1、肝素誘導的血小板減少癥的治療肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, hit）是一種因肝素暴露即，普 通肝素、低分子量（low molecular weight, lmw）肝素引起的危及生命的并發癥,發生于多達 5%的肝素使用患者，而與所用肝素的劑量、使用方案或給藥途徑無關。hit山直接抗血小板因子 4（platelet factor 4, pf4）-肝素復合物的自身抗體引起。hit抗體會激活血小板并引起嚴重的 動脈和靜脈血栓形成，死亡率高達20%,但是隨著對疾病的認識提高和早期干預，已有報道稱死 亡率低于2%o本文將討論hit的預防和治療。h

2、it的臨床表現和診斷將單獨討論。推定診斷為hit 評估患者有無htt時，應始終考慮臨床和實驗室證據。然而，可能數口都 得不到確定性的實驗室數據（即，hit抗體的免疫檢測和/或功能檢測）。因此，我們先根據臨床 所見和可快速獲得的實驗室數據對hit做出推定診斷。臨床醫生，特別是不太熟悉hit的臨床醫生，應盡早聯系血液學專科醫生會診以確定hit的可能， 因為i11t的推定診斷會影響治療（如，停用肝素、使用非肝素抗凝劑）。漏診hit或誤診為hit 都會引起嚴重風險（如，漏診可能發生危及生命的血栓形成；誤診會發生因使用非肝素抗凝藥行 推斷性治療所致的危及生命的出血，和高費用）。4t評分（汁算器1）是一-

3、種易于使用的評分系統,其將hit相關的臨床表現定量化血小板減少程 度（degree of thrombocytopenia） 血小板減少的時間點（timing） >血栓性事件或后遺癥 （thrombotic events or sequelae） > 血小板減少的其他原因（alternative causes of thrombocytopenia）。臨床醫生應將4t評分用于指導診斷，但不應取代臨床判斷1_。一般來說，如果4t的得分是屮等或高可能性，我們對hit進行假定診斷，因為屮等或高概 率的4t得分將捕捉絕大多數具有合理hit可能性的患者，而不管他們是否有血栓事件。 一般情況下

4、，如果4t評分的可能性較低，我們一般不會對hit進行假定性診斷，因為hit 的風險非常低，推定治療帶有風險（如出血）和成本。然而，在罕見或復雜的情況下，臨床 醫師可能會懷疑hit,盡管4t的可能性很低，并且可以推定hit的臨床診斷。對疑似hit的臨床評估將分別進行更詳細的討論。（參見“肝素誘導的血小板減少癥的臨 床表現和診斷”，關于“我們的評佔方法概述” 一節。）hit假定診斷的個體應該接受hit治療，直到確診或實驗室檢測駁斥（算法1）。推定治療包 括以下內容：應停用所有形式的肝素（如普通肝素，低分子量肝素，肝素沖洗液，肝素結合導管，含肝 素藥物如一些凝血酶原復合物濃縮物）。除了出血或出血風險

5、高的患者外，所有患者均應開始使用非肝素抗凝劑抗凝2-4o（參見下文“非肝素抗凝劑的引發”）。需要避免所有形式的肝素暴露，應立即轉達給所有照顧病人的人員，同時在病人的病歷和 張貼在床邊或附屬于所有靜脈輸送設備的標志。華法林在血小板減少癥消失之前不應開始使用，以避免華法林引起的高凝狀態短暫性增加 以及肢體壞疽相關的潛在風險。（見下文“向華法林過渡”）如果臨床表現不是hit的暗示，我們追求血小板減少的其他原因。然而，臨床結果的任何變 化（例如，新血栓形成的發展，血小板計數的進一步下降）應該提示重新評估和重新計算 4t評分，并根據修訂后的風險進行適當的hit抗體測試。（參見“肝素誘導的血小板減少 癥的

6、臨床表現和診斷”，“鑒別診斷”和“不明原因的血小板減少癥的成人接近方法”和“兒 童血小板減少的原因” 一節）hit的確診診斷一旦hit抗體檢測的確切數據可用，確認（或排除）hit的最終診斷。（參 見“診斷” 一節，“肝素誘導的血小板減少癥的臨床表現和診斷”。）在一些情況下，用于抗血小板因子4 （pf4）抗體的免疫測定（例如elisa）的定量結果足 夠低（即光密度0d <0.40）或高（即0d>2.00）至排除或確認hit的診斷。（參見“肝素 誘導的血小板減少癥的臨床表現和診斷”，關于“免疫分析（例如elisa）” 一節）如果免疫分析的結果是不確定的（例如，od 0.40-2.00）

