1、歐陽科創編2021.02.05前藥設計原理及應用時間：2021.02.05創作：歐陽科前藥是藥物分子的生物可逆的衍生物，在體內經酶或化學 作用釋放具有活性的原藥，從而發揮預期的藥理作用。在 藥物的發現和發展過程中，前藥已經成為一種確切的改善 原藥理化性質、生物 藥劑學性質及藥物代謝動力學性質的 手段。目前在世界范圍內批準上市的藥品中有5%7%可以歸 類為前藥，并且在新藥研究的早期前藥這一理念也越來越 受到重視。前藥是一類通過結構修飾將原來藥物分子中的活性基團封 閉起來而導致本身沒有活性，但在體內可代謝成為具有生 物活性的藥物1 o前藥原理在藥物設計中應用廣泛，不僅 可對經典的含竣基、輕基、氨基

2、藥物進行結構修飾制成 酯、竣酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等類型的前藥，還可 制成偶氮型前藥、曼尼希堿型前藥、一氧化氮型前藥及開 環、閉環等新型結構的前藥,既保持或增強了原藥的藥效，又 克服了原藥的某些缺點。1前藥設計的結構修飾類型1.1酯類前藥含有竣基、輕基和蔬基的藥物成酯在前藥的應用中是最廣 泛的，將近4996的上市藥物在體內是通過酶的水解來激活 的。酯類前藥主要是用來提高藥物的脂溶性和被動的膜滲 透能力，通常通過掩蔽水溶性藥物的極性基團來達到的。 在體內，酯鍵可以很容易的被血液、肝臟以及其他器官和 組織中普遍存在的酯酶水解掉。目前臨床上有許多烷基或芳基酯類前藥在應用，其中P-內 酰胺類抗生

3、素匹氨西林(Pivampicillin)就是一個成功的例 子2 o氨節青霉素是耐酸、廣譜、半合成青霉素，可以口 服但是口服吸收差，血藥濃度只有注射給藥的20% - 40%。分析結構表明，氨卡青霉素分子中的C2竣基與C6側鏈氨基 在胃內pH情況下解離為兩性離子，將竣基形成簡單的脂 肪。芳香酯類不夠活潑，在體內酶促分解成原藥的速度很慢, 將其設計成雙酯型前藥，末端酯鍵位阻較小，易于發生酶促 斷裂，生成的輕甲酯不穩定，自動分解，釋放出甲醛和氨節青 霉素，產生藥效，生物利用度提高35倍，口服幾乎定量吸 收(98% 9996)。1.2磷酸酯/磷酸鹽類前藥含有輕基和氨基的藥物磷酸酯類前藥主要是針對含有輕基

4、 和氨基的水溶性差的藥物而設計的，目的是提高它們的水 溶性來得到更好的口服給藥效果。磷酸酯類前藥表現出很 好的化學穩定性，同時在體內可以通過小腸和肝臟中的磷 酸酯酶快速的轉化為原藥3 o磷苯妥英鈉(fosphenytoin sodium為抗癲癇藥苯妥英(phenytoin)的胃腸外使用的有效前藥，其水溶性和穩定性 較原藥都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 pg-mL- 1 )，很難有效給藥，因此開發了其前藥磷苯妥英鈉。該藥可 在血紅細胞、肝和許多其他組織中的堿性磷酸酯酶的作用 下，迅速而完全的轉變為苯妥英。由于該藥極性增加，使其 水溶性增加(140 mg mL- 1 ),可制成50 m

5、g mL- 1穩定的 混合水溶液通過靜脈注射或肌內注射途徑給藥，克服了苯妥 英臨床應用帶來的不良反應并消除了苯妥英的藥物相互作 用O1.3碳酸酯類與氨基甲酸酯類前藥含有竣基、輕基和氨基的藥物碳酸酯與氨基甲酸酯類化合 物與對應的酯相比對酶的穩定性更好，碳酸酯是竣基與醇 基的衍生物，氨基甲酸酯是竣基與氨基的衍生物。大部分 碳酸酯類和氨基甲酸酯類前藥需要酯酶的參與來釋放原 藥。伊立替康(Irinotecan, CPT- 11)是親脂性抗腫瘤藥物拓撲 異構酶I抑制劑喜樹堿的水溶性氨基甲酸酯類前藥，它代 表了一類能夠增加水溶性的可電離的藥物前體5。在分子 中，二哌口定基通過氨基酸甲酯與喜樹堿的酚短基相連

