過(guò)濾前）微生物污染滅菌前（過(guò)濾前）微生物污染原料原料設(shè)備和

16、生產(chǎn)過(guò)設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程程生產(chǎn)環(huán)境污染生產(chǎn)環(huán)境污染產(chǎn)品特性與時(shí)間產(chǎn)品特性與時(shí)間大、小容量注射劑和凍干粉針都適用：大、小容量注射劑和凍干粉針都適用：12/19/2021-25-原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 n潛在風(fēng)險(xiǎn)潛在風(fēng)險(xiǎn)n微生物質(zhì)量缺陷微生物質(zhì)量缺陷n后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控n產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的原因產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的原因n供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善n注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)或管理不完善注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)或管理不完善12/19/2021-26-原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施（無(wú)菌制劑）管理措施（無(wú)菌

17、制劑）n采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)控制原輔料微生物限度采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)控制原輔料微生物限度n供應(yīng)商均應(yīng)經(jīng)過(guò)篩選供應(yīng)商均應(yīng)經(jīng)過(guò)篩選n應(yīng)每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件應(yīng)每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件n玻璃輸液瓶應(yīng)注意防止淋濕和昆蟲污染玻璃輸液瓶應(yīng)注意防止淋濕和昆蟲污染n注射用水宜注射用水宜80以上高速循環(huán)以上高速循環(huán)n按照按照SOP對(duì)總回水口每日取樣，對(duì)其它使用點(diǎn)對(duì)總回水口每日取樣，對(duì)其它使用點(diǎn)每周循環(huán)檢驗(yàn)微生物和內(nèi)毒素每周循環(huán)檢驗(yàn)微生物和內(nèi)毒素n風(fēng)險(xiǎn)水平通過(guò)年度質(zhì)量回顧評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)水平通過(guò)年度質(zhì)量回顧評(píng)估12/19/2021-27-原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n常見問題：原料微生物

18、含量接近限度常見問題：原料微生物含量接近限度n風(fēng)險(xiǎn)：固體原料微生物分布不均勻，取樣風(fēng)險(xiǎn)：固體原料微生物分布不均勻，取樣可能缺乏代表性可能缺乏代表性n解決方法：增加取樣點(diǎn)解決方法：增加取樣點(diǎn)12/19/2021-28-案例：原料微生物限度超標(biāo)調(diào)查案例：原料微生物限度超標(biāo)調(diào)查n偏差概述：某批號(hào)原料，微生物限度檢查偏差概述：某批號(hào)原料，微生物限度檢查102cfu/克，超克，超出標(biāo)準(zhǔn)（出標(biāo)準(zhǔn)（100cfu/g)n偏差調(diào)查偏差調(diào)查n試驗(yàn)器材，溶劑，培養(yǎng)基，檢驗(yàn)過(guò)程，培養(yǎng)過(guò)程，讀數(shù)過(guò)程等都試驗(yàn)器材，溶劑，培養(yǎng)基，檢驗(yàn)過(guò)程，培養(yǎng)過(guò)程，讀數(shù)過(guò)程等都無(wú)偏差無(wú)偏差n樣品取樣按樣品取樣按SOP進(jìn)行，系個(gè)包裝的混合樣

19、進(jìn)行，系個(gè)包裝的混合樣n復(fù)試結(jié)果，復(fù)試結(jié)果，87cfu/克，雖合格，但接近上限，不能檢查取平均值克，雖合格，但接近上限，不能檢查取平均值或取代初試結(jié)果或取代初試結(jié)果n措施：四個(gè)包裝分別取樣，分別檢驗(yàn)微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素措施：四個(gè)包裝分別取樣，分別檢驗(yàn)微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素n結(jié)果：結(jié)果：300，143，145，20cfu/g；細(xì)菌內(nèi)毒素合格；細(xì)菌內(nèi)毒素合格n鑒別：菌種較雜。鑒別：菌種較雜。n結(jié)論：確信來(lái)源于原料，結(jié)論：確信來(lái)源于原料，4號(hào)包裝可以使用，其余退供應(yīng)號(hào)包裝可以使用，其余退供應(yīng)商。商。nCAPA：供應(yīng)商審計(jì)與質(zhì)量提高：供應(yīng)商審計(jì)與質(zhì)量提高12/19/2021-29-滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)