7、,則可能需要功能測定來確認或排 除hit的診斷。（參見“肝素誘導的血小板減少癥的臨床表現和診斷”，“功能分析”部分。）如果確診為hit,則應繼續使用非肝素抗凝劑;抗凝的持續時間取決于是否存在血栓形成。（請參閱下面的“抗凝吋i'可”。）hit診斷的重要性及其意義（例如，終身避免所有形式的肝素）應強調給病人和所有照顧病 人的個人，并記錄在病歷中。肝素來源包插普通肝素，lmw肝素，肝素沖洗，肝素結合導 管和含肝素藥物（如一些凝血酶原復合物濃縮物）。（請參閱下面的“避免使用肝素”。）如果根據實驗室檢查排除hit診斷，則個體可以恢復肝素治療（如果原始指征持續存在）并 且將來可以接受肝素。應尋求血

8、小板減少癥的其他原因，病歷應明確說明病人沒有hito （參 見“肝素誘導的血小板減少癥的臨床表現和診斷”，“鑒別診斷”和“不明原因的血小板減少 癥的成人接近方法”和“兒童血小板減少的原因” 一節）開始使用非肝素抗凝劑對于假定臨床診斷為肝素誘導的血小板減少癥（hit）或基于hit 抗體檢測確診為hit的患者，我們建議立即使用非肝素抗凝劑（例如阿加曲班,danaparoid , 磺達肝素，比伐盧定），而不是單獨停用肝素，除非有強烈的禁忌癥（如出血，高出血風險）。 這適用于所有患者，不論肝素的初始適應癥和劑量如何（例如全劑量抗凝，肝素沖洗）。開始另一種抗凝劑的理由開發hit的患者由于與hit相關的血

9、栓形成風險以及可能最初施 用肝素的情況（算法1）,將持續需要抗凝。單純肝素治療往往是不夠的，因為hit患者仍 然存在后續血栓形成的風險，特別是在hit抗體持續活化血小板的時期1,2,6o以下例子說明了血栓形成的持續風險： 在一項回顧性系列研究中，127例hit患者中有一半僅在合并血栓形成后才被診斷3, 62 例hit患者無血栓形成，隨后的30天血栓形成風險為53%。另一項研究評估了 113名hit患者，在血小板減少癥發作后，肝素停止早（平均0.7天） 或晚（平均5天）。早期和晚期血栓形成總發生率分別為45%和34%,停用肝素后24 小時血栓事件發生率為61 %和40%。非肝素抗凝劑的選擇和劑量

10、有一些可用于hit患者的替代抗凝劑。這些包括腸胃外直接 凝血酶抑制劑（例如比伐盧定,阿加曲班）；磺達肝癸;danaparoid （不在美國）;或lepirudin（2012 年 5 月停用）（表 1） 5,7-13 o我們對抗凝血劑的選擇和劑量水平的方法如下：對于腎功能和肝功能正常的患者，可以使用任何替代抗凝劑，并且可以根據可用性和機構 和/或臨床醫師的偏好進行選擇。我們一般使用靜脈阿加曲班輸液;如果需要皮下給藥，可以 使用磺達肝素。除了合并腎臟和肝臟損害的患者，我們使用治療而不是預防性給藥。我們用治療劑量的阿加曲班治療腎功能不全患者，因為阿加曲班在肝臟代謝，不需要調整 劑量。我們用治療劑量的

11、磺達肝癸鈉治療肝功能不全患者。我們用阿加曲班或比伐盧定以降低的劑量治療腎臟和肝臟損害患者。每個代理的具體劑量在下面的部分中描述。hit中這些抗凝劑的相似功效的證據來自回顧性和單臂研究;目前還沒有比較可用非肝素藥 物的療效和毒性的前瞻性隨機試驗。一項回顧性隊列研究比較了 133例接受磺達肝癸鈉治療 的hit患者與60例使用達那肝素或阿加曲班治療的傾向匹配對照組患者的結局，發現血栓 形成風險相似（磺達肝癸鈉組為17%,對照組為21%danaparoid： 19%;阿加曲班:21%） 14o大出血的風險也是相似的（21比20%）,盡管阿加曲班有較大的出血傾向。磺達肝癸 鈉在60%的患者中以預防性劑量

