1、單純性尿路感染抗菌藥物臨床試驗技術指導原則（網上征求意見稿）藥品審評中心二二年七月目錄一. 概述 1（一）前言 1（二）目的及應用范圍 1（三）臨床試驗前提 1二. 臨床試驗規劃和方案 2（一）總則 21. 單純性尿路感染定義 22. 目標病原菌 23. 目標人群 24. 有效性評估 25. 安全性評估 36. 藥代動力學 / 藥效學研究 37. 藥物敏感試驗折點 48. 批準后的藥物敏感性和耐藥性研究 4（二）臨床試驗方案 41. 試驗設計 42. 試驗人群 43. 入選標準 54. 排除標準 55. 臨床微生物學評估 56. 特殊人群 67. 藥代動力學 / 藥效學評價 68. 劑量選擇和

2、劑型 79. 對照藥選擇 710. 合并用藥 711. 有效性評估 712. 安全性評估 813. 試驗訪視及評價時間 814. 統計學 915. 說明書 10三、主要參考文獻 10單純性尿路感染抗菌藥物臨床試驗技術指導原則一 . 概述（一）前言抗菌藥物臨床試驗技術指導原則于 2015 年由原國家食品藥品監督管理 總局（ CFDA ）在我國頒布并實施，其對全身用的各種抗菌藥臨床試驗的技術要 求進行了全面的闡述，為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在整體規劃、設計、 實施臨床試驗中提供了技術指導， 但未針對各種細菌性感染制定不同臨床適應證 治療藥物臨床試驗技術指導。 為針對擬用于復雜性腹腔感染抗菌藥

3、物臨床試驗提 供更加精準的技術指導， 解決臨床試驗中的重點問題， 規范其臨床試驗， 保證數 據完整性，在遵循抗菌藥物臨床試驗技術指導原則基本要求的基礎上，制定 了單純性尿路感染抗菌藥物研發臨床試驗技術指導原則 ，為注冊申請人、臨 床試驗研究者在規劃、設計、實施臨床試驗中提供技術指導。（二）目的及應用范圍本指導原則適用于在細菌感染所致的單純性尿路感染 （uncomplicated urinary tract infection，uUTI ）患者人群中開展的治療用抗菌藥物臨床試驗。本指導原則適用于全身給藥 （口服或靜脈注射給藥） 的抗菌藥物的臨床試驗， 包括作為單藥使用的抗菌藥物，也包括與其他活性

4、藥物聯合使用的抗菌藥物。本指導原則并不具有強制性， 而僅作為技術層面的建議和推薦， 供申辦者及 研究者參考。（三）臨床試驗前提研發藥物已經完成基本的藥學研究， 制備工藝、穩定性研究、 質量控制等基 本符合開展臨床試驗的基本要求。研發藥物已經完成基本的藥理毒理學研究， 包括基本的毒理及毒代研究， 且 體外藥效學和動物體內藥效學數據足夠，能基本闡明研究藥物的抗菌作用特點， 如抗菌譜、作用機制、抗菌活性（抑菌及殺菌活性） 、抗生素后效應、耐藥性及 其形成機制等等，特別是對 uUTI 的常見病原微生物的作用特點。此外，研發藥物已經完成基本的藥代動力學 /藥效學研究，能夠通過體外藥 效學研究、體外 PK

5、/PD 研究和感染動物 PD 研究以及感染動物 PK/PD 研究初步 闡明研究藥物的藥效學特征，確定研究藥物 PK/PD 特性屬濃度依賴性抑或時間 依賴性、 PK/PD 指數和非臨床 PK/PD 靶值。同時，也已經完成基本的流行病學 界值( Epidemiological Cutoff, Ecoff )、非臨床 PK/PD 界值(體外 PK/PD 及動物 PK/PD 界值)研究。研發藥物的申請人已經獲得國家藥品監管機構同意開展臨床試驗的許可， 并 在臨床試驗機構內組織實施臨床試驗。二 . 臨床試驗規劃和方案(一)總則1. 單純性尿路感染定義單純性尿路感染是一種以膿尿和經尿培養證實的菌尿為特征的

6、臨床綜合征， 伴有下腹部不適、排尿困難、尿頻、尿急等局部體征和癥狀。單純性尿路感染也 稱急性膀胱炎，其發生于泌尿道解剖正常和不伴有全身癥狀或體征， 如體溫 >38 或肋脊角疼痛的女性患者。2. 目標病原菌單純性尿路感染的病原菌主要為大腸埃希菌， 少數為奇異變形桿菌、 腐生葡萄球 菌等。3. 目標人群臨床試驗人群為單純性尿路感染， 包括泌尿道解剖正常的女性， 其具有前文 所述單純性尿路感染臨床表現，且可自抗菌治療中獲益者。4. 有效性評估臨床適應證為 uUTI 的臨床試驗，可采用非劣效試驗設計評估其有效性；如 為優效性試驗設計， 則僅在采用活性藥物作對照時可被接受。 如果采用延遲治療 的安