20、估滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌前微生物失控潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌前微生物失控n后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底致滅菌不徹底n原因：原因：n設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)n包裝容器清洗不當(dāng)（大、小容量注射劑）包裝容器清洗不當(dāng)（大、小容量注射劑）n生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入n關(guān)鍵設(shè)備偏差關(guān)鍵設(shè)備偏差n殘留微生物在適宜的條件下繁殖殘留微生物在適宜的條件下繁殖12/19/2021-30-n管理措施（監(jiān)控）管理措施（監(jiān)控）n制定滅菌（過(guò)濾）前微生物含量警戒、糾偏、制定滅菌（過(guò)濾）前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)n

21、SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性保證滅菌前微生物含量樣品的代表性n樣品應(yīng)反映最差情況樣品應(yīng)反映最差情況n年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估12/19/2021-31-滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施（設(shè)備清潔）管理措施（設(shè)備清潔）n設(shè)備的狀態(tài)管理設(shè)備的狀態(tài)管理n經(jīng)驗(yàn)證的經(jīng)驗(yàn)證的CIP和和SIP方法方法/程序程序n如何控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，如何控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等時(shí)間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等nSOP詳細(xì)規(guī)定詳細(xì)規(guī)定CIP、SI

22、P的周期與有效期的周期與有效期12/19/2021-32-滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）染）n潔凈區(qū)應(yīng)有動(dòng)態(tài)控制標(biāo)準(zhǔn)，并按計(jì)劃監(jiān)控潔凈區(qū)應(yīng)有動(dòng)態(tài)控制標(biāo)準(zhǔn)，并按計(jì)劃監(jiān)控nHVAC系統(tǒng)宜采用恒風(fēng)量送風(fēng)設(shè)計(jì)系統(tǒng)宜采用恒風(fēng)量送風(fēng)設(shè)計(jì)n高效過(guò)濾器每年次高效過(guò)濾器每年次PAO或或DOP測(cè)試測(cè)試n封閉式生產(chǎn)設(shè)備封閉式生產(chǎn)設(shè)備n減少人員接觸物料的機(jī)會(huì)減少人員接觸物料的機(jī)會(huì)12/19/2021-33-滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌（過(guò)濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施（防止微生物過(guò)度繁殖）管理措施（防止微生物過(guò)

23、度繁殖）n控制各步驟的時(shí)限控制各步驟的時(shí)限n選用可靠的藥液過(guò)濾器，使用前后完整性測(cè)試，選用可靠的藥液過(guò)濾器，使用前后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證使用周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證n發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品n合理的生產(chǎn)安排合理的生產(chǎn)安排12/19/2021-34-實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng)實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng)n2007年某腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑產(chǎn)品年某腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑產(chǎn)品n批量：批量：5000Ln滅菌柜次：滅菌柜次：10次次n配制到最后柜次開始時(shí)限為配制到最后柜次開始時(shí)限為18小時(shí)小時(shí)n等待滅菌時(shí)存放溫度等待滅菌時(shí)存放溫度20以下以下n偏差現(xiàn)象偏差現(xiàn)象n第第9、第、第10柜產(chǎn)品出現(xiàn)絮凝柜產(chǎn)

24、品出現(xiàn)絮凝12/19/2021-35-實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng)實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng)n偏差調(diào)查：實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)安排偏差調(diào)查：實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)安排n發(fā)現(xiàn)嗜冷微生物大量繁殖發(fā)現(xiàn)嗜冷微生物大量繁殖n當(dāng)天第當(dāng)天第2批，兩批間只進(jìn)行批間淋洗批，兩批間只進(jìn)行批間淋洗n結(jié)論：結(jié)論：n原料中偶染嗜冷微生物原料中偶染嗜冷微生物n已在上批產(chǎn)品中一定程度繁殖，批間淋洗不足以消已在上批產(chǎn)品中一定程度繁殖，批間淋洗不足以消除污染除污染n在本批產(chǎn)品中極度繁殖，使產(chǎn)品性狀改變?cè)诒九a(chǎn)品中極度繁殖，使產(chǎn)品性狀改變12/19/2021-36-實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng)實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng)n風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n原料來(lái)自天然物，偶

