1、會計學1第1頁/共52頁稱重0.5998g為1單位，即1mg=1670單位，則80萬單位的青霉素G鈉稱重應為0.48g。第2頁/共52頁單位）；但個別品種仍以習慣沿用，如青霉素仍用單位表示劑量。第3頁/共52頁n抗生素的國際標準品是在聯合國世界衛生組織生物檢定專家委員會主持下，委托英國（倫敦）國立生物標準檢定所負責（如標準品原料的挑選、理化分析、分裝與分發等）。第4頁/共52頁國藥品生物制品檢定所統一負責，與國內有關的藥檢所或藥廠對原料進行選擇，理化分析、協作標定效價單位、分裝、穩定性考查、分發等工作。n每批標準品都有有效期的規定。第5頁/共52頁管碟法：管碟法：系利用抗生素在瓊脂培養基內的擴

2、散作用，比較標系利用抗生素在瓊脂培養基內的擴散作用，比較標準品與供試品兩者對接種的試驗菌產生抑菌圈的大小，以測準品與供試品兩者對接種的試驗菌產生抑菌圈的大小，以測定供試品效價的一種方法。定供試品效價的一種方法。第6頁/共52頁3.3.抗生素的活性以效價單位來表示抗生素的活性以效價單位來表示： 每每mlml或每或每mgmg中含有某種抗生素的有效成中含有某種抗生素的有效成分的多少，用單位（分的多少，用單位（u u）或）或g g 表示。表示。 1 1mgmg青霉素青霉素G G鈉鹽定為鈉鹽定為16671667單位單位 1 1mgmg青霉素青霉素G G鉀鹽的單位（鉀鹽的單位（u u） =1667=166

3、7356.4/372.5=1595u/mg356.4/372.5=1595u/mg第7頁/共52頁NO第8頁/共52頁NSSCH3CH3COOH1234567R1HRCOHNO（13- 1）RCONHHHSR1COOHON12345678（13- 2）第9頁/共52頁5NR3R2CONHOR11234（13-3）NSHOH3CHHCOOHRO（13- 4）CH3OHSR1COOHORCONHN（13- 5）第10頁/共52頁第11頁/共52頁NO第12頁/共52頁第13頁/共52頁NSSCH3CH3COOH1234567R1HRCOHNO（13- 1）RCONHHHSR1COOHON12345

4、678（13- 2）第14頁/共52頁OONNSOO右圖為芐青霉素鉀的單晶衍射三維立體結構圖像CephalosporinsPenicillinsNSONHHORHAOOHNSOHNHHORHOOH第15頁/共52頁Chapter1 抗生素抗生素1.1.都具有一個四元的都具有一個四元的) ) - -內酰胺環。除諾卡菌素（內酰胺環。除諾卡菌素（NocardicinsNocardicins）為單環外，）為單環外， ) ) - -內酰胺環通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二個雜環（另一個五元環或六元環）相稠合。青霉素類的稠合環是氫化噻唑環，頭孢菌素類的稠合環則是氫化噻嗪環。內酰胺環通過氮原子和鄰近的第三

5、碳原子與第二個雜環（另一個五元環或六元環）相稠合。青霉素類的稠合環是氫化噻唑環，頭孢菌素類的稠合環則是氫化噻嗪環。2.2.除單環除單環 - -內酰胺類抗生素外，與氮相鄰的碳原子上（內酰胺類抗生素外，與氮相鄰的碳原子上（2 2或或3 3位）連有一個羧基；位）連有一個羧基；3. 3. 青霉素類、頭孢菌素類及諾卡菌素的青霉素類、頭孢菌素類及諾卡菌素的 - -內酰胺環羰基的內酰胺環羰基的3 3 位有一個酰胺基。位有一個酰胺基。 4.4.三維立體結構：三維立體結構： 兩個稠合環不共平面，青霉素類和頭孢菌素類分別沿著兩個稠合環不共平面，青霉素類和頭孢菌素類分別沿著C - 5C - 5和和N - 1N -

6、1或或C - 6C - 6和和N - 1N - 1軸折疊。軸折疊。5.5.環上取代基的立體化學環上取代基的立體化學 環上取代基的立體化學標位用環上取代基的立體化學標位用 和和 符號。符號。 平面之下為平面之下為 鍵鍵; ; 平面之上為平面之上為 鍵鍵 因此，因此， - -內酰胺環上的氫，頭霉素內酰胺環上的氫，頭霉素C-7C-7上的甲氧基和青霉素類的羧基都用上的甲氧基和青霉素類的羧基都用 表示，表示，C-6C-6（PenicillinsPenicillins）和）和C-7C-7（CephalosporinsCephalosporins等）的酰胺基團用等）的酰胺基團用 表示。表示。6. 6. 青霉