12、施用，表明預防性磺達肝素劑量可能對沒有血栓事件的個 體有效。在一項非隨機對照研究屮，評估了 126例使用達哌甲酯治療的患者和175例使用lepirudin 治療的患者，當使用治療劑量時，死亡，截肢或新的血栓栓塞并發癥復合終點的總體風險沒 有顯著差異（分別為22%和19% 1,15。然而，在開始使用非肝素抗凝劑之前沒有發生血 栓栓塞事件的業組屮，大多數接受預防性給藥治療的患者接受越南肝素治療的患者發牛血栓 的風險要高于lepirudin （20%vs 6% ）。達那醇與lepirudin治療的患者的出血風險似乎較 低（3 比 10% ）o具體代理 比伐盧定比伐盧定（angiomax,以前稱為hi

13、rulog）是一種腸外直接凝血酶抑制劑和水蛭 素類似物，已成功用于hit患者，安全用于腎功能衰竭患者和肝腎功能衰竭患者5, 16-19o 其效果由aptt監測。（參見“直接口服抗凝劑和腸外直接凝血酶抑制劑:給藥和不良反應”， 關于“比伐盧定” 一節。）推薦用于hit的比伐盧定初始劑量為約0.15mg / kg /小時，經調整以實現aptt 1.5至2.5倍 基線。肝功能不全患者每小吋的劑量為0.14 mg / kg;腎功能不全或合并肝腎功能不全患者每 小時0.030.05mg / kg;接受連續性腎臟替代治療的患者每小時0.04±0.03 mg / kg已成功使用 19,20o比伐盧

14、定是可透血的。有一個理論上的擔憂是，以前接受過lepirudin治療并開發抗lepirudin抗體的患者，這些抗 體可能與bivalirudin結合，增強bivalirudin的抗凝作用21«然而，那些暴露于比伐盧定的 患者似乎具有非常低的發生藥物誘導的抗體的發生率。阿加曲班-阿加曲班是一種腸胃外小分子直接凝血酶抑制劑，其半衰期為24分鐘22。其 效果由aptt監測，盡管在凝血酶原時間也發生劑量依賴性增加23o靜脈注射后13小時 達到穩態抗凝;停藥后，aptt在兩小時內恢復正常24。（參見“直接口服抗凝劑和腸外直 接凝血酶抑制劑：給藥和不良反應”，關于“argatrobanw-節）在

15、肝功能止常的患者屮，標準起始劑量是連續靜脈輸注每分鐘2微克/千克，調整至保持aptt 1.5至3倍基線，不超過100秒。由于阿加曲班主要是由肝臟代謝的，因此在肝功能不良的情況下需要調整劑量。在患者血清 總膽紅素1.5 mg/dl （25.5 u mol/l）以及合并肝/腎功能不全，心力衰竭患者中，保守較低 的起始劑量（例如每分鐘0.5至1.2 mcg/kg）嚴重anasarca或誰是心臟術后5,25,26 o在這 樣的患者中，謹慎地在藥物開始或劑量改變之后以4小時的時間間隔檢查aptto存在孤立 性腎功能損害時，不需要調整劑量27o24例患者的一項小規模研究表明，対于多器官功能障礙綜合征和hi

16、t危重患者，阿加曲班 的起始劑量更低（0.2 mcg / kg / min） xt能更合適28。我們通常在這些患者中以0.5微克/ 千克每分鐘開始劑量。由于華法令和阿加曲班都提高了 pt/inr,因此應該審查機構指南以確定在轉用華法林期間 適當的inr目標，以便在停用阿加曲班時達到2.0-3.0的inr范圍。這個目標將根據用于確 定每個特定機構的pt/inr的試劑而不同。（見下文“向華法林過渡”）danaparoid達那肝素是一種肝素（肝索衍生物），主要由硫酸皮膚素和低硫酸硫酸肝素組成; 它沒有肝素。藥物短缺導致制造商（歐加農）停止在美國提供這種藥物。danaparoid在包 括加拿大在內的其