6、，主 要通過竣酸酯酶在肝臟內轉化為喜樹堿。二者均在體內以 兩種形式存在- -內酯環和竣酸酯(內酯環開環)，其中內 酯環為活性形式，該兩種形式處于pH依賴的平衡中。靜脈 注射伊立替康，喜樹堿Tmax可以達到2.3h,且前藥的毒性 劑量范圍沒有改變。1.4酰胺類前藥含有竣基和氨基的藥物酰胺是竣基與氨基的衍生物，但 是，酰胺類前藥的應用十分有限，主要是因為其在體內具 有相對較高的酶穩定性。酰胺鍵可以被體內的竣酸酯酶、 多肽酶和蛋白酶水解。引入酰胺鍵通常是為了提高口服吸 收度，這主要是通過合成小腸攝取轉運體的底物來實現 的。desglymidodrine(DMAE)：治療體位性低血壓的選擇性的cxl

7、受體激動劑，DMAE的生物利用度只有5096。在DMAE的氨 基上引入甘氨酸基團制成它的前藥米多君(midodrine), 由于米多君是hPEPTl的底物，經由hPEPTl介導的轉運可 以提高生物利用度達到93%o前藥米多君經吸收后主要在肝 臟以及體循環中由未知的多肽酶轉化為活性藥物6 o1.5月虧類前藥含有碳基、瞇基和弧基的藥物月虧(例如酮月虧、氨月虧和弧 月引 是碳基、瞇基和弧基的衍生物，這就為缺少輕基、氨 基或者竣基的化合物修飾提供了機會。月虧可以被微粒體中 的細胞色素P450酶水解。月虧，尤其是強堿性的月米基和弧基 的月虧，可以提高原藥的吸收度和膜穿透能力。美拉加群(melagatra

8、n)是第一批口服的凝血酶直接抑制 劑，但由于它是一個兩性離子，口服生物利用度只有 3%-7%,因此研制出他的雙重前藥Ximelagatran,在美拉加 群竣基末端添加一個乙基酯，咪基末端生成一個月虧基26o 釋放原藥美拉加群需要兩步代謝反應，大部分氮月虧在肝臟 內被細胞色素P450還原為瞇，還有一部分發生在小腸。乙 基酯在在肝臟內由竣酸酯酶水解為自由的竣基。 imelagatran的口服生物利用 度比美拉加群提高了 20%7 o2. 前藥策略的應用21提高藥物的吸收度導致一個潛力藥物的口服吸收度不 好的原因有很多，包括 水溶性差、滲透能力低、是P糖蛋白的底物、在肝臟代謝 過于迅速等等。這里主要

9、討論一些常用的提高口服藥物吸 收度的前藥策略，包括提高藥物的水溶性、脂溶性以及利 用載體介導的吸收。2.1.1提高藥物的水溶性通過組合篩選得到的候選藥物中有將近4096的藥物水溶性很 差，低于10PMo有時利用常規的制劑技術，比如說成鹽、 粒子粉碎、添加增溶劑、生成絡合物等，也不能得到令人 滿意的效果。這時前藥策略就為水溶性差的藥物提供了一 個可選擇的方案。2.1.2提高藥物的脂溶性某些藥物分子含有極性或者可電離的基團，這勢必會影響 到其口服生物利用度。此時可以利用前藥策略對這些基團 進行修飾增加藥物的脂溶性，從而提高膜穿透能力以及口 服吸收度。2.1.3載體介導的吸收類前藥是以特殊的膜轉運體

10、為靶點，其設計原理是在原 藥上接上特定結構的基團，使其能夠被小腸上皮組織上的 內源性轉運體識8。此類前藥設計對于含 極性基團或者 帶電荷的藥物是十分重要的。對于這一類前藥設計來說， 多肽轉運體是個理想的靶點：小腸中分布廣泛，轉運能力 足夠高以及底物特異性的選擇余地大。伐昔洛韋 (valacyclovir)和纟頡更昔洛韋(valganciclovir)就是兩個很好的例 子。將他們制成氨基酸類前藥，其小腸透過能力提高了 310倍；而且其轉運基本上是由小腸上皮細胞表達的二肽和三肽轉運體(hPEPTl)來介導的9。跨膜轉運之后， 兩個前藥都很快的通過小腸內的水解作用分別轉化為前 藥。2.2靶向給藥給藥

