1、P-XLD-2015.03-096 Valid Until 2017.03僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考主要內(nèi)容MBC治療目標(biāo)：延長(zhǎng)生存期與生活質(zhì)量并重12優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長(zhǎng)的生存 MBC的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存，改善生活質(zhì)量 生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長(zhǎng)生存 化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)密切相關(guān) 治療方案優(yōu)化 不良事件管理 更好的生活質(zhì)量和更長(zhǎng)的生存主要內(nèi)容MBC治療目標(biāo)：延長(zhǎng)生存期與生活質(zhì)量并重1 MBC的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存，改善生活質(zhì)量 生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長(zhǎng)生存 化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)密切相關(guān) 治療方案優(yōu)化 不良事件管理 更好的

2、生活質(zhì)量與更長(zhǎng)的生存2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長(zhǎng)的生存晚期乳腺癌不可治愈，主要治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存，改善生活質(zhì)量Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88. MBC的治療是姑息性的，目標(biāo)在于維持/改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存。晚期乳腺癌患者生活質(zhì)量與OS有明確的相關(guān)性因此，改善生活質(zhì)量有助于MBC患者生存Efficace F, et al. Eur J Cancer. 2004 May;40(7):1021-30.基線HRQoL是晚期乳腺癌生存期的預(yù)測(cè)因素HRQoL：通常包括生理、生理、社會(huì)和認(rèn)知功能，以及疾病癥狀等1.中華醫(yī)學(xué)雜志 2

3、011; 91(2): 73-75. 2. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.1996;14(2):671-9. 3. P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer. 1989; 60(3): 437440. 4. 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則. 晚期乳腺癌的治療：延長(zhǎng)生存期和保證生活質(zhì)量并重英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)腫瘤治療委員會(huì)工作組將生活質(zhì)量測(cè)定作為腫瘤臨床試驗(yàn)治療效果的評(píng)價(jià)方法。3美國(guó)FDA及腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(ODAC)80年代初FDA認(rèn)為抗癌藥物的審批應(yīng)該基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如生存期改

4、善、患者生活質(zhì)量提高、身體機(jī)能或腫瘤相關(guān)癥狀減輕等。41989年CACA復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則晚期乳腺癌的治療目的是延長(zhǎng)患者生存期，緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量12011年ASCO腫瘤治療結(jié)局的技術(shù)評(píng)價(jià)及腫瘤治療指南在指南發(fā)展及技術(shù)評(píng)估上，患者相關(guān)終點(diǎn)（生存期，生活質(zhì)量等）比疾病相關(guān)終點(diǎn)（緩解率等）地位更高。21995年主要內(nèi)容MBC治療現(xiàn)狀：延長(zhǎng)生存期與生活質(zhì)量并重2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長(zhǎng)的生存 MBC的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存，改善生活質(zhì)量 生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長(zhǎng)生存 化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)密切相關(guān) 治療方案優(yōu)化 不良事件管理 更好的生活質(zhì)量與更長(zhǎng)

5、的生存1化療藥物的不良事件與患者對(duì)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)密切相關(guān)Chopra 2012Barroso-Sousa 2013生理身體機(jī)能、整體身體健康、生育力疲勞、睡眠質(zhì)量、疼痛、體重增加骨丟失社會(huì)家庭角色與關(guān)系感情/性功能自我概念/外貌享樂(lè)/休閑被孤立/被拋棄社會(huì)支持經(jīng)濟(jì)擔(dān)憂/工作心理人際因素不確定的感覺(jué)焦慮/抑郁對(duì)復(fù)發(fā)的恐懼認(rèn)知/關(guān)注病痛的困擾診斷/治療的困擾情感支持精神疾病的意義宗教信仰超凡脫俗希望、內(nèi)在力量乳腺癌患者生活質(zhì)量長(zhǎng)期治療可獲得生存獲益，但產(chǎn)生的不良事件會(huì)影響患者生活質(zhì)量?jī)?yōu)化晚期乳腺癌化療方案選擇可以減少不良事件發(fā)生率/使不良事件利于管理Chopra, et al. Health an

6、d Quality of Life Outcomes 2012, 10:14Barroso-Sousa, et al. The Breast 22 (2013) 1009e1018生理身體機(jī)能、整體身體健康、生育力疲勞、睡眠質(zhì)量、疼痛、體重增加骨丟失社會(huì)心理精神乳腺癌患者生活質(zhì)量療效確切耐受性更好不良事件可管理改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存主要內(nèi)容MBC治療現(xiàn)狀：延長(zhǎng)生存期與生活質(zhì)量并重2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長(zhǎng)的生存 MBC的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存，改善生活質(zhì)量 生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長(zhǎng)生存 化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)密切相關(guān) 治療方案優(yōu)化 不良事件管理 更好的生活