17、他幾個國家都可以買到。皮下或靜脈注射danaparoid,并通過抗因子xa 活性（如果皮下注射，注射后4小時）進行監測。（參見“肝素和lmw肝素：給藥和不 良反應”，"danaparoid” 一節）達那肝素和達肝素不是同一個藥。根據馬丁代爾大藥典記載：兩者都屬于低分子暈肝素。以 干物質計，達肝素鈉每毫克的抗因子xa活性效價為110-210u,達那肝素每毫克的抗因子xa活性效價為所以后者被認為是選擇性更強的xa因子抑制劑，因此被認為有 更低的出血并發癥發生率。在hit患者中使用danaparoid有廣泛的經驗，包括急性hit患者和需要體外循環手術的hit 病史4246。hit屮推薦的達

18、那肝素的治療劑暈是初始靜脈內（iv）推注2250單位，根據體重向上或向下 改變，然后以400單位/小時的速率靜脈輸注四小時，300單位/小時接下來的四個小時，其 后200個/小時。調整劑量以達到0.5至0.8抗xa單位/ ml的抗因子xa水平。danaparoid的缺點是需要測量在某些情況下不太容易獲得的抗因子xa水平，以監測其抗凝 血作用淇半衰期長（25±10小時）淇腎臟消除;和沒有逆轉劑47。lepirudin - lepirudin （refludan）是不再可用的重組水蛭素。拜耳醫藥保健（拜耳醫藥保健） 的生產商從2012年5月31日起停止銷售該產品，預計不會有進一步的產品被

19、運往美國，加 拿大和歐盟的批發商。顯示lepirudin可有效預防單純hit患者出現新的血栓形成，且無臨床表現的血栓栓塞并發 癥2。其他藥物-由于缺乏關于hit患者臨床療效和安全性的數據，我們不使用上述以外的藥物。三個病人的初步報告表明，當凝血酶抑制劑單獨不能緩解急性血栓時，糖蛋白hb/llla抑制 劑與直接凝血酶抑制劑聯合使用可能是有效的48 o有理論上的原因，為什么直接口服抗凝藥（doacs）如阿哌沙班，依沙巴班，利伐沙班或達 比加群對于已建立hit的患者應該是有效的，盡管這些藥物在這個標簽外的臨床經驗非常有 限4952 一項系統評價確定了 54名接受doac治療的hit患者53。在大多數

20、情況下，口 服抗凝劑之前是腸胃外藥物。有一種血栓并發癥（導管相關血栓的延長），3例臨床相關性 出血，并且沒有死亡。hit患者常規使用doac之前需要更多數據。其他方法，包括纖維責白原耗竭劑（例如ancrod）,血栓溶解，血漿置換術，葡聚糖或靜脈 內免疫球蛋白，對hit的初始治療無效，不應使用。轉向華法林華法林不應該用作肝素誘導的血小板減少癥（hit）患者的初始抗凝劑，因為 華法林治療可能通過快速降低蛋白c水平而增加深靜脈血栓形成患者的靜脈性肢體壞疽風 險54 , 55o但是，一旦開始抗凝治療，華法林可用于持續口服抗凝。（請參閱下面的“抗 凝時間”。）只有當以下兩項都完成后，才能開始接受hit患

21、者的華法林治療4,5,54：患者使用其他抗凝劑穩定抗凝，血小板計數已增至至少15萬/微升在替代抗凝劑停用之前，應該有至少5天的重疊治療。華法林的起始劑量應該是5mg/天的低維持劑量（或苯丙香豆素6mg/天），而不是高起 始劑量或負荷劑量（例如，習0陀/天），以使短暫的高凝狀態誘導蛋口 c水平迅速下降5,56。（參見“華法令和其他vka：劑量和副作用”，“初始給藥”和“華法令和其他vka：劑量和 副作用” 一節，“建立維持劑量” 一節）華法林應用凝血酶原時間（pt）和國際標準化比值（inr）進行監測。抗凝的冃標范圍應該 是2.0-3.0的inr。如果患者正從阿加曲班轉為華法林，應遵循有關適當in