7、慰劑對照設計( treatment-delay placebo-controlled trial)，事先必須與藥政部 門溝通，獲得同意后方可開展試驗。對 uUTI 治療藥物有效性評估以臨床和微生物學應答結果作為主要療效指標， 在固定時間點進行評估。該時間點可設定為完成研究藥物治療后 59 天（至少 5 天）。臨 床癥狀緩解及基線病原菌被清除（定義為尿培養 基線病原菌 103CFU/ml ），視為臨床和微生物學應答（成功） ；臨床癥狀未緩解或進展，尿培 養基線病原菌 103CFU/ml 者為臨床和微生物學失敗。5. 安全性評估在臨床試驗過程中應收集所有不良事件信息及安全性實驗室數據， 無論患者

8、是否在使用藥物， 均應在每次訪視時予以評估， 所有不良事件需隨訪至消失或穩 定或緩解。研發藥物的安全性數據主要來源于 uUTI 臨床試驗，但在其他臨床適應證的 臨床試驗中， 如使用藥物劑量和療程相同或更高時， 其安全性數據亦可納入總體 安全性數據庫以支持 uUTI 臨床試驗的安全性評估。6. 藥代動力學 / 藥效學研究藥代動力學 /藥效學（ pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）研究始于 非臨床研究階段，在此階段通過體外藥效學研究、體外 PK/PD 研究和感染動物 PD 研究以及感染動物 PK/PD 研究闡明研究藥物的藥效學特征，確定研究藥物 PK/

9、PD 特性屬濃度依賴性抑或時間依賴性、 PK/PD 指數和非臨床 PK/PD 靶值。在臨床試驗階段，需要在臨床研究早期，即 I 期臨床試驗中設計藥代動力學 方案時，除血藥濃度測定外， 尚應包括研究藥物尿排出測定， 需對研究藥物在尿 液中是否可達到有效藥物濃度進行評估， 即測定尿液濃度是否足以達到或超過對 目標病原菌 MIC90 值的水平，并可維持一定的時間。此后，綜合非臨床PK/PD研究和期臨床試驗 PK 研究結果確定期臨床試驗適宜的給藥劑量與給藥方案。 在推薦進行 II 期劑量探索研究時，也應包括血、尿藥物濃度測定，以探索藥物 暴露量與安全性和療效之間的關系。在期和 期臨床試 驗中應考慮 開

10、展群體藥代動力學（Population Pharmacokinetics, PPK）研究，建立 PPK 模型，定量描述研究藥物在患者體內 PK 特點，以及患者個體間存在的 PK 差異，確定主要影響 PK 的生理或者病理因素。 回顧性分析患者體內藥物暴露量與所觀察到的臨床療效和微生物療效之間以及與藥物相關不良事件的定量關系， 從而為不同患者群體 (如老年人、 肝腎功能減 退者)給藥方案的制定提供依據。7. 藥物敏感試驗折點抗菌藥物對目標病原菌藥物敏感試驗折點 (Antibacterial Susceptibility Testing Breakpoints)研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗階段

11、，需根據抗菌藥物折點 研究的需要， 在綜合前期非臨床研究的基礎上， 主要研究為從確證性期臨床試 驗中獲取臨床 PK/PD 靶值，如尚不能獲得該靶值時，則可采用先前建立的動物 PK/PD 靶值及體外 PK/PD 靶值作為初步的 PK/PD 界值。 在上市后臨床研究中繼 續累積資料以獲取該藥的敏感性折點，并酌情根據細菌耐藥性變遷進行更新。8. 批準后的藥物敏感性和耐藥性研究在研究藥物獲批上市后初 35 年應對細菌耐藥性進行監測， 如在此期間出現 耐藥菌，則需繼續延長監測時間。對在監測中發現的最低抑菌濃度( MIC )超過 藥敏折點或流行病學界值細菌的耐藥性、耐藥模式和耐藥機制進行跟蹤研究。 (二)