25、然的微生物污染很難避免原料來(lái)自天然物，偶然的微生物污染很難避免和控制和控制n批量過(guò)大，每天批量過(guò)大，每天2批的生產(chǎn)安排不恰當(dāng)批的生產(chǎn)安排不恰當(dāng)n措施措施n每天生產(chǎn)一批，完成后作徹底清潔每天生產(chǎn)一批，完成后作徹底清潔n未來(lái)考慮增加未來(lái)考慮增加UHT設(shè)備，在線滅菌配制好的藥設(shè)備，在線滅菌配制好的藥液液n風(fēng)險(xiǎn)回顧：無(wú)類似偏差發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)回顧：無(wú)類似偏差發(fā)生12/19/2021-37-滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n通過(guò)對(duì)每年滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)通過(guò)對(duì)每年滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)是否得到了有效的控制價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)是否得到了有效的控制n通過(guò)生產(chǎn)環(huán)

26、境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)，證明通過(guò)生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)，證明潔凈環(huán)境狀況良好潔凈環(huán)境狀況良好n通過(guò)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備偏差統(tǒng)計(jì)反映設(shè)備狀況通過(guò)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備偏差統(tǒng)計(jì)反映設(shè)備狀況12/19/2021-38-大、小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估大、小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n潛在風(fēng)險(xiǎn)潛在風(fēng)險(xiǎn)n滅菌設(shè)備運(yùn)行故障滅菌設(shè)備運(yùn)行故障n二次污染二次污染n已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆n后果：達(dá)不到無(wú)菌保證的要求后果：達(dá)不到無(wú)菌保證的要求n主要原因主要原因n記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真n熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌n管理不

27、當(dāng)管理不當(dāng)12/19/2021-39-案例：水循環(huán)噴淋滅菌柜二次污染案例：水循環(huán)噴淋滅菌柜二次污染工業(yè)蒸汽冷卻水循環(huán)泵純化水或注射用水純化水或注射用水作傳熱介質(zhì)作傳熱介質(zhì)-過(guò)熱水過(guò)熱水滅菌滅菌加熱時(shí)開工業(yè)蒸汽加熱時(shí)開工業(yè)蒸汽冷卻時(shí)，可用冷凍冷卻時(shí)，可用冷凍水或自來(lái)水冷卻水或自來(lái)水冷卻受熱均勻受熱均勻軟袋滅菌時(shí)，用過(guò)熱水軟袋滅菌時(shí)，用過(guò)熱水較多，但需加壓縮空氣較多，但需加壓縮空氣12/19/2021-40-大小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估大小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施管理措施n啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有

28、備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。效期內(nèi)。n滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。之下。n定期對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。定期對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。定期對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。定期對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。12/19/2021-41-大小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估大小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施（防止混淆）管理措施（防止混淆）n整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離n采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車

29、的裝置。采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。n待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。n在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。n滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。數(shù)。n嚴(yán)格的物料平衡。嚴(yán)格的物料平衡。12/19/2021-42-注射劑燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注射劑燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n潛在風(fēng)險(xiǎn)：存在極少密封破壞的產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)：存在極少密封破壞的產(chǎn)品n后果：個(gè)別產(chǎn)品污染微生物后果：個(gè)別產(chǎn)品污染微生物n原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變

30、溫烈變溫12/19/2021-43-注射劑燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注射劑燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施管理措施n對(duì)粗洗后的玻璃瓶逐瓶進(jìn)行燈檢，將有缺陷的對(duì)粗洗后的玻璃瓶逐瓶進(jìn)行燈檢，將有缺陷的剔除剔除n產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺陷的產(chǎn)品剔除產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺陷的產(chǎn)品剔除n燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考核。燈檢工定期接受視力檢查。燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考核。燈檢工定期接受視力檢查。n燈檢工每連續(xù)燈檢燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休分鐘后，眼睛必須休息息10分鐘分鐘12/19/2021-44-注射劑生產(chǎn)過(guò)程注射劑生產(chǎn)過(guò)程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n原因原因n檢測(cè)方法不科學(xué)檢測(cè)方法不科學(xué)n取

31、樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性取樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性n管理措施管理措施n在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測(cè)和污染菌的耐熱試驗(yàn)進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測(cè)和污染菌的耐熱試驗(yàn)n所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前的所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)含菌量檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過(guò)科學(xué)的驗(yàn)證過(guò)科學(xué)的驗(yàn)證12/19/2021-45-注射劑生產(chǎn)過(guò)程注射劑生產(chǎn)過(guò)程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 n潛在風(fēng)險(xiǎn)潛在風(fēng)險(xiǎn)n樣品缺乏代表性樣品缺乏代表性n檢測(cè)