22、r目標的制度指南， 因為華法令和阿加曲班都能提高inr。（請參閱上面的“argatroban”。）抗凝的持續時i'可-在任何前瞻性研究屮，肝素誘導的血小板減少癥（hit）發作后華法林或 其他抗凝劑的治療時間尚未確定。鑒于hit診斷后血栓形成的高風險，我們建議hit患者繼 續使用非肝素抗凝劑抗凝至少2-3個月，如果發生血栓事件則持續至少3-6個月57,58。回顧127例hit患者的血栓形成的高風險，其中一半僅在合并血栓形成事件后被診斷，另一 些被診斷為無血栓形成的hit患者隨后30天的血栓形成風險為53百分之。預期的決議停用肝素后血小板減少癥的解決通常在七天內發生。對于在停用肝素三到四

23、天內沒有顯示出改善血小板計數趨勢的患者，臨床醫師應持續高度懷疑繼續肝素暴露或其他 潛在血小板減少的原因。英他可能的診斷和評估分別描述。（參見“肝素誘導的血小板減 少癥的臨床表現和診斷”，關于“鑒別診斷”和“不明原因血小板減少癥成人的方法”和“藥 物誘導的免疫性血小板減少癥”和“藥物誘導的血栓性微血管病”和“華法林和其他vka： 劑量和副作用“，關于”皮膚壞死“一節。盡管血小板計數的快速正常化和臨床hit的解析，hit抗體可以持續2到3個月，這取決于 用于檢測它們的測定59o這為至少兩到三個月的非肝素抗凝劑給藥提供了合理的依據。（參見上文“抗凝時間”）。避免肝素對生命的影響基于臨床和實驗室資料診

24、斷為肝索誘導的血小板減少癥（hit）的 患者應終生避免使用肝素（包括低分子量肝素）。這些信息應該傳達給病人，家屬和所有照 顧病人的人。并在醫療記錄中強調，通過納入“肝素過敏”。肝素來源包括如下：肝素沖洗（例如用于動脈管路或肝素鎖）肝素結合導管含肝素的藥物（如某些形式的凝血酶原復合物濃縮物pccs） lmw肝素（如依諾肝素，達肝素，tinzaparin）和普通肝素 在肝素誘導的血小板減少癥（hit）發作之后或期間，患者可能需要體外循環（cpb）,伴隨 伴隨抗凝。我們處理需要抗凝的程序的方法取決于hit抗體的功能測定是否為陽性。使用功 能性檢測而不是免疫檢測的重要性在一個病例報告中得到證實，其中只

25、有功能性檢測（而不 是免疫檢測）對hit抗體的清除敏感60o （參見“肝素誘導的血小板減少癥的臨床表現和 診斷”，關于“hit抗體測試” 一節）hit史z后的cpb （hit抗體缺失）需要cpb的hit病史的患者已經成功地用簡單的普通 肝素抗凝，沒有并發癥。這種方法是基于這樣的觀察，即hit抗體是短暫的并且當隨后再次 受到攻擊時通常不會導致記憶性反應。這種方法適用于10例有hit病史且需要cpb的患者61o在手術時，根據pf4固相免疫測 定法（elisa）,所有患者都是陰性的hit抗體。術后10天無手術并發癥，無延長的血小板 減少，血清hit抗體濃度不升高。因此，在管理這些患者時，可以考慮使用

26、普通肝素5,61-64：使用pf牛肝素抗體的靈敏分析證明這些抗體不再可檢測。這些抗體通常在最后一次暴露于 肝素之后的50至90天的平均吋間內消失，但是更安全的間隔100天65。（參見“肝素 誘導的血小板減少癥的臨床表現和診斷”，關于“定時”的部分。）限制使用普通肝素到手術過程本身。如果需要，可在術前和術后使用替代抗凝劑（如華法 林）。比伐盧定已被美國食品和藥物管理局（fda）批準用于接受經皮冠狀動脈介入治療的 hit患者或有風險的hit患者。然而，人們擔心如何最好地監測這種藥物的使用，并且其使 用可能與cpb患者出血的高發生率有關66o （見上面的上匕伐盧定，）值得注意的是，由于與普通肝素相比

