1、松奇在IUA方面的臨床應(yīng)用目錄IUA臨床診療共識(shí)定義診斷分類治療促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施婦科手術(shù)后雌激素應(yīng)用選擇如何正確使用松奇IUA診療權(quán)威專家共識(shí)發(fā)布宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)發(fā)表在2015年第12期的中華婦產(chǎn)科雜志IUA定義宮腔粘連(intrauterine adhesions, IUA)是婦科常見、對(duì)生育功能嚴(yán)重危害并且治療效果較差的宮腔疾病,嚴(yán)重影響女性生殖生理及身心健康。繼1894年首次發(fā)表IUA的文獻(xiàn)報(bào)道之后,1948年,Asherman 詳細(xì)描述了29例流產(chǎn)或產(chǎn)后刮宮所致IUA病例,并將其定義為“損傷性閉經(jīng)(traumatical amenorrhea)”,又稱為Asher

2、man綜合征。目前,IUA在我國(guó)的發(fā)病率居高不下,并且隨著宮腔手術(shù)的增 加呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道,多次人工流產(chǎn)、刮宮所致的IUA發(fā)生率高達(dá)25%30%,已經(jīng)成為月經(jīng)量減少、繼發(fā)不孕的主要原因。目前,針對(duì)重度 IUA 尚無(wú)有效恢復(fù)生育功能和月經(jīng)生理的治療 方法;宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion, TCRA)后再粘連率高達(dá)62.5%,妊娠成功率僅 22.5%33.3%。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887IUA診斷(1)宮腔鏡檢查能全面評(píng)估宮腔形態(tài)、子宮內(nèi)膜分布及損傷程度,是診斷 IUA的

3、準(zhǔn)確方法,有條件應(yīng)作為首選方法(推薦等級(jí) A)。 (2)子宮輸卵管造影和宮腔聲學(xué)造影檢查,可在無(wú)宮腔鏡檢查條件時(shí)選擇(推薦等級(jí)B)。(3)超聲及MRI 檢查的益處尚不明顯(推薦等級(jí) B)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887IUA分類(1)重度 IUA 嚴(yán)重影響患者的月經(jīng)生理與生殖預(yù)后,對(duì)其進(jìn)行分級(jí)評(píng)分有必要 性(推薦等級(jí) B)。(2)由于現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道采用多 種分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),使得不同研究之間診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡 統(tǒng)一,缺乏可比性。目前尚無(wú)任何 1 種分級(jí)評(píng)分標(biāo) 準(zhǔn)得到國(guó)際范圍內(nèi)的采納,反映出每種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均 存在自身缺陷(推薦等級(jí) B)。(3)參照美國(guó)生

4、育學(xué) 會(huì)(AFS)與歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)提出的評(píng)分 量表,結(jié)合 IUA 治療效果及影響因素,同時(shí),納入與 治療結(jié)局密切相關(guān)的臨床指標(biāo),提出中國(guó) IUA 分級(jí) 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(推薦等級(jí) C),見表 1宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887IUA治療IUA 治療目的：恢復(fù)宮腔解剖學(xué)形態(tài)及宮腔容積,治療相關(guān)癥狀(不孕、疼痛等),預(yù)防再粘連形成,促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù),恢復(fù)生育能力 (證據(jù)等級(jí)III)。(1)無(wú)臨床癥狀且無(wú)生育要求的IUA患者不需要手術(shù)治療(推薦等級(jí)C)。(

5、2)雖有月經(jīng)過少,但無(wú)生育要求,且無(wú)痛經(jīng)或?qū)m腔積血表現(xiàn)的患者,也不需要手術(shù)治療(推薦等級(jí)C)。有效保護(hù)殘留子宮內(nèi)膜是IUA分離手術(shù)中須薦等級(jí) C)。(3)對(duì)于不孕、反復(fù)流產(chǎn)、月經(jīng)過少且有生育要求的患者,宮腔粘連分離手術(shù)可作為首選治療手段(推求的IUA患者不需要手術(shù)治療(推薦等級(jí)C)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施雌激素雌激素的作用及用法:1)雌激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)與再生,有助于創(chuàng)面修復(fù)。IUA 分離手術(shù)后使用雌激素,加或不加孕激素均有助于減少再粘連形成,降低復(fù)發(fā)概率(推薦等級(jí) A)。(2)臨床上雌激素的使用劑量

6、尚不統(tǒng)一。常用的雌激素劑量為戊酸雌二醇24 mg/d 或等效激素,可同時(shí)聯(lián)合其他輔助治療措施(推薦等級(jí) C)。方案選擇:(1)雌-孕激素序貫療法,雌激素連續(xù)用藥、后半周期加用孕激素,目前多數(shù)研究?jī)A向于此種治療方案。(2)單用雌激素療法,小劑量雌激素連續(xù)用藥,不加用孕激素。給藥途徑:激素治療可以口服、經(jīng)陰道給藥或經(jīng)皮給藥。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887等效換算：2貼松奇口服戊酸雌二醇3mg/d促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施雌激素劑量與時(shí)限:激素治療時(shí)限通常為 23 個(gè)周 期。薈萃分析表明,目前臨床常用的雌激素劑量是戊酸雌二醇 4 mg/d 或等效

