1、肝臟的神經分布及其功能【關鍵詞】肝交感神經系統副交感神經系統    肝臟接受交感與副交感神經的雙重支配，肝臟神經支配的廣泛性和重要性已毋庸置疑1，但對肝臟的神經分布及其功能的研究尚沒有足夠的重視和更深入的探討，現就這一領域近年來的研究現狀作一綜述。    1  肝周神經的分布    肝臟與神經的聯系是通過兩側胸79交感神經發出分支及延髓發出左右兩側迷走神經（副交感神經）并形成分支而實現的，此外還有右側膈神經的分支2。在人的肝十二指腸韌帶內可見蔓狀的神經叢，并可分為肝前叢與肝后叢。前叢由左右腹腔神

2、經節和左迷走神經分支組成，包括膽囊管、膽囊和膽胰膽總管分支，其在肝動脈周圍形成鞘，并沿肝動脈進入肝臟；后叢由右腹腔神經節和右迷走神經分支組成，主要沿肝外膽管和門靜脈分布，有分支與前叢神經分支相溝通。右膈神經的感覺纖維分布于冠狀韌帶、鐮狀韌帶及附近的肝包膜內3，尚有部分纖維與肝前后叢結合，隨肝叢的纖維分布到肝內外的膽道系統；同時也發現有部分神經纖維是經肝靜脈途徑進入肝實質的。在某些動物，右膈神經也可能是肝臟副交感神經的來源。大鼠肝的迷走神經支配則主要是通過迷走神經在賁門上幾毫米處發出的，肝支直接支配，而不是通過腹腔神經叢4。    2  肝內神經的分布&#

3、160;   夏鋒等5用Sevier Munger 改良法染色切片顯示人與大鼠肝臟內具有豐富的神經纖維分布，神經纖維粗細不一，直徑15m。其中匯管區的神經纖維分布相對密集，纖維略增粗，神經纖維與肝動脈、門靜脈分支血管緊密伴行。肝小葉內神經纖維相對于匯管區減少，但仍可見神經纖維與肝細胞相聯系、末梢與細胞靠近。人的肝臟標本中匯管區內的神經纖維分布與大鼠類似，肝小葉內的神經分布較大鼠稍多。Stoyanova6同樣證實在肝匯管區和肝小葉內有大量的自主神經纖維存在。肝內的神經走行伴行與肝動脈和門靜脈的分支在血管外膜形成神經叢，并終止于平滑肌細胞來支配肝臟血管。肝竇內神經分布的透射電鏡

4、觀察表明，在Diss間隙和肝實質細胞間有神經纖維存在，一些還被Schwann細胞包裹；并發現神經纖維和肝竇細胞或肝實質細胞有密切的接觸，接觸的部位?？梢娪心遗?，囊泡內有致密的小囊可見。Akiyoshi7認為雖然還未發現有膜特化結構在肝星狀細胞和肝實質細胞中，肝星狀細胞（又稱貯脂細胞或Ito細胞）的切跡或肝實質細胞的這些部位可能是突觸的凹陷。Nobin等也報道了神經纖維和Kupffers細胞的密切接觸。交感神經是肝內的主要神經，其主要分布于匯管區血管周圍，尚有神經末梢分支分布于肝小葉內。Gardemann等8證明門靜脈周圍有大量的腎上腺素能神經纖維，在肝門門靜脈旁的大的神經束中大部分為腎上腺素能

5、神經，而在門靜脈分支及膽管旁卻偶能見到；在肝動脈分支周圍也常見到腎上腺素能神經纖維，此外還發現在人和大鼠的肝動脈周圍還有多巴胺能神經分布。應用神經元特異性烯醇化酶（neuronspecificendolase，NSE）與兒茶酚胺合成相關酶的抗體發現60的無髓鞘軸索供應肝實質，那些供應脈管系統的神經纖維表現為交感神經。同樣，Feher等應用酪氨酸神經肽（NPY）抗體證實了脈管周圍的含NPY的去甲腎上腺素能神經纖維。Miyazawa等應用抗S100蛋白和NSE的抗體證明，腎上腺素能神經存在于肝竇內神經纖維中。近來Akiyoshi等9的研究表明，在人和大鼠的肝匯管區存在膽堿能神經，其主要定位于肝動脈