32、結(jié)果不科學(xué)檢測(cè)結(jié)果不科學(xué)n后果后果n造成生產(chǎn)過(guò)程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的造成生產(chǎn)過(guò)程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。假象。n產(chǎn)品無(wú)菌質(zhì)量不合格，但被錯(cuò)誤地判為合格產(chǎn)產(chǎn)品無(wú)菌質(zhì)量不合格，但被錯(cuò)誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市品而放行上市 12/19/2021-46-注射劑密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注射劑密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n潛在風(fēng)險(xiǎn)潛在風(fēng)險(xiǎn)n產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷，無(wú)法確保產(chǎn)品在有產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷，無(wú)法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的密封完好性效期內(nèi)的密封完好性 n后果：產(chǎn)品無(wú)菌得不到保證后果：產(chǎn)品無(wú)菌得不到保證n原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計(jì)不合原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計(jì)不合理理 12/19/2021

33、-47-注射劑密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注射劑密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施管理措施n膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過(guò)定期審計(jì)。膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過(guò)定期審計(jì)。n抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。n在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證。完好性驗(yàn)證。n密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證：符合美國(guó)針密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證：符合美國(guó)針劑協(xié)會(huì)（劑協(xié)會(huì)（PDA）和美國(guó)）和美國(guó)USP有關(guān)專論的要求有關(guān)專論的要求12/19/2021-48

34、-凍干粉針的特殊質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)凍干粉針的特殊質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)n無(wú)菌保證水平無(wú)菌保證水平n灌裝容器數(shù)不低于灌裝容器數(shù)不低于3000，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長(zhǎng)（，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長(zhǎng)（WHO 1992)n95%置信限下，污染概率小于置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟（歐盟1997，2003）n灌裝容器數(shù)灌裝容器數(shù)5000以下時(shí)，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長(zhǎng)（美國(guó)以下時(shí)，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長(zhǎng)（美國(guó)FDA，歐盟歐盟 2008）n無(wú)菌保證取決于無(wú)菌保證取決于n包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌 （污染概率（污染概率10-6)n藥液除菌過(guò)濾藥液除菌過(guò)濾 （微生物截留率（微生物截留率107/cm2）n

35、無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境n無(wú)菌操作人員、無(wú)菌灌裝工藝布局及過(guò)程無(wú)菌操作人員、無(wú)菌灌裝工藝布局及過(guò)程n生產(chǎn)環(huán)境和無(wú)菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素生產(chǎn)環(huán)境和無(wú)菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素12/19/2021-49-凍干粉針生產(chǎn)環(huán)境特殊性凍干粉針生產(chǎn)環(huán)境特殊性特殊的風(fēng)險(xiǎn)因素，決定了特殊的環(huán)境要求特殊的風(fēng)險(xiǎn)因素，決定了特殊的環(huán)境要求n創(chuàng)造、維持無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人創(chuàng)造、維持無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人員活動(dòng)產(chǎn)生的污染員活動(dòng)產(chǎn)生的污染n環(huán)境潔凈標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境潔凈標(biāo)準(zhǔn)和HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)都以此為目系統(tǒng)設(shè)計(jì)都以此為目標(biāo)標(biāo)12/19/2021-50-凍干粉針的風(fēng)險(xiǎn)管理凍干粉針的風(fēng)險(xiǎn)管理n無(wú)菌作業(yè)區(qū)的環(huán)境控制無(wú)

36、菌作業(yè)區(qū)的環(huán)境控制n良好設(shè)計(jì)的廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝布局良好設(shè)計(jì)的廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝布局n動(dòng)態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員的微生物污染的計(jì)劃和方法動(dòng)態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員的微生物污染的計(jì)劃和方法n連續(xù)或間歇塵埃粒子計(jì)數(shù)儀、浮游菌采集儀連續(xù)或間歇塵埃粒子計(jì)數(shù)儀、浮游菌采集儀n環(huán)境和人員清潔、消毒的環(huán)境和人員清潔、消毒的SOPn定期檢查、維護(hù)、驗(yàn)證空調(diào)凈化系統(tǒng)定期檢查、維護(hù)、驗(yàn)證空調(diào)凈化系統(tǒng)n高效過(guò)濾器泄漏率測(cè)試儀高效過(guò)濾器泄漏率測(cè)試儀n對(duì)環(huán)境偏差調(diào)查、恢復(fù)的方法與措施對(duì)環(huán)境偏差調(diào)查、恢復(fù)的方法與措施n對(duì)污染菌的鑒別對(duì)污染菌的鑒別API微生物種鑒別系統(tǒng)微生物種鑒別系統(tǒng)FMS系統(tǒng)系統(tǒng).pdf12/19/2021-51-