7、激素,連續(xù)使用 21 d,后 710 d 加用孕激素周期用藥;AAGL指南推薦, IUA 手術(shù)后使用結(jié)合雌激素 2.5 mg/d(相當(dāng)于戊酸雌二醇 8 mg/d)23 個(gè)周期用于預(yù)防再粘連形成(推薦等級(jí) B)。可見,在雌激素劑量選擇上并未達(dá) 成一致。重度 IUA 子宮內(nèi)膜大面積損傷,大劑量雌 激素治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)還不得而知。動(dòng)物試驗(yàn)表明,高雌激素環(huán)境可以加速子宮內(nèi)膜纖維化過程, 促進(jìn)再粘連形成;生理劑量雌激素更有利于子宮內(nèi)膜損傷后的修復(fù)。由于雌激素發(fā)揮作用必須在有足夠殘留子宮內(nèi)膜的基礎(chǔ)上,因此,對(duì)于子宮內(nèi)膜破壞嚴(yán)重、宮腔內(nèi)幾乎無(wú)正常內(nèi)膜殘存的患者, 使用高劑量雌激素和過高的雌激素環(huán)境都是無(wú)益的

8、。治療效果:目前對(duì)于雌激素的治療效果整體是樂觀的,但是,相關(guān)研究對(duì)其提高妊娠率和活產(chǎn)率的結(jié)果差異大。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IUA分離手術(shù)后不使用雌激素的重度 IUA 患者月經(jīng)改善率僅4.3%,單獨(dú)使用雌激素可使月經(jīng)改善率達(dá)到 22.5% 100.0%,同時(shí)使用雌激素和其他輔助措施時(shí)月經(jīng)改善率則為63.8%100.0% (證據(jù)等級(jí)I)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887其他促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施羊膜及其作用:新鮮羊膜或凍干羊膜對(duì)于IUA分離手術(shù)后促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和子宮內(nèi)膜再生的證據(jù),尚不足以說(shuō)明其使用價(jià)值(推薦等級(jí) B)。干細(xì)胞研究及存在的問題:干細(xì)胞能

9、否成為子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的“捷徑”,目前的研究證據(jù)仍不足以說(shuō)明 (推薦等級(jí) C)。其他促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生的方法:藥物和局部物理治療能否改善IUA分離手術(shù)后子宮內(nèi)膜的再生有待進(jìn)一步研究的證實(shí)(推薦等級(jí) C)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887目錄IUA臨床診療共識(shí)婦科手術(shù)后雌激素應(yīng)用選擇如何正確使用松奇婦科手術(shù)后靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高婦科手術(shù)后DVT（深靜脈血栓）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為15-40%11 Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):338S-400SDVT風(fēng)險(xiǎn)升高手術(shù)可引起血小板凝集而釋放凝血活酶,術(shù)中大量失液、失血術(shù)后患者臥床不動(dòng),下

10、肢靜脈受壓,血流 緩慢瘀滯手術(shù)、感染常致靜脈壁的損傷口服雌激素由于肝臟首過效應(yīng)誘發(fā)血栓形成口服雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)口服雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡的平衡口服雌激素可增加患者體內(nèi)凝血酶原碎片濃度口服雌激素可增加患者體內(nèi)凝血酶原碎片濃度口服雌激素還可使抗凝血酶濃度降低口服雌激素還可使抗凝血酶濃度降低產(chǎn)生對(duì)活化蛋白產(chǎn)生對(duì)活化蛋白C的抵抗的抵抗經(jīng)皮吸收的雌激素不存在上述效應(yīng)經(jīng)皮吸收的雌激素不存在上述效應(yīng) 一項(xiàng)多中心對(duì)照研究，入組881名45歲至70歲絕經(jīng)后女性，其中，靜脈血栓患者271例，根據(jù)用藥情況進(jìn)行分組。在校正年齡、家庭靜脈血栓史等影響因素后，與非雌激素

11、用藥組相比，口服給藥的OR值為4.2 (95% CI, 1.5 - 11.6)，經(jīng)皮給藥組OR值為0.9 (95% CI, 0.4 - 2.1)Canonico M, et al. Circulation. 2007; 115:840-5.給藥途徑病例（n=259） 對(duì)照（n=603） OR值（95% Cl）校正后OR值（95% Cl）非用藥14638411口服雌激素45393.6 (1.58.8) 4.2 (1.511.6)經(jīng)皮雌激素671800.8 (0.41.6) 0.9 (0.42.1)ESTHER Study研究經(jīng)皮雌激素不增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)口服MHT提高靜脈血栓栓塞和缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)