6、和膽小管周圍。Amenta等亦證實人肝內有膽堿能的副交感神經纖維存在，這種纖維存在于肝門神經束并沿著肝竇壁分布。許多自主神經包含的不僅僅為經典的神經遞質，也包含一些調節肽，如酪氨酸神經肽（NPY）和它的C側鏈神經肽（CPON）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、腸血管活性多肽（VIP）、P物質（SP）等在肝內神經中與經典神經遞質相共存10。其中一些肽類可能具有輔神經遞質的作用。    3  病理狀態下肝內神經分布的變化    Ungvary 和Donath在結扎膽管后觀察了豚鼠肝內神經分布的繼發性變化，證實在肝門部和肝纖維板中的

7、腎上腺素能和膽堿能纖維均有增多。Honjo 和Hasebe報道在人肝硬化時纖維化區域的有髓神經纖維數量增加，Miyazawa等也發現慢性活動性肝炎時在正在發展的纖維隔中S100和NSE陽性纖維明顯增生。進一步的研究表明，在任何病因引起的肝硬化中肝竇內的神經纖維完全消失，這一結果被Scoazee應用免疫電鏡和神經細胞粘附分子抗體（NCAM）加以肯定，Kanda等也應用突觸素（Synaptophysin）抗體實驗加以肯定。Kiba11認為正在發展的肝硬化中神經纖維的降解可能是肝損傷的最初結果。而在肝硬化時肝實質神經分布異?？赡苁情T靜脈血流異常的原因12。    最近有

8、關于人類肝移植后肝內神經分布的報道表明，移植后肝實質內的神經纖維很快即消失，而肝門部的神經纖維消失速度相對較慢，大約在6周后消失；肝門部神經的恢復再生最早亦需要在移植后32周，肝實質的神經再生則不能發生13。    4  肝內神經的調節功能    從以上的資料可見肝臟擁有廣泛的神經支配，不僅肝臟血管受自主神經支配，而且肝實質細胞和非實質細胞如Kupffers細胞、肝竇內皮細胞和Ito細胞等均受交感神經和副交感神經的支配14。肝自主神經通過其末梢釋放的神經遞質來調節肝臟的生長、免疫效應、血液循環及物質代謝等功能。移植肝因失去自

9、主神經支配而導致上述功能受到影響15。Hideyuki等16研究認為視上核（SCN）通過多突觸的自主神經通路來調控肝臟的基本生理功能，Stayanova則認為自主神經系統在肝臟病理生理過程中有著同等重要的調節作用。    4.1  自主神經對肝臟生長的影響  肝交感神經末梢釋放去甲腎上腺素（NA）作用于肝細胞1腎上腺素能受體，啟動并刺激DNA合成，增強肝細胞微環境中的HGF、TGF、EGF及其他肝營養因子的促有絲分裂作用；對抗轉化生長因子（TGF）對肝細胞的抑制有絲分裂作用。NA還可以引起Cfos、Cmyc等原癌基因的表達，起著有絲分裂啟動因子

10、的作用17。此外，腎上腺素能物質尚能激活胰島素受體及其功能，因而NA也能增強胰島素的促生長作用。George等18去肝臟交感神經后發現肝細胞的DNA合成及有絲分裂受到抑制。目前研究認為，HGF、EGF及胰島素等肝營養因子可以阻斷肝細胞凋亡，而TGF能誘導正常肝細胞及肝癌細胞的凋亡。交感神經遞質能增強以上生長因子的作用且能對抗TGF，因而交感神經可能具有抑制肝細胞凋亡的作用。同時，Harmasaki19也證實了去肝臟交感神經會使肝細胞凋亡顯著增加，并使肝細胞增生減少。    Ohtake等20研究發現切斷迷走神經肝支將抑制肝再生。Katsuaki在肝臟部分切除的大鼠

11、見到，切斷迷走神經肝支可使DNA合成暫時發生障礙，使肝再生作用延緩。Martin等21實驗發現切斷迷走神經肝支會使胰島素敏感性降低而產生胰島素抵抗。由此可見，肝臟失去迷走神經支配會發生利用胰島素障礙，可能會使胰島素促肝細胞生長作用減弱并加速肝細胞凋亡。    鄒小明等研究發現，移植肝部分切除會導致肝再生延緩及預備能減弱，孟照華等選擇性切斷大鼠肝左葉自主神經后發現，該肝葉發生了萎縮及肝葉上的腫瘤細胞大量凋亡。大量實驗顯示，肝臟的生長可能是交感與副交感神經的一種協同作用，涉及到神經和體液等多種因素。交感和副交感神經相輔相成，雖然在再生早期或全過程中兩種神經調控作用的重