27、，半衰期較長，且不能完全逆轉魚精蛋白的作用，因此 不推薦使用低分子量（lmw）肝素治療體外循環病史的患者。（參見“肝素和lmw肝素： 給藥和不良反應”）。急性或亞急性hit發作期間的cpb （存在hit抗體）-急性hit或亞急性hit患者迫切需要 cpb或需要抗凝劑的其他手術時（即血小板計數已恢復但hit抗體仍然存在）。在3例亞急性hit需要緊急心臟移植的患者報告中，當通過使用洗滌血小板的敏感功能測定 （例如，肝素誘導的血小板聚集hipa） 67。停用肝素后，術后幾小時使用直接凝血酶抑 制劑（argatroban或lepirudin）,以防止由于長時間接觸肝素而導致血栓形成復發。另一個 病例報

28、告顯示，盡管持續陽性的免疫測定法，在系列血漿置換后功能檢測為陰性的情況下, cpb期間接觸肝素不會導致hit復發60。（參見“肝素誘導的血小板減少癥的臨床表現和 診斷”，關于“hit抗體測試” 一節）積極hit患者迫切需要進行心臟或血管手術的術中抗凝治療的經驗也同樣有限，我們在個案 的基礎上管理這些患者。以下觀察說明了潛在情景的范圍：對于緊急心臟手術，2012年美國胸科醫師學會（accp）指南建議使用比伐盧定優于其他 非肝素抗凝劑和肝素加抗血小板藥物32 o對于緊急經皮冠狀動脈介入治療，2012年accp指南建議使用比伐盧定或阿加曲班優于其 他非肝素抗凝劑。（參見“使用冠狀動脈內支架的-般原則

29、”）。當需耍cpb時，存在hit抗體，缺乏敏感功能檢測，選擇肝素作為抗凝劑，采用術中血漿 置換以降低hit抗體的滴度6& 69。在建議可以進行這種治療z前，還需要額外的經驗70。 一些患者成功進行了血管手術（例如血栓切除術，栓子切除術）和短期肝素抗凝或使用替 代抗凝劑71。預防預防肝素誘導的血小板減少癥（hit）的最好方法是限制肝素暴露。在不同的臨床情 況下（如競關節手術）討論了限制肝素暴露時間和低分子量（lmw）而不是普通肝素的低 危險度的策略。（參見“肝素和lmw肝素：給藥和不良反應”和“肝素誘導的血小板減 少癥的臨床表現和診斷”，關于“發病率和危險因素” 一節。大部分接受肝素治療

30、超過四天的患者使用基線血小板計數和定期血小板計數監測。監測細節 將分開討論。（參見“肝素和lmw肝索：給藥和不良反應”，“血小板計數監測” 一節）與出血一起出血因肝素誘導的血小板減少癥（hit）患者出血是罕見的，因為血小板計數 通常 20,000 / microl。但是，如果出血，血小板輸注是適當的。對于某些需要侵入性手術 的患者，血小板輸注也可能是合適的。這個決定是根據患者的臨床狀態，血小板計數和預期 的出血風險個體化的。有關血小板輸血的更多信息將另行提供。（參見“血小板輸注治療 的臨床和實驗室方血”，“血小板輸注指征”和“血小板輸注治療的臨床和實驗室方血” 一節, “ttp 或 hit”

31、部分）。額外的岀血介入包扌舌使用逆轉劑，如果患者仍然抗凝，并糾正手術/解剖缺陷。（參見“肝 素和lmw肝素：給藥和不良反應”，關于“出血”一節。）與出血的治療相反，血小板輸注和逆轉劑通常不能用于hit患者的預防性（即用于常規預防 出血），因為這種綜合征的出血風險很低，盡管可能性小，額外的血小板可能沉淀血栓事件 （即“添加燃料到火屮”）。在hit設置的出血患者中使用血小板輸注的支持來自兩個報告（共41例），其中大部分顯示 適當的24小時輸血后血小板計數增量，三分之二的患者停止出血的出血患者72,73。我們的方法也得到了大量的回顧性研究的支持，包扌舌6332名hit患者，其屮約7%接受了 血小板輸

32、注74o接受血小板治療的hit患者的動脈血栓形成率與未接受治療的患者相比稍 有增加（6.9比3.1%濰對增加3.8%;校正or3.4; 95%ci 129.5）。接受血小板治療的患者的 靜脈血栓形成率沒有差異（調整or值為0.8; 95%ci為041.7）。值得注意的是，病情較重 的病人更可能接受了血小板，而血小板輸注和血栓形成之間的時間關系沒有被評估。早期的 文獻回顧顯示沒有明確歸因于血小板輸注的并發癥72 o我們的方法與2012年美國胸科更師學院（accp）指南-致，其結論是hit和明顯出血的患 者可以考慮輸注血小板，或者在出血風險高的侵入性操作過程中，尤其是肝素已經停止了至 少幾個小時3