12、臨床試驗方案1. 試驗設計uUTI 試驗設計應為隨機、雙盲、陽性藥物對照，非劣效或優效設計。本適 應證不宜進行安慰劑對照試驗，除非是加載( add-on)優效設計，或延遲治療的 安慰劑對照設計。 前者為兩組患者在接受標準抗菌治療基礎上， 分別接受試驗藥 或安慰劑。后者在采用安慰劑為對照的設計人群選擇時要做充分的倫理學評估， 要設置詳細可操作的治療無效 ( lost of effect)的早期脫離標準(early escape criteria) 和無效脫離后的延遲治療 (treatment-delay)方案，以充分保護受試者的權益。2. 試驗人群試驗人群為臨床診斷單純性尿路感染的 18 歲及以

13、上女性患者。 在臨床試驗早期，兒童、妊娠期及哺乳期婦女不作為受試人群， 65 歲以上老年患者可占一定比例。3. 入選標準（1）年齡 18 周歲及以上的女性（2）尿液檢查顯示膿尿， 即非離心尿液檢查白細胞 >10 個/ml 或試紙條測定白細 胞脂酶陽性（3）在進入研究前 72小時內，出現下列癥狀或體征中的至少 2 項： 排尿困難、尿頻、尿急、恥骨上疼痛（4）在進入本研究前 48 小時內可留取清潔中段尿培養標本者， 尿培養結果細菌 菌量 105CFU/ml 者，則定義為菌尿4. 排除標準（ 1）有全身感染征象，如體溫 >38、寒戰等臨床表現提示為 cUTI 者。 （2）患者存在易誘發尿

14、路感染的各種復雜因素，包括尿路結石、尿路狹窄等解 剖異常或神經源性膀胱等尿路功能異常。（3）在進入研究前 48小時內使用過對現患 uUTI 有效的其他抗菌藥物。5. 臨床微生物學評估在接受臨床試驗藥物治療之前， 所有患者都應留取清潔中段尿液標本進行培 養和體外抗菌藥物敏感性試驗。尿液標本的微生物學檢測應進行尿液顯微鏡下革蘭染色涂片或試紙條檢測 白細胞脂酶、 亞硝酸鹽或過氧化氫檢測。 尿液培養應遵循標準化微生物學實驗室 操作規程進行。 申辦者應描述尿液收集及培養方法， 并提供給臨床試驗各中心的 微生物學實驗室對培養結果最終報告的解讀標準 。一般而言，清潔中段尿培養 結果為單一細菌純培養，菌量 1

15、05CFU/ml 者，應視作為真正的病原菌，經研究 藥物治療后，尿培養結果細菌未生長或細菌生長菌量 <103CFU/ml 者應視作為微 生物學成功。對試驗中的臨床分離菌應采用標準化方法進行研究藥物和推薦用于 uUTI的其他抗菌藥物的體外藥物敏感性測定。6. 特殊人群臨床試驗中應包括老年患者人群。 對于腎功能減退和肝功能減退患者， 如在 上述人群中已進行了研究藥物的藥代動力學研究并確定了適宜的給藥方案， 則也 可在期臨床試驗中入選腎或肝功能減退患者。如果有意向在兒童中實施 uUTI 臨床試驗， 則應與藥政管理部門先期討論研發計劃。 如考慮妊娠患者從研究藥物 使用中可能有潛在獲益， 意向開展

16、臨床試驗時， 則應與藥政管理部門進行溝通討 論。7. 藥代動力學 / 藥效學評價在 I 期臨床試驗中設計藥代動力學方案時，除血藥濃度測定外，尚應包括研 究藥物尿排出測定，需對研究藥物在尿液中是否可達到有效藥物濃度進行評估， 即測定尿液濃度是否足以達到或超過對目標病原菌 MIC 90值的水平，并可維持一 定的時間， 結合藥效學資料分析研究藥物尿藥濃度是否可以達到殺菌水平， 此為 制定給藥方案的重要依據。此后，綜合非臨床 PK/PD 研究和期臨床試驗 PK 研究結果確定期臨床 試驗適宜的給藥劑量與給藥方案。在推薦進行 II 期劑量探索研究時，也應包括 血、尿藥物濃度測定，以探索藥物暴露量與安全性和

17、療效之間的關系。根據劑量 -反應試驗設計， 在、期 uUTI 臨床試驗中應考慮開展群體藥代 動力學研究，通過測定患者血藥濃度（稀疏采樣法） ，以評估患者個體的藥物暴 露情況，構建 PPK 模型，回顧性分析在感染患者接受不同給藥劑量時藥物暴露 量-反應，以評價藥物暴露量與所觀察到的臨床療效及微生物療效之間的相關性， 并應探索藥物暴露量與藥物相關不良事件之間的相關性， 以確定不同的給藥方案 和在不同生理（如老年人）和病理情況下（肝腎功能減退）患者人群中可能出現 的風險。有關研究藥物在 uUTI 患者中期和期 PPK及 PK/PD 研究設計、分析及 結果評價可參見 抗菌藥物藥代動力學 /藥效學研究技