7、質(zhì)量與更長(zhǎng)的生存1指南推薦的晚期乳腺癌優(yōu)選化療藥物及常見(jiàn)不良事件不良事件范圍各有不同微管抑制劑長(zhǎng)春花堿烷化劑蒽環(huán)類靶向藥物抗代謝類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑紫杉醇多西他賽Nab紫杉醇艾日布林伊沙匹隆長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春瑞濱順鉑環(huán)磷酰胺卡鉑阿霉素表阿霉素曲妥珠單抗拉帕替尼帕妥珠單抗5-FU吉西他濱卡培他濱依托泊苷米托蒽醌主要毒性神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性心臟毒性心臟毒性消化道毒性心臟毒性骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制如輸注期間外滲會(huì)引起組織壞死肺毒性凝血疾病繼發(fā)AML超敏反應(yīng)*肺毒性超敏反應(yīng)骨髓抑制肝毒性骨髓抑制骨髓抑制心臟毒性(艾日布林)消化道毒性泌尿系統(tǒng)毒性(環(huán)磷酰胺)輸注反應(yīng)輸注反應(yīng)腎毒性神經(jīng)毒性輸注反應(yīng)心臟毒性 心

8、臟毒性*含溶劑藥物Donovan D. Clin J Oncol Nurs 2013; 17 Suppl:5-18.NCCN Guidelines Version 1.2015. Breast Cancer.卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍更安全可控血液學(xué)毒性更低，乏力、脫發(fā)(影響生活質(zhì)量的主要不良事件)發(fā)生率更低OShaughnessy JA, et al. The Oncologist 2012;17:476484Wang YQ, et al. Curr Med Res Opin 2012; 28:19119Marco daCosta DiBonaventura, Am Health Dr

9、ug Benefits. 2014 Oct;7(7):386-96.變量OR95% CI異質(zhì)性p值研究數(shù)血液學(xué)毒性 中性粒細(xì)胞減少癥0.340.19-0.590.0019 中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱0.640.34-1.200.0126 血小板減少0.550.29-1.030.9507 貧血0.410.20-0.850.8657 白血球減少0.500.32-0.780.1194胃腸道毒性 腹瀉2.351.62-3.420.75710 惡心1.360.84-2.180.40610 嘔吐1.660.82-3.370.7757 便秘1.360.26-7.130.5713其他 無(wú)力1.100.73-1.66

10、0.5407 乏力0.650.29-1.460.3434 腹痛0.430.09-1.990.3964 口腔炎1.150.25-5.320.0085 脫發(fā)0.590.35-1.010.1424 黏膜炎3.291.52-7.140.2483 手足綜合癥25.1612.27-51.580.83110卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍更安全可控血液學(xué)毒性低一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究。研究共納入323名晚期乳腺癌患者，對(duì)比卡培他濱單藥間斷給藥，連續(xù)給藥及CMF方案一線治療晚期乳腺癌的療效安全性。結(jié)果顯示X單藥治療OS顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CMF方案，同時(shí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率顯著低于CMF方案。卡培他濱CMF中性粒細(xì)胞減

11、少癥中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱手足綜合征白細(xì)胞減少癥*p0.001 X vs. CMF p=0.004 X vs. CMF 3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)X vs. CMF1X vs. GN223%1.4%35.1%6.8%4.1%028.4%23%0510152025303540GN(n=74)X(n=74)發(fā)生率(%)p=0.001p=0.001p=0.0343/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱疲勞手足綜合征希臘腫瘤研究組乳腺癌組2012年發(fā)表的一項(xiàng)多中心，隨機(jī)期臨床研究。研究納入148名晚期乳腺癌患者，對(duì)比X單藥與GN方案在蒽環(huán)紫杉治療史晚期乳腺癌中的療效和安全性。結(jié)果顯示卡培他濱單藥與G

12、N方案比較，生存獲益相當(dāng)，血液學(xué)不良事件發(fā)生率顯著低于GN組。M. Stockler, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-4504. A. G. Pallis, et al. Annals of Oncology 2012; 23: 1164116904.6%25.7%10.1%15%00.9%0051015202530卡培他濱耐受性更好，不良事件便于管理不良事件發(fā)生率更低，因不良事件需醫(yī)療干預(yù)的患者更少美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性觀察性研究，在22個(gè)月的時(shí)間里納入411名晚期乳腺癌患者，其中艾日布林90人，卡培他濱144人，吉西他濱81人，長(zhǎng)春瑞濱96人；分析旨在