37、凍干粉針的質(zhì)量保證凍干粉針的質(zhì)量保證n生產(chǎn)過(guò)程控制生產(chǎn)過(guò)程控制n非無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程控制微生物污染為目的非無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程控制微生物污染為目的n嚴(yán)格的原料微生物標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的原料微生物標(biāo)準(zhǔn)n嚴(yán)格控制微生物污染，制定除菌過(guò)濾前微生物污染水平限嚴(yán)格控制微生物污染，制定除菌過(guò)濾前微生物污染水平限度標(biāo)準(zhǔn)度標(biāo)準(zhǔn)n控制藥液存放溫度和時(shí)間控制藥液存放溫度和時(shí)間n藥液取樣、污染菌的鑒別藥液取樣、污染菌的鑒別n無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程防止污染為目的無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程防止污染為目的n對(duì)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的物料充分滅菌消除污染源對(duì)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的物料充分滅菌消除污染源n藥液，包裝材料，生產(chǎn)設(shè)備、管道和零件，生產(chǎn)工具和清藥液，包裝材料，生產(chǎn)設(shè)備、管道和零件，生

38、產(chǎn)工具和清潔工具，人員防護(hù)設(shè)備潔工具，人員防護(hù)設(shè)備n所有滅菌設(shè)備和滅菌工藝都經(jīng)過(guò)驗(yàn)證所有滅菌設(shè)備和滅菌工藝都經(jīng)過(guò)驗(yàn)證n采用加熱為最后保障的工藝采用加熱為最后保障的工藝n加熱前產(chǎn)品取樣菌檢和加熱前產(chǎn)品取樣菌檢和80度耐熱性測(cè)試度耐熱性測(cè)試12/19/2021-52-凍干粉針的質(zhì)量保證凍干粉針的質(zhì)量保證n設(shè)備設(shè)備n所有接觸經(jīng)除菌過(guò)濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過(guò)清潔所有接觸經(jīng)除菌過(guò)濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過(guò)清潔和滅菌驗(yàn)證和滅菌驗(yàn)證n人員衛(wèi)生人員衛(wèi)生n避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器n盡量防止、減少人員活動(dòng)干擾層流盡量防止、減少人員活動(dòng)干擾層流12/19/2021-53-凍干粉針的

39、質(zhì)量保證凍干粉針的質(zhì)量保證生產(chǎn)過(guò)程必須定期通過(guò)培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證生產(chǎn)過(guò)程必須定期通過(guò)培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證n證明生產(chǎn)體系的可靠性證明生產(chǎn)體系的可靠性12/19/2021-54-培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證技術(shù)培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證技術(shù)n足夠的灌裝數(shù)量一個(gè)作業(yè)組至少灌足夠的灌裝數(shù)量一個(gè)作業(yè)組至少灌3000瓶，初始驗(yàn)證連續(xù)灌三批，以后每瓶，初始驗(yàn)證連續(xù)灌三批，以后每半年至少灌一批。出現(xiàn)重大變更后重新半年至少灌一批。出現(xiàn)重大變更后重新驗(yàn)證驗(yàn)證n適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件n溫度溫度n空間空間n完整的灌裝驗(yàn)證方案和記錄完整的灌裝驗(yàn)證方案和記錄12/19/2021-55-培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證技術(shù)培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證技術(shù)n選擇適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基選擇適當(dāng)?shù)呐?/p>