12、觀察性研究指出透皮治療的風(fēng)險(xiǎn)較低2013MHT全球共識(shí)指出：De Villiers T J, et al. Climacteric,2013, 16(2): 203-204.與口服途徑相比，經(jīng)皮給藥?kù)o脈血栓與心血管事件、乳腺癌、膽囊疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低中華醫(yī)學(xué)會(huì)絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）指出：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組。中華婦產(chǎn)科雜志2013;10（48）：795-799.目錄IUA臨床診療共識(shí)婦科手術(shù)后雌激素應(yīng)用選擇如何正確使用松奇松奇成分成分: : 雌二醇半水合物雌二醇半水合物劑型劑型: : 外用貼劑外用貼劑: :每貼含每貼含1.5mg1.5mg雌二雌二醇半水合物

13、；每盒醇半水合物；每盒4 4貼貼用法用量用法用量 : :每貼使用每貼使用7 7天天適應(yīng)癥：用于治療婦女絕經(jīng)期或絕適應(yīng)癥：用于治療婦女絕經(jīng)期或絕經(jīng)期后出現(xiàn)的絕經(jīng)癥狀。經(jīng)期后出現(xiàn)的絕經(jīng)癥狀。松奇國(guó)際首個(gè)第三代基質(zhì)型7日貼劑松奇一周內(nèi)穩(wěn)定釋放雌激素，血漿雌二醇在有效治療濃度范圍，波動(dòng)小；口服給藥方式血漿雌二醇濃度波動(dòng)大Geyer D, et al. Gynecol Obstet Invest. 1999; 48:1-6Dsterberg B, et al. Maturitas. 1982; 4:315-24.松奇平穩(wěn)釋放雌激素松奇不同于以往的雌激素貼劑，其先進(jìn)的透皮給藥系統(tǒng)，有效成分利用度更高，松奇

14、以最低的雌激素含量滿足治療需求，提高了治療的安全性產(chǎn)品說(shuō)明書Jean-Paul Marty， 2nd International Merck Syposium On Menopause and osteoporosis, 1999International Menopause Society Writing Group. Climacteric. 2011; 14:302-20.松奇最低劑量高效給藥系統(tǒng)松奇 作用原理晶體起到雌二醇貯庫(kù)的作用晶體起到雌二醇貯庫(kù)的作用皮膚皮膚基質(zhì)基質(zhì)由高熱力學(xué)活性推動(dòng)通過皮膚擴(kuò)散；由高熱力學(xué)活性推動(dòng)通過皮膚擴(kuò)散；用手掌將貼片用手掌將貼片壓在皮膚上壓在皮膚上對(duì)貼片加

15、熱對(duì)貼片加熱/ /加壓加壓 ，改變聚合，改變聚合物構(gòu)型，使其黏附在皮膚上物構(gòu)型，使其黏附在皮膚上松奇的使用步驟松奇的正確使用對(duì)保證療效至關(guān)重要松奇應(yīng)貼在腰部以下的清潔、干燥、未破損的健康皮膚上；如臀、松奇應(yīng)貼在腰部以下的清潔、干燥、未破損的健康皮膚上；如臀、髖、腹部等有較少皺紋的地方。髖、腹部等有較少皺紋的地方。建議不要將松奇貼于乳房或乳房附近。建議不要將松奇貼于乳房或乳房附近。連續(xù)使用的新藥貼，應(yīng)貼在不同部位。連續(xù)使用的新藥貼，應(yīng)貼在不同部位。注意：撫平貼劑后，一定要在貼片按壓注意：撫平貼劑后，一定要在貼片按壓3030秒秒以上以上打開包裝后應(yīng)迅速貼于皮膚上，手指不要碰到貼片的粘附面打開包裝后

16、應(yīng)迅速貼于皮膚上，手指不要碰到貼片的粘附面114114名患者接受名患者接受1212個(gè)月松奇治療，共使用個(gè)月松奇治療，共使用48144814張藥貼，僅少數(shù)患者發(fā)生中張藥貼，僅少數(shù)患者發(fā)生中到重度皮膚不良反應(yīng)。到重度皮膚不良反應(yīng)。Lutkie， AWHM, Hackel, S. Efficacy, tolerbility, and compliance of Femseven, a once-weekly transdermal system, compared with Estraderm TTS 50, European Journal of Clinical Research 1997;9:111-122.松奇長(zhǎng)期使用皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率低n=4814雌孕激素序貫療法：孕激素 每月固定日期710d激素治療時(shí)限通常2-3個(gè)周期IUA分離術(shù)后促進(jìn)內(nèi)膜再生修復(fù)常用方法1Jolinda,etal. Efficacy of Estrogen Therapy in Patients With Intrauterine Adhesions: Systema