7、素類抗生素的母核上有青霉素類抗生素的母核上有3 3個手性碳原子，其絕對構型為個手性碳原子，其絕對構型為 2 2S S、5 5R R、6 6R R；頭孢菌素類抗生素的母核上有頭孢菌素類抗生素的母核上有2 2個手性碳原子，其絕對構型為個手性碳原子，其絕對構型為6 6R R、7 7R R。知識點：一、一、 內酰胺抗生素的結構特點：內酰胺抗生素的結構特點：第16頁/共52頁第17頁/共52頁（13-19）第18頁/共52頁與青霉素相比，頭孢菌素C更穩定，具有耐酸、耐酶、毒性小等優點，但抗菌活性低，是因為7位側鏈上D-氨基己二酸親水性過強。頭孢菌素C的優缺點及原因第19頁/共52頁NSOCOOHXH2N

8、-內酰胺環氫化噻嗪環7-ACA，7-氨基頭孢烷酸第20頁/共52頁改造的部位有以下四處： （）7位酰胺側鏈。是決定抗菌譜的基團，可擴大抗菌譜，提高活性。 （）7-氫原子。以甲氧基取代可以增加 -內酰胺環的穩定性。 （）氫化噻唑環中的硫原子。對抗菌活性有影響。 （）3位上的取代基。影響藥物的藥代動力學性質，提高活性。 第21頁/共52頁不穩定的結構因素：NSO HRCOHNHOHO第22頁/共52頁 如青霉素遇酸發生水解的同時，進行分子重排。pH=4，生成青霉烯酸（13-28）；pH=2生成青霉二酸（13-29）；加熱進一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青霉烷胺（13-31）。NSCH2CO

9、NHOpHpH42NOCHNHCHCH2COOHCCH3CH3SHONNSCH3CH3COOHCH2COOH95%CH2CONHCH2CHO +CHH2NCOOHCCH3SHCH3 乙 醇 （13-28）（13-29）（13-30）（13-31）（一）遇酸或堿發生分解反應第23頁/共52頁 青霉素如遇堿或特異性酶（青霉素酶），-內酰胺環首先破裂，分解為青霉酸（13-32）；如加氯化汞溶液或加熱，也可進一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。NSNHCOCH2OCH3CH3COOHH2O,OH-NSHCOHONHCOCH2CH3CH3COOHCH2CONHCHCHO +CHCSHNH2COOHH3CH3

10、CHgCl2（13-32）第24頁/共52頁 頭孢菌素類抗生素是由-內酰胺環和氫化噻嗪六元環并合的，由于六元環的張力比五元環小，且C2與C3位雙鍵可與-內酰胺環上氮原子未共用的電子對共軛，因此頭孢菌素類比青霉素類穩定。RCOHNHONSOHXO第25頁/共52頁NSCH3CH3COOHOHN1234567RCO母核（6-氨基青霉烷酸）青霉素類青霉素類7654321NONHSCH2R1COOH母核（7-氨基頭孢菌烷酸）RCO頭孢菌素類頭孢菌素類6-APA7-ACA1432435126第26頁/共52頁*與堿金屬成鹽與堿金屬成鹽 易溶于水易溶于水pKa=2.52.81. 酸性酸性羧基羧基*與有機堿

11、成鹽與有機堿成鹽 難溶于水難溶于水RCONSCH3CH3COOHOHNRCONONHSCH2R1COOH第27頁/共52頁NOS（5%頭孢唑啉鈉溶液頭孢唑啉鈉溶液 18 24）20D 手性手性CNSO第28頁/共52頁NOS共軛體系共軛體系NSO第29頁/共52頁二、鑒別試驗二、鑒別試驗 （一）呈色反應（一）呈色反應1. 羥肟酸鐵反應羥肟酸鐵反應 內酰胺內酰胺羥肟酸衍生物羥肟酸衍生物頭孢菌素類頭孢菌素類青霉素類青霉素類鹽酸羥胺鹽酸羥胺OH-紅、棕、褐色紅、棕、褐色Fe3+/3H+第30頁/共52頁CNSNHOOH HClNOHH2OH-Fe3+/3H+CNSNHOOFe3+3紅、棕、褐紅、棕、