40、養(yǎng)基n通過(guò)藥典規(guī)定的促生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)性試驗(yàn)通過(guò)藥典規(guī)定的促生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)性試驗(yàn)n易除菌過(guò)濾易除菌過(guò)濾n良好的透明度，方便結(jié)果的判度良好的透明度，方便結(jié)果的判度n模擬生產(chǎn)過(guò)程配制、過(guò)濾、灌裝、裝載凍干模擬生產(chǎn)過(guò)程配制、過(guò)濾、灌裝、裝載凍干機(jī)、抽真空、平衡壓力、壓塞、卸載、壓蓋機(jī)、抽真空、平衡壓力、壓塞、卸載、壓蓋n模擬最差生產(chǎn)條件模擬最差生產(chǎn)條件n最長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間，最多人員，可能的生產(chǎn)設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)調(diào)最長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間，最多人員，可能的生產(chǎn)設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)調(diào)整、故障排除操作等整、故障排除操作等12/19/2021-56-注射劑質(zhì)量管理的特點(diǎn)注射劑質(zhì)量管理的特點(diǎn)無(wú)菌保證體系無(wú)菌保證體系滅菌前微生物取樣滅菌前微生物取樣微生物檢查方法微

41、生物檢查方法供應(yīng)商審計(jì)供應(yīng)商審計(jì)偏差管理偏差管理變更控制變更控制CAPA無(wú)菌保證工藝無(wú)菌保證工藝質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系質(zhì)量評(píng)價(jià)質(zhì)量評(píng)價(jià)培訓(xùn)培訓(xùn)12/19/2021-57-質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 n潛在風(fēng)險(xiǎn)：遺漏關(guān)鍵控制點(diǎn)潛在風(fēng)險(xiǎn)：遺漏關(guān)鍵控制點(diǎn)n后果后果n對(duì)所出現(xiàn)的偏差不能進(jìn)行正確的判斷和處理。對(duì)所出現(xiàn)的偏差不能進(jìn)行正確的判斷和處理。n無(wú)菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯(cuò)誤地評(píng)判為合格產(chǎn)無(wú)菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯(cuò)誤地評(píng)判為合格產(chǎn)品而放行上市品而放行上市 n原因原因n缺乏科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。缺乏科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。n對(duì)偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性對(duì)偏差的處理程序和組織

42、架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性 12/19/2021-58-質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n管理措施管理措施n嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序：批生產(chǎn)記錄必須經(jīng)過(guò)各工段長(zhǎng)嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序：批生產(chǎn)記錄必須經(jīng)過(guò)各工段長(zhǎng)和生產(chǎn)工藝工程師的審核；中間控制記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)和生產(chǎn)工藝工程師的審核；中間控制記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負(fù)責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)之上，記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負(fù)責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)之上，QAQA質(zhì)質(zhì)量評(píng)價(jià)員、量評(píng)價(jià)員、QAQA經(jīng)理對(duì)批生產(chǎn)和控制記錄進(jìn)行雙重審核。經(jīng)理對(duì)批生產(chǎn)和控制記錄進(jìn)行雙重審核。n設(shè)計(jì)科學(xué)合理的批評(píng)價(jià)記錄表設(shè)計(jì)科學(xué)合理的批評(píng)價(jià)記錄表evaluation form.pdfevaluati

43、on form.pdfn所有偏差均經(jīng)微生物專家審核；如與無(wú)菌質(zhì)量相關(guān)，所有偏差均經(jīng)微生物專家審核；如與無(wú)菌質(zhì)量相關(guān)，必須成立包括微生物專家在內(nèi)的專家組對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)必須成立包括微生物專家在內(nèi)的專家組對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查，撰寫偏差調(diào)查報(bào)告，質(zhì)量總監(jiān)根據(jù)調(diào)查報(bào)告的意查，撰寫偏差調(diào)查報(bào)告，質(zhì)量總監(jiān)根據(jù)調(diào)查報(bào)告的意見決定產(chǎn)品是否放行。見決定產(chǎn)品是否放行。12/19/2021-59-產(chǎn)品質(zhì)量回顧產(chǎn)品質(zhì)量回顧PQRPQRn質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的形式之一質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的形式之一n通過(guò)年度質(zhì)量回顧評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水平通過(guò)年度質(zhì)量回顧評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受，是否需要特定的是否可接受，是否需要特定的CAPAn生產(chǎn)企業(yè)專人撰