18、術指導原則 中相關章節。8. 劑量選擇和劑型為確定 III 期臨床試驗的藥物劑量，申辦者應整合臨床前毒理學研究，體外 動物研究，動物感染模型，藥代動力學， I 期臨床試驗的安全性和耐受性信息安 全性，以及來自 II 期臨床試驗的安全性和有效性信息。 對動物試驗中組織穿透性 的評估以及 I期和 II期臨床試驗中是否能夠達到足夠的血液和尿液濃度作為劑量 選擇依據，證實所選劑量可以達到足以發揮抗菌和臨床效應的藥物濃度。另外， 應在開始 III 期臨床試驗之前評估藥物在特定人群（例如；肝腎功能減退患者） 中的藥代動力學， 以確定是否需要調整劑量。 這種評估可能有助于避免將這些患 者排除在 III 期臨

19、床試驗之外。9. 對照藥選擇臨床試驗中的活性對照藥物應選擇已獲得國家藥政部門批準臨床用于單純 性尿路感染的治療藥物， 且為我國治療單純性尿路感染指南中基于臨床證據和反 映目前臨床實踐中的其他可靠信息推薦的藥物。 對于非劣效性試驗， 非常重要的 是分析人群僅包括體外藥敏試驗中對活性對照藥物完全敏感的患者。10. 合并用藥在研究期間不允許合并使用抗菌譜覆蓋 uUTI 目標病原菌的其他抗菌藥 ,直 至判斷為治愈訪視為止。 對合并使用其他抗菌藥的患者， 依據其使用情況及使用 時間不納入有效性評估人群或視作治療無效。在研究期間可以合并使用不會影響研究藥物抗菌活性的對癥治療藥物，并 應詳細注明用藥情況。1

20、1. 有效性評估（1）療效評估標準 臨床療效臨床應答（成功）：在治療結束后訪視時（ TOC），患者入組時呈現的 uUTI 癥狀體征緩解或消失，且未出現新的癥狀，尿液膿細胞檢查指標恢復正常。 臨床失敗：在接受研究藥物治療后，患者入組時的 uUTI 癥狀體征未緩解或有新 的癥狀出現，尿液膿細胞檢查指標仍異常。不確定：因缺少數據，無法確定臨床成功或失敗。微生物學療效微生物學成功： 在治療結束訪視 （TOC）時，入組時尿培養病原菌 （基線病原菌） 被清除或菌量減少至 <103CFU/mL。微生物學失敗：在治療期間或治療完成后的任一時間尿培養基線病原菌生長 103CFU/mL。不確定：因缺少尿培養

21、結果，無法確定其療效。綜合療效 綜合療效在尿培養獲病原菌的患者中進行評估，評估時間點在治療結束后訪視 （TOC）。臨床和微生物學應答（成功） ：臨床應答和微生物學成功。 臨床和微生物學失敗：臨床失敗和 / 或微生物學失敗，或患者死亡。 不確定：臨床和微生物學療效中任一項為不確定或兩者均為不確定者。（2）療效終點主要療效終點uUTI 治療藥物有效性評估的主要療效終點為臨床和微生物學應答結果，評估在 隨機化后的固定時間點進行， 此時間點可依據治療時間和研究藥物的半衰期而定， 可在研究藥物治療完成后經過一段時間觀察期（ TOC）后方可進行，此觀察期至 少 5 天。次要終點在隨機后約 2128 天的固

22、定時間點對患者的癥狀是否持續緩解和微生物學結果 是否持續清除進行的評估作為次要終點。 在每個固定時間點對臨床結果和微生物 學結果分別進行的評估也應作為次要終點。12. 安全性評估可參見原國家藥品食品管理局頒布的 抗菌藥物臨床試驗技術指導原則 中的相 關內容， 或美國衛生及公共服務部、 國立衛生研究院、 國家癌癥研究所頒布的常 見不良事件評價標準（ Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE ） 中相關內容進行安全性評估。13. 試驗訪視及評價時間（1）入組訪視 在入組訪視時收集基線人口統計學和臨床信息， 包括臨床癥狀和體征， 微生