11、的最終極目的就是能夠做到靶向性，前藥策略就可以做到。靶向選擇性主要是通過4種途徑實現的：在器官內 的被動富集；轉運體介導給藥；酶得選擇性代謝激活；抗 原靶向作用10。2.2.1中樞神經系統(CNS)靶向給藥在臨床上由于血腦屏障blood- brain barrier (BBB)的存在使 得CNS給藥變得十分困難，但是通過了解血腦屏障的轉運 機制以及酶活性，可以實現CNS的大量給藥(相對其他部 位)。多巴胺的前藥左旋多巴是BBB上中性氨基酸轉運體(LAT1)的底物11,主動轉運進入腦組織后立刻轉化為 親水性的原藥多巴胺，因此不能跨越BBB,增加了腦內藥物 濃度提高了藥效。2.2.3肝臟靶向給藥在

12、所有的器官中，肝臟是最具有靶向給藥潛力的- -作為代 謝器官，肝臟具有多種肝臟特異性代謝酶。用于治療高膽 固醇血癥的辛伐他汀(Simvastatin )和洛伐他汀(lovastatin)是3-輕基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑 制劑的生物前體藥物。辛伐他汀和洛伐他汀以疏水的內酯 形式給藥，在肝臟內經CYP450酶轉化為活性的短基形式12 。研究發現，脂溶性的辛伐他汀和洛伐他汀能夠被胃 腸道很好的吸收并通過一種轉運機制在肝臟內富集。2.3延長藥物的作用時間將許多類固醇(例如睪酮，19-去甲睪酮)和安定藥(例 如氟奮乃靜，三氟嗪醇，氟哌唳醇)制成其高親脂性前 藥，肌肉注射后可以緩慢釋放到體循環中從

13、而 延長了藥物 作用時間13,且前藥自注射部位釋放出來后通常可以很 快的轉化為原藥。例如:注射氟奮乃靜的癸酸酯后，通常 在2472h開始起效，藥效平均可以維持34周14。3. 展望在藥物設計中前藥策略已經成為一種用途廣泛的有效手 段，其范圍可以延伸到許多種母體藥物分子的給藥途徑和 給藥形式中。必須指出的是，準確分析原藥的性質以及選 擇合適的修飾基團對于成功的前藥策略來說是至關重要 的。目前臨床上大部分的前藥是通過提高原藥的脂溶性來 增強藥物的滲透能力，最近多用來提高藥物的水溶性。然 而對于前藥人們還是有許多未滿足的需求，例如目前上市 的前藥中很少有針對抗腫瘤藥物的，至于針對腫瘤靶向給 藥減少毒

14、副作用的抗癌藥更是少之又少。總體來說，隨著被批準上市的前藥數目的增長，前藥策略 已經成為藥物設計以及代謝過程中不可或缺的一部分。期 望各個學科的研究團隊可以在藥物發現的早期合理應用前 藥策略，這將使我們可以針對一些類藥性高的候選化合物 來進行后續研究。參考文獻1徐文方新藥設計與開發科學出版社，2001: 621.2王淑月，王洪亮.前藥原理與新藥設計.河北工業科 技，2003,70, 54-57 Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. In Prodrugs:Challenges and Rewards. Part 1 (eds. Stella,

15、V. et al.) AAPS Press/Springer, New York, 2007:155-212.4 Joan B , Tomas R , Josep D , et al . Synthesis of water - soluble phenytoin prodrugs.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999,9:1859-18625 Bencharit, S. et al. Structural insights into CPT llactivation by mammalian carboxylesterases.

16、 NatureStruct. Biol,2002,9:337-342 .6 Steffarisen, B. et al. Intestinal solute carriers: anoverview of trends and strategies for improving oraldrug absorption. Eur. J. Pharm. Sci, 2004,21: 3-16.7 Clement, B. & Lopian, K. Characterization of in vitro biotransforma - tion of new, orally active, di

17、rect thrombin inhibitor ximelagatran, an amidoxime and ester prodrug. Drug Metab. Dispos,2003,31:645 - 651.8 Gallant, J. E. & Deresinski, S. Tenofovir disoproxilfumarate. Clin. Infect. Dis,2003,37:944-950.9 Sugawara M.et al. Transport of valganciclovir, a ganciclovir pro - drug, via peptide tran

18、sporters PEPT1 and PEPT2. J. Pharm. Sci, 2000,89:781-789.10 Ettmayer P,Amidon G. L, Clement B. & Testa B.Lessons learned from marketed and investigational prodrugs. J. Med.Chem, 2004,47:2393-240411 Nutt J. G. & Woodward W. R. Levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics in fluctuating parkinsonian patients. Neurolo - gy,1986,36:739-744.12 Shitara Y. & Sugiyama Y. Pharmacokinetic andpharmacodynamic alterations of 3 -hydroxy 3m