13、對(duì)比這四種化療藥物的毒性以及對(duì)醫(yī)療資源的使用情況；主要終點(diǎn)為藥物相關(guān)毒性；四個(gè)治療組中位治療線數(shù)分別為4線，2線，3線和3線。63%45%65%75%01020304050607080艾日布林卡培他濱吉西他濱長(zhǎng)春瑞濱J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.至少發(fā)生一次不良事件(%)22.2%5.6%19.8%22.9%0510152025艾日布林卡培他濱吉西他濱長(zhǎng)春瑞濱因毒性至少接受過(guò)一次醫(yī)療干預(yù)(%)卡培他濱治療MBC患者生活質(zhì)量保持長(zhǎng)期穩(wěn)定表現(xiàn)為：療效確切、耐受性好、依從性高M(jìn)uller V, et a

14、l. Oncol Res Treat 2014;37:748755德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)非介入性監(jiān)測(cè)研究，收集HER-2(-)/(+)患者使用卡培他濱單藥或聯(lián)合化療后的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，n=735，QoL評(píng)分為53%，與HFS無(wú)關(guān)，ORR=35.1%，DCR=64.4%，中位PFS為6.87(月)，在調(diào)查過(guò)程中，生活質(zhì)量保持穩(wěn)定，表明卡培他濱具有良好的依從性，在門診治療中有良好的風(fēng)險(xiǎn)收益關(guān)系。一項(xiàng)對(duì)735名服用卡培他濱的MBC患者進(jìn)行的大型調(diào)研極好極好極好很好很好很好 良好良好良好 尚可尚可尚可 欠佳欠佳欠佳 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%依從性耐受性療效小結(jié)卡培他濱治

15、療MBC耐受性更好，不良事件更利與管理療效確切、耐受性好，依從性高，生活質(zhì)量長(zhǎng)期穩(wěn)定卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍相對(duì)安全可控乏力、脫發(fā)(影響生活質(zhì)量的主要不良事件)發(fā)生率更低血液學(xué)毒性更低卡培他濱不良事件發(fā)生率低，因不良事件需醫(yī)療干預(yù)的患者更少在化療藥物中，卡培他濱有效改善生活質(zhì)量主要內(nèi)容MBC治療現(xiàn)狀：延長(zhǎng)生存期與生活質(zhì)量并重2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長(zhǎng)的生存 MBC的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存，改善生活質(zhì)量 生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長(zhǎng)生存 化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)密切相關(guān) 治療方案優(yōu)化 不良事件管理 更好的生活質(zhì)量與更長(zhǎng)的生存1管理不良事件改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)患者生

16、存4 43 32 2優(yōu)化治療方案：卡培他濱1 1不良事件管理常見(jiàn)不良事件劑量規(guī)劃與調(diào)整卡培他濱最常見(jiàn)不良事件：手足綜合征(HFS)Wang YQ, et al. Curr Med Res Opin 2012; 28:19119研究3/4級(jí)不良事件, % 手足綜合癥a腹瀉惡心 乏力 口腔炎三期 Stockler et al. (2011)167330 Jager et al. (2010) 261227NR Vahdat et al. (2009)b 194NR21二期 Kaufmann et al. (2010) 841NR1 Baselga et al. (2009)c 135NR1NRa僅

17、三級(jí).b一線治療蒽環(huán)類/紫杉輔助治療后病情發(fā)展迅速的患者c一線治療患者縮寫: AEs, adverse events; NR, not reported.很多抗腫瘤藥物都可發(fā)生手足綜合征但3級(jí)手足綜合征發(fā)生率低3-7Jane L,et al.Clin Cancer Res 2008;14(1) :8-13.Kuhn JG,et al. Ann Pharmacother 2001;35:217227. Blum J, Jone S, Buzdar A, et al . J Clin Oncol 1999; 17: 485_93.Al-Batran SE, et al. Oncology 2006

18、;70:1416.OShaughnessy J,et al. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.7%1%10%9%1%0204060801005-氟尿嘧啶替加氟希羅達(dá)多柔比星脂質(zhì)體多西他賽3級(jí)HFS發(fā)生率(%)正確認(rèn)識(shí)手足綜合征手足綜合癥(HFS) ：手掌-足底發(fā)紅感覺(jué)異常或化療導(dǎo)致的四肢末端紅斑平均發(fā)生在用藥后的79天，范圍11360天接受卡培他濱單藥或聯(lián)合治療組，出現(xiàn)HFS的中位時(shí)間在7.3個(gè)治療周期后卡培他濱單藥治療組中，出現(xiàn)HFS的中位時(shí)間則在3.8個(gè)治療周期后根據(jù)其嚴(yán)重程度分成13級(jí)M. JANUSCH,et al.Eur J Derm