44、寫，企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)專人撰寫，企業(yè)QP和和MT批準(zhǔn)，批準(zhǔn)，上級(jí)上級(jí)QM批準(zhǔn)批準(zhǔn)12/19/2021-60-產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告主要內(nèi)容n生產(chǎn)情況統(tǒng)計(jì)n質(zhì)量綜述n原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應(yīng)商變更、重大偏差；供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n關(guān)鍵中間控制IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)n滅菌前微生物計(jì)數(shù)結(jié)果統(tǒng)計(jì)專題報(bào)告n滅菌前微生物耐熱性測(cè)試n無(wú)菌檢查結(jié)果統(tǒng)計(jì)專題報(bào)告，OOS調(diào)查報(bào)告12/19/2021-61-產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告n質(zhì)量綜述質(zhì)量綜述IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)n各項(xiàng)理化檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)理化檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)n趨勢(shì)分析趨勢(shì)分析n與上年度數(shù)據(jù)比較，結(jié)論與上年度數(shù)據(jù)

45、比較，結(jié)論n報(bào)廢批次及偏差綜述報(bào)廢批次及偏差綜述n偏差綜述報(bào)告，偏差調(diào)查報(bào)告偏差綜述報(bào)告，偏差調(diào)查報(bào)告n工藝和檢驗(yàn)方法變更工藝和檢驗(yàn)方法變更n藥品補(bǔ)充申請(qǐng)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)n上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)（上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)（On-going stability study)n穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃和批號(hào)情況，階段性結(jié)果及趨勢(shì)穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃和批號(hào)情況，階段性結(jié)果及趨勢(shì)n質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計(jì)及分析質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計(jì)及分析12/19/2021-62-產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告n質(zhì)量綜述質(zhì)量綜述n上年度糾正措施落實(shí)情況及效果評(píng)估上年度糾正措施落實(shí)情況及效果評(píng)估n對(duì)新獲上市許可證的特別承諾落實(shí)情況對(duì)新獲上市

46、許可證的特別承諾落實(shí)情況n驗(yàn)證驗(yàn)證n關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗(yàn)證情況關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗(yàn)證情況n公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況n空調(diào)凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析空調(diào)凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析n總體質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、總體質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、CAPA建議、結(jié)論建議、結(jié)論n報(bào)告分發(fā)名單報(bào)告分發(fā)名單PQR09-0007(5%復(fù)發(fā)氨基酸）復(fù)發(fā)氨基酸）.pdf12/19/2021-63-偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用n偏差管理基本流程偏差管理基本流程部門偏差報(bào)告QA登記微生物主管與微生物相關(guān)微生物調(diào)查報(bào)告QA偏差報(bào)告CAPA程序產(chǎn)品決定是結(jié)束QA重要偏差確認(rèn)部門偏差報(bào)告C

47、APA程序結(jié)束否是否12/19/2021-64-偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用n微生物偏差調(diào)查報(bào)告微生物偏差調(diào)查報(bào)告n原因調(diào)查原因調(diào)查n污染原因分析污染原因分析n產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與放行產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與放行n糾偏措施糾偏措施12/19/2021-65-實(shí)例一：凍干劑無(wú)菌過(guò)濾前實(shí)例一：凍干劑無(wú)菌過(guò)濾前微生物超標(biāo)微生物超標(biāo)n原因調(diào)查n樣品代表性（取樣容器及準(zhǔn)備、取樣過(guò)程）n檢驗(yàn)過(guò)程（培養(yǎng)基準(zhǔn)備、檢驗(yàn)、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復(fù)檢對(duì)照、檢驗(yàn)環(huán)境）n生產(chǎn)環(huán)境（原料準(zhǔn)備區(qū)、配制區(qū)）有無(wú)異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)）n設(shè)備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設(shè)備的消毒，消毒液配制過(guò)程

48、和效期）n人員和防護(hù)（手套）n生產(chǎn)過(guò)程（原料準(zhǔn)備、配制的細(xì)節(jié)）n原料（配制用水和原料含菌量）n配制過(guò)程驗(yàn)證、取樣瓶密封完整性驗(yàn)證12/19/2021-66-實(shí)例一：凍干劑無(wú)菌過(guò)濾前實(shí)例一：凍干劑無(wú)菌過(guò)濾前微生物超標(biāo)微生物超標(biāo)n污染原因分析n來(lái)源于原料的概率較高n產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n過(guò)濾膜完整性n過(guò)濾膜微生物截留量估算n產(chǎn)品無(wú)菌檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查n糾偏措施12/19/2021-67-實(shí)例二純水樣品微生物超標(biāo)調(diào)查n偏差概述：某純化水樣品微生物含量200cuf/ml, 超過(guò)糾偏標(biāo)準(zhǔn)（100cfu/ml），該樣品取自大容量注射劑洗衣機(jī)前，該點(diǎn)監(jiān)測(cè)頻率次/周n實(shí)驗(yàn)室調(diào)查n檢驗(yàn)過(guò)程：實(shí)驗(yàn)用具符合滅菌要求；