12、要性大小尚難定論，但在這一組成中去除其中一種都將不利于肝臟的生長而造成不良的影響。    4.2  自主神經對肝臟免疫效應的影響  研究表明，在體內交感神經的活動主要起抑制免疫效應的作用。近年Neuhuber等22研究顯示，肝內多種免疫細胞受神經支配，自主神經系統調節著肝臟的免疫功能，肽能初級傳入纖維能加重免疫性肝損傷，而腎上腺素能交感神經則能減輕這種損傷。Coughlin和Ohtake研究顯示，肝的再生與其免疫活性呈負相關，所以去除肝臟交感神經后，可能通過增強肝臟的免疫活性來抑制其生長，至于迷走神經切斷后抑制其再生的機制是否有免疫效應增強的參

13、與尚未可知。此外，移植肝因失去交感神經支配可能會使其免疫效應增強而加劇移植后的排斥反應，排斥反應的發生或加劇必然導致肝細胞凋亡的增加23。    4.3  自主神經對肝臟血液循環的影響  Kurosawa24研究發現，刺激肝臟交感神經會引起肝血流量明顯下降，而去交感神經后肝臟總血流量卻無明顯變化。但后者肝動脈和門靜脈間的血流平衡發生了明顯變化，肝動脈血流量顯著增加，門靜脈血流量顯著減少25。同時發現，刺激大鼠迷走神經對肝血流量無明顯影響；切斷支配肝臟的迷走神經，大鼠的肝臟血流量仍無變化，提示迷走神經對肝血流量無張力性影響。然而，大鼠肝臟完全去神

14、經20min，肝臟的微循環灌注量明顯減少，其具體機制未明26。    目前通過多種肝移植動物模型研究發現，移植肝也因失去自主神經支配而發生微循環障礙15。輔助性部分原位肝移植（APOLT）術后移植肝可能更易發生微循環障礙而使移植肝門靜脈血流減少27，并導致移植肝缺血及門靜脈中肝營養因子相應減少，引起肝細胞凋亡增多和增生減少。    4.4  自主神經對肝臟物質代謝的影響  Parfenova28認為，門靜脈及肝內的感受器能夠感受血中的氨基酸、葡萄糖、胰島素、胰高血糖素、離子濃度及滲透壓的變化，并通過肝迷走神經將肝代

15、謝信號傳遞給下丘腦和大腦皮層網絡結構，從而反饋調節肝臟的物質代謝。研究發現，去除肝交感神經纖維可降低肝臟膽固醇的合成，而損傷副交感神經卻可以促進肝臟膽固醇的合成；選擇性切斷肝迷走神經可失去酪氨酸氨基轉移酶的晝夜節律性，并降低肝內細胞色素P450的含量。進食后門靜脈及肝內血糖濃度增高，通過迷走神經的反射調節使肝臟攝取葡萄糖增加，肝糖原合成能力增強；迷走神經肝支被切斷后，葡萄糖代謝的調節能力顯著減弱29。Dubovaia30報道，迷走神經切斷術能有效的抑制或延遲二乙基亞硝類致癌物導致肝癌的發生，其機制是迷走神經切斷后通過降低肝內6磷酸葡萄糖、三磷酸腺苷及谷丙轉肽酶而發揮其抑制作用的。 &

16、#160;  5  問題與展望    肝臟神經支配的研究雖已取得了一些初步的成果，但對神經的分布和功能仍還有待于更進一步的研究。特別是對肝臟有無神經支配對肝臟生理和病理的影響知之甚少；例如，APOLT中兩肝功能競爭的發生是否與移植肝失自主神經支配導致肝細胞增殖與凋亡的失衡有關，至今無人探討。該領域的深入研究對肝臟的功能、肝臟的病理生理認識，乃至肝臟疾病的內科治療和外科手術都必將產生重大的影響。參考文獻    1Timmermans JP,Geerts A.Nerves in livers:superfluous s