12、褐NSO第31頁/共52頁第32頁/共52頁 N S O C H 2 R 1 C O O H R C O N H 頭孢菌素類分子中有共軛體系（OCNCC）在260nm處有最大吸收。第33頁/共52頁NH2CONSOHNCOOHCH3CH3CH23. 茚三酮反應茚三酮反應藍藍紫紫色色氨氨基基茚茚三三酮酮 第34頁/共52頁-氨基、伯胺氨基、伯胺某些羥基胺類某些羥基胺類酮式酮式烯醇式烯醇式茚三酮茚三酮茚三酮茚三酮縮合縮合藍紫色藍紫色+H2OCNCH2RC OH2RCHH2NCOOH2OHCCOCOCOHNH2CCOCOCOCOHCNCCOCOCOCOHCHRNCCOCOCO第35頁/共52頁4.

13、雙縮脲反應雙縮脲反應-內酰胺類內酰胺類 CONH紫紫內酰胺類內酰胺類堿性酒石酸銅堿性酒石酸銅 （開環分解）（開環分解）第36頁/共52頁2OHCONH2CuCOHNCCH3COONaCH3SNHNCH3CH3COONaCSNOHOHOOCH2NH2CH2HH藍紫色藍紫色第37頁/共52頁5. 與變色酸與變色酸-硫酸反應硫酸反應活潑活潑“-CH2-”青霉素青霉素阿莫西林阿莫西林氨芐西林氨芐西林HCHOCHSOH ”羰基側鏈含“羰基側鏈含“（分解）（分解）變色酸變色酸顯色顯色第38頁/共52頁6. 與重氮苯磺酸反應與重氮苯磺酸反應橙橙黃黃色色重重氮氮苯苯磺磺酸酸 OHHC（偶合）（偶合）酚羥基酚羥

14、基頭孢哌酮頭孢哌酮第39頁/共52頁NH CNHNH2HOOHOHNHCH2NNHOOCH3OHCHOOOCH2OHOHOHNHCH3鏈霉胍鏈霉胍鏈霉糖鏈霉糖N-甲基甲基-L-葡萄糖胺葡萄糖胺第40頁/共52頁NH CNHNH2HOOHOHNHCH2NNHOOCH3OHCHOOOCH2OHOHOHNHCH3鏈霉素鏈霉素 坂口反應坂口反應麥芽酚反應麥芽酚反應 UV3個堿性中心個堿性中心鏈霉胍鏈霉胍鏈霉糖鏈霉糖第41頁/共52頁NH CNHNH2HOOHOHNHCH2NNHOOCH3OHCHOOOCH2OHOHOHNHCH3坂口反應坂口反應N-甲基葡萄甲基葡萄糖胺反應糖胺反應麥芽酚反應麥芽酚反應第

15、42頁/共52頁OOHHOOHNHOOOOHOCHOCH3OHCOHNHNHH2NNH2NHNHH3H坂口反應坂口反應麥芽酚反應麥芽酚反應N-甲基葡萄甲基葡萄糖胺反應糖胺反應第43頁/共52頁NH CNHNH2HOOHOHNHCH2NNHOOCH3OHCHOOOCH2OHOHOHNHCH3鏈霉素鏈霉素 坂口反應坂口反應麥芽酚反應麥芽酚反應 UV3個堿性中心個堿性中心鏈霉胍鏈霉胍鏈霉糖鏈霉糖第44頁/共52頁慶大霉素本身無紫外吸收，可衍生化慶大霉素本身無紫外吸收，可衍生化max = 330nm吲哚衍生物吲哚衍生物氨基氨基鄰苯二醛鄰苯二醛pH10.4巰基醋酸巰基醋酸第45頁/共52頁兩性兩性OHNH2OOOOHOHR2NR1HCH3CH3HHR3ROH弱酸性、弱酸性、UV、FR弱堿性弱堿性第46頁/共52頁茚三酮反應茚三酮反應Ninhydrin reaction CNH2H 2 CCCOOOHOHCCCOONCCCOOH C O3H2O 第47頁/共52頁分分類類天然氨基苷類：天然氨基苷類： 鏈霉素、慶大霉素鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素、新霉素。、新霉素。人工半合成氨基苷類：人工半合成氨基苷類：阿米卡星、阿米卡星、奈替米星、異帕米星等。奈替米星、