49、培養(yǎng)皿和培養(yǎng)基按規(guī)定預(yù)培養(yǎng)3天，系無(wú)菌；檢驗(yàn)過(guò)程無(wú)偏差；檢驗(yàn)后樣品培養(yǎng)過(guò)程無(wú)偏差n同期檢驗(yàn)21個(gè)水樣，除偏差結(jié)果外，其余均為0n污染菌鑒定：用API鑒定系統(tǒng)，鑒別結(jié)果為紅球菌屬12/19/2021-68-實(shí)例二純水樣品微生物超標(biāo)調(diào)查n連續(xù)三天檢驗(yàn)結(jié)果：偏差發(fā)生后，對(duì)該點(diǎn)連續(xù)3天取樣，結(jié)果均為0n取樣過(guò)程調(diào)查：取樣瓶經(jīng)過(guò)滅菌并在有效期內(nèi)，取樣人員按SOP取樣，無(wú)偏差n純水配送系統(tǒng)調(diào)查n發(fā)生偏差前一個(gè)月無(wú)異常結(jié)果n洗衣機(jī)到純水循環(huán)管是1米多長(zhǎng)的管道，循環(huán)管出口有閥門，取樣閥靠近循環(huán)管道n偏差后一個(gè)月無(wú)異常結(jié)果12/19/2021-69-實(shí)例二純水樣品微生物超標(biāo)調(diào)查n污染來(lái)源分析n偶然的污染，洗衣機(jī)

50、超過(guò)24小時(shí)沒有使用，存留的水可能有繁殖（可能性最大）n取樣時(shí)偶然帶入n風(fēng)險(xiǎn)分析n純水系統(tǒng)沒有受到污染n存在一定程度污染洗衣機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)n對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的污染風(fēng)險(xiǎn)不大n糾正措施：修改SOP，洗衣機(jī)若停用超過(guò)24小時(shí)，必須有專人排放并記錄。12/19/2021-70-變更控制變更控制n基本流程基本流程提出申請(qǐng)微生物室主管意見QA總監(jiān)審查申請(qǐng)是否需要申報(bào)注冊(cè)部意見總經(jīng)理部意見驗(yàn)證主管確認(rèn)/驗(yàn)證文件管理室審核文件注冊(cè)部SFDA微生物主管確認(rèn)/驗(yàn)證結(jié)論QA總監(jiān)批準(zhǔn)文件分發(fā)提交相關(guān)資料注冊(cè)批復(fù)文件是否12/19/2021-71-案例：大容量注射劑工藝變更案例：大容量注射劑工藝變更n變更：某氨基酸注射液滅菌程序由

51、旋轉(zhuǎn)滅變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變范圍不變n變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損率，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命率，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命n微生物主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估微生物主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n缺陷模式為滅菌不徹底缺陷模式為滅菌不徹底n原因?yàn)闊岽┩覆痪鶆蛟驗(yàn)闊岽┩覆痪鶆騨建議措施：通過(guò)驗(yàn)證保證產(chǎn)品的建議措施：通過(guò)驗(yàn)證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn)符合標(biāo)準(zhǔn)12/19/2021-72-n質(zhì)量總監(jiān)意見：值得開展驗(yàn)證，為非注冊(cè)質(zhì)量總監(jiān)意見：值得開展驗(yàn)證，為非注冊(cè)變更變更n驗(yàn)證經(jīng)理驗(yàn)證經(jīng)理n設(shè)計(jì)了完整的熱穿透驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格設(shè)計(jì)了完整的熱穿透驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格n實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論250ml規(guī)格能符合規(guī)格能符合 8 F0平均平均3SD F0平均平均3SD 12，但，但500ml規(guī)格超出此范圍規(guī)格超出此范圍n微生物主管：確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果，微生物主管：確認(rèn)驗(yàn)