19、atol 2006; 16 (5): 494-9.Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.分級(jí)臨床表現(xiàn)功能影響1級(jí)手掌足跟麻木、瘙癢、無(wú)痛性紅斑和腫脹感覺(jué)不適，不會(huì)影響正常活動(dòng)2級(jí)手掌足跟疼痛性紅斑和腫脹感覺(jué)不適，影響日常生活3級(jí)濕性脫屑、潰瘍、水皰和重度疼痛，嚴(yán)重不適，不能工作或日常生活無(wú)4級(jí)，并不危及患者生命手足綜合征不影響療效發(fā)生手足綜合征的患者PFS與OS顯著更長(zhǎng)Blum JL, et al. Breast Cancer Res Treat (2012) 136:777788手足綜合癥是PFS和OS的

20、預(yù)測(cè)因子發(fā)生HFS患者 vs. 未發(fā)生HFS患者 PFS：p0.0001發(fā)生HFS患者 vs. 未發(fā)生HFS患者 OS：p1.35*HR上限1.491.35*研究設(shè)置的非劣效性界限為HR 1.35，低劑量 vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量開(kāi)放性，多中心，多民族，期非劣效性隨機(jī)對(duì)照研究，n=470，研究主要終點(diǎn)是證實(shí)降低卡培他濱劑量后XT方案與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比PFS的非劣效性。A. U. Buzdar, et al. Annals of Oncology 2012; 23(3): 589-597.卡培他濱1250 mg/m2 bid卡培他濱825mg/m2 bid希羅達(dá)初始劑量減少到825mg/m2 bid的PFS

21、和OS劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量1250 mg/m2 bid研究未能證實(shí)希羅達(dá)減量后XT方案與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比的非劣效性卡培他濱初始劑量1000-1250mg/m2 bid療效佳B. T. Hennessy, et al. Annal s of O ncology 2005; 16: 1289-1296.18%35%47%20%47%33%24%37%42%22%37%42%01020304050607080疾病改善疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展A組：25005% mg/m2/d（n=49）B組：22505% mg/m2 /d（n=15） C組：20005% mg/m2/d （n=41） 所有患者患者比例(%)回顧性分析，納

22、入105名晚期乳腺癌患者根據(jù)卡培他濱初始劑量分為三組探討卡培他濱單藥的療效。研究中按說(shuō)明書(shū)劑量及臨床最常見(jiàn)劑量分組，即2500，2250，2000 mg/m2/d (100%，90%，80%說(shuō)明書(shū)劑量)。研究中按卡培他濱說(shuō)明書(shū)及臨床最常見(jiàn)劑量分為3組，即2500,2250,2000mg/m2/d，研究的平均初始劑量為2220mg/m2/d。結(jié)果顯示三個(gè)治療組均有較好的療效且相互間無(wú)顯著差異。對(duì)于無(wú)法耐受初始劑量的患者通過(guò)減量可改善不良事件，且不增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)腹瀉2級(jí)腹瀉3級(jí)腹瀉4級(jí)手足綜合征2級(jí)手足綜合征3級(jí)口腔炎2級(jí)口腔炎3級(jí)患者(%)改善穩(wěn)定進(jìn)展研究初始劑量：卡培他濱 1,255 mg/

23、m2 bid, d1-14, q3w27%患者減量至卡培他濱初始劑量的75%，11%患者減量至50%，6%患者需要2次減量已發(fā)生的不良事件在卡培他濱減量后，基本上都得到了改善減量的患者與未減量患者比較，未增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.02; p=0.935)Robert L, et al. Clinical Breast Cancer 2011; 11: 349-356.析因分析，162名紫杉類治療史的晚期乳腺癌患者接受卡培他濱單藥治療指南推薦的藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量是基于臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)所以，不可隨意降低初始劑量卡培他濱單藥： 10001250mg/m2 po bid d114，21天為一個(gè)周

24、期XT方案：多西他賽 75mg/m2 IV d1 ，21天為一個(gè)周期卡培他濱 950mg/m2 po bid d114，21天為一個(gè)周期2014年NCCN指南推薦卡培他濱單藥初始用藥劑量11. NCCN乳腺癌指南.Ver. 1 2014.3. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2011; 91(2): 73-75. 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則3指南推薦標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量，是基于臨床研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)，所以專家組建議應(yīng)該選擇標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量，而不要隨意降低開(kāi)始使用劑量。小結(jié) 卡培他濱常見(jiàn)不良事件易于管理 卡培他濱最常見(jiàn)的不良事件是HFS 2/3手足綜合征可通過(guò)減量恢復(fù) 手足綜合征不影響療效，發(fā)生手足綜合征的患者PFS與OS顯著更長(zhǎng)劑量規(guī)劃與調(diào)整 卡培他濱初始劑量1000-1250mg/m2 bid，不可隨意降低初始劑量 無(wú)法耐受初始劑量的患者，通過(guò)減量可改善不良事件，且不增加疾病