23、物學 標本檢測（革蘭染色、尿液培養和血培養）和其他相關的實驗室檢查結果。 （2）治療中和治療結束時訪視在治療過程中和治療結束時至少訪視一次， 在固定時間對患者的臨床癥狀和體征、 為安全性所做的實驗室檢測結果進行評估。 如果研究藥物使用有可能需要超過方 案規定的持續時間，那么延長治療時間的客觀標準應在方案中預先說明。（3）治療結束后訪視研究藥物治療結束后， 經一段時間觀察期后的治療結束后訪視， 進行治療反應終 點評估，一般觀察期為 59天，至少 5 天（即固定時間點為隨機后約 14天）。此次訪視通過對患者病史詢問和體檢，對臨床癥狀體征，包括生命體征進行評估， 并留取尿液標本用于顯微鏡檢查和培養。

24、治療后隨訪評估應至少在隨機化后 21-28 天，此次訪視是對臨床和微生物學治療反應是否可持續的評估。14. 統計學 在試驗開始前，申辦者應制定詳細的統計分析計劃，說明試驗假設和分析方法。 主要療效通常是基于治療反應獲得成功患者比例的差異進行分析。（ 1）分析人群1）安全性分析人群 臨床試驗期間至少接受過一劑研究藥物的患者。2）意向治療（ ITT ）人群 接受隨機分組的所有患者3）改良的意向治療（ mITT）人群在 ITT 人群中，符合 uUTI 診斷標準， 且至少用藥一次并有臨床療效評估的患 者。4）微生物學意向治療（ micro-ITT ）人群 在接受隨機分組患者中，基線標本經標準培養方法分

25、離獲 uUTI 病原菌，且 研究藥物對其具有抗菌活性的所有患者。5）微生物學改良的意向治療（ m-mITT）人群在 mITT 人群中，至少獲一株基線病原菌的患者。6）臨床可評價（ CE）或符合方案（ PP）人群在 mITT 人群中，遵循試驗方案主要組成部分完成試驗的受試者。7）微生物學可評價（ ME）人群在 m-mITT 人群中，遵循試驗方案主要組成部分完成試驗的受試者。（2） 非劣效性界值 如果有可靠的、 可重復的證據證明對照藥物的有效性， 則非劣效試驗可以用于確 證試驗藥物的有效性。對 uUTI 試驗而言，不大于 10%的非劣效性界值已被臨床 普遍接受。如申辦者提出 >10%的非劣效

26、界值， 應與藥政部門討論， 獲得同意后方 可開展試驗。c. 樣本量如采用非劣效性試驗， 1:1 隨機分組，非劣效性界值取為 10%, ，對照組在 micro-ITT 人群的臨床成功率為 80, 假定的試驗組的預期臨床有效率與對照組 的相同，取單側 =0.02，5 檢驗效能 85%，micro-ITT 人群的樣本量為每組 288 例患者。假如有 80%的患者入組后能培養出細菌病原體， 據此每組應隨機入組約 288/0.8=360 例，合計 720 例患者。如果病原體培養率低于 80%，則要相應的擴 大樣本量。如采用優效性試驗（常用安慰劑加載對照），假定 micro-ITT 人群的臨床成功率 試驗

27、組為 80，對照組為 65，采用 1:1 隨機分組，取雙側 =0.05，檢驗效能 85%，micro-ITT 人群的樣本量為每組 155 例名患者，假如有 80%的患者入組后 能培養出細菌病原體，據此每組應隨機入組約 155/0.8=194 例，合計 388例患者。 如果病原體培養率低于 80%，則要相應的擴大樣本量。15. 說明書 藥品說明書中 適應證用法用量 不良反應 等各項內容撰寫均基于臨床試驗結 果。以說明書中的適應證為例，在 uUTI 適應證中需列出由何種病原菌所致者， 可列入適應證的細菌種類必須是 uUTI 的目標病原菌，其所致感染臨床療效為治 愈和微生物學療效為細菌清除。 有關說

28、明書撰寫詳見 抗菌藥物說明書技術指導 原則中相關內容。三、主要參考文獻1、國家藥品食品監督管理局 : 抗菌藥物臨床試驗技術指導原則， 2015 年。2、U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER).Guidance For Industry: Uncomplicated Urinary Tract Infections: Developing Drugs for Treatment. August

29、 2019.3、European association of urology. G. Bonkat (Chair), R.R. Bartoletti, F. Bruy re, T.èet al. Guidelines Associates: T. Mezei, A. Pilatz, B. Pradere, et al. Guideline of urological infection. 20194、European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline o

30、n the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections. January 2012.5、European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Addendum to the note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (CPMP/EWP/558/95 REV 2) to address indication-specific clinical data. January 2013.6、U.S. Department of Health and Human Servi