17、tructures?A special issue of the anatomical record updating our views on hepatic innervationJ.Anat Rec B New Anat，2005,282(1):4.    2張培林主編.神經解剖學M.北京：人民衛生出版社，1998.143163.    3Natsis K,Paraskevas G,Papaziogas B,et al.“Pes anserinus”of the right phrenic nerve innervating t

18、he serous membrane of the liver:a case report(anatomical study)J.Morphologie,2004，88（283）：203205.    4Shimazu T.Progress and perspective in neurohepatology.In:Shimazu T.Liver innervationM.John Libbey，1996.57。    5夏鋒，何振平，王曉麗，等.大鼠肝臟內神經分布的形態學觀察J.第三軍醫大學學報，2003,25(22):202520

19、28.    6Stoyanova .Relevance of mast cells and hepatic lobule innervation to liver injuryJ.Rom J Gastroenterol,2004,13(3):203209.    7Akiyoshi H,Terada T.Mast cell myofibroblast and nerve terminal complexes in carbon tetrachlorideinduced cirrhotic rat liversJ.J Hepatol,

20、1998,29:112119.    8Gardemann A,Püschel GP,Jungermann K.Nervous control of liver metabolism and hemodynamicsJ.Eur J Biochem，1992,207:399411.    9Akiyoshi H,Gonda T,Terada T.Immunohistochemical study of aminergic、cholinergic and peptidergic innervation in rat,hamste

21、r,guinea pig,dog and human liversJ.Liver,1998,18(5):352359.    10Stoyanova ,Gulubova MV.Peptidergic nerve fibres in the human liverJ.Acta Histochem，1998,100(3):245256.    11Kiba T,Tanaka K,Numata K,et al.Hepatocyte proliferation in rats after ventromedial hypothalamic l

22、esions:immunoreactivity patterns of proliferating cell nuclear antigen (PCNA)J.J Gastroenterol,1998,33:523528.    12VomDahl S,Bode JG,Reinehr RM,et al.Releas of osmolytes from perfused rat liver on perivascular nerve stimulation :alphaadrenergic control of osmolyte efflux from parench

23、ymal and nonparenchymal liver cellsJ.Hepatology,1999，29:195204.    13Galloway G,Giuliani MJ,Burns DK,et al.Neuropathy associated with hyperoxaluria:improvement after combined renal and liver transplantationsJ.Brain Pathol,1998,8:247251.    14Ueno T,BioulacSage p,Balabau

24、d C,et al.Innervation of the sinusoidal wall:regulation of the sinusoidal diameterJ.Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol,2004,280(1):868873.    15Colle I,Van Vlierberghe H,Troisi R,et al.Transplanted liver:consequences of denervation for liver functionsJ.Anat Rec A Discov Mol Cell Evo

25、l Biol.2004，280(1)：924931.    16Hideyuki T,Tatsushi M,Shun Y,et al.Adrenergic regulation of clock gene expression in mouse liverJ.Proc Nat Acad Sci USA，2003,100(11):6795.    17Taub R.liver regeneration:transcriptional control of liver regenerationJ.FASEB J，1996,10(4):41

26、3427.    18George K,Michalopoules,Marie CD.Liver regeneration J.Science,1997,276:6066.    19Hamasaki K,NakashiMa M,Naito S,et al.The sympathetic nerves system promotes carbon tetrachlorideinduced liver cirrhosis in rats by suppressing apoptosis and enhancing the growth

27、kinetics of regenerating hepatocytesJ.J Gastrenterol，2001,36(2):111120.    20Ohtake M,Sakaguchi T,Yoshida K,et al.Hepatic branch vagotomy can suppress liver regeneration in partially hepatectomized rats.J.HPB Surg，1993,6:277286.    21Martin G,Latour W,Wayne Lautt.The he

28、patic vagus nerve in the control of insulin sensitivity in the ratJ.Aut Neurosci Basic Clinl,2002,95:125130.    22Neuhuber WL,Tiegs G.Innervation of immune cells:evidence for neuroimmunomodulation in the liverJ.Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol.2004,280(1):884892.    23Tannapfel A,Kohlhawk,Ehlet J,et al.Apoptosis and the expression of Fas and Fas ligand antigen in rejection and reinfection in liver allograft specimensJ.Transplantation,1999,67(7):10791083.    24Kurosawa M,Unno T,Aikawa Y,et al.Neural regulation of hepatic blood folw in rats