33、2 o總結和建議基于臨床發現和立即可用的實驗室數據，我們對肝素誘導的血小板減少癥（hit）進行假 定診斷。4t評分（計算器1）是一種易于使用的評分，其量化與hit相關的臨床發現（例 如，血小板減少癥的程度，時間，血栓事件或后遺癥，血小板減少癥的替代原因）。這個分 數應該作為指導，但不能代替臨床判斷。（參見上文“hit推定診斷”和“肝素誘導的血 小板減少癥的臨床表現和診斷”，關于“4t的評分”部分）。使用hit抗體檢測的確切數據確認或排除hit的診斷。（參見上文“hit的確診”和“肝 素誘導的血小板減少癥的臨床表現和診斷”，“診斷”部分）。對于hit假定診斷和/或hit確診診斷的所有患者（例如，

34、光密度 2.00的免疫學測定/ elisa 或陽性功能測定），應停用所有形式的肝素。這包插普通肝素，低分子量（lmw）肝素，肝 素沖洗，肝素結合導管和含有肝素的藥物。（參見上面“立即停用肝素”。）對于所有hit推定和/或確診診斷的患者，建議立即使用非肝素抗凝劑（如argatroban, danaparoid, fondaparinux, bivalirudin,可用時）進行抗凝,而不是單獨停用肝素,除非有 強烈禁忌抗凝（如出血，高出血風險）（算法1和表1） （1b級）。（參見上文“非肝素抗 凝劑的引發”）。這些替代非肝素抗凝劑的選擇很大程度上取決于患者的腎功能和肝功能（參見上文“非肝 素抗凝劑

35、的選擇和劑量”）：這些藥物屮的任何一種都可用于腎功能正常的患者。我們建議肝功能異常和腎功能正常的患者接受丹磺巴坦或磺達肝癸鈉（可用時）（2c級）。我們建議腎功能異常和肝功能正常的患者接受標準劑量阿加曲班（2c級）。對于腎功能和肝功能異常的患者，我們建議用阿加曲班或比伐盧定降低劑量（2c級）進行 治療。 一旦患者使用非肝素抗凝劑穩定抗凝，血小板計數恢復至$ 150,000/microl,華法林即可 開始使用。對于過渡到華法林的患者，應該使用低初始劑量，而不是高“負荷”劑量。非肝 素抗凝劑應與華法林一起持續至少5天，直到inr達到2.0-3.0的預期目標范圍。（見上文“向華法林過渡”）抗凝時間取決

36、于是否存在血栓形成。我們建議hit患者在沒有血栓事件的情況下應至少抗 凝23個月，如果發生血栓事件則應持續36個月（2c級）。（參見上文“抗凝時間”）。 hit患者一生中避免使用肝素的重要性應該傳達給患者，家屬和所有照護患者的臨床庚師。 在更療記錄中還應該強調“肝素過敏”。（請參閱上面的“避免使用肝素”。）有一次對肝素避孕的例外情況是有hit病史且需要體外循環的患者。這樣的個體有時可以 用肝素抗凝，前提是沒有hit抗體，肝素暴露僅限于手術過程。如果存在hit抗體（例如, 在急性或亞急性hit發作期間），則管理選項包括非肝素抗凝劑和/或術中血漿置換。（參 見上文“在體外循壞中使用肝素”）。ref

37、erences1. warkentin te. hedarininduced thrombocytopenia: yet another treatment paradox? thromb haemost 2001; 85:9472. lube now n, eichler p, lietz t, et al. lepirudi n for prophvlaxis of thrombosis in patie nts with acute isolated heparirrinduced thrombocvtopenia: an analysis of 3 prospective studie

38、s. blood 2004; 104:30723. warkentin te, kelton jg. a 14-vear study of heparin-induced thrombocvtopenia. am j med 1996： 101:5024. wallis de, workman dl, lewis be, et al. failure of early heparin cessation as treatment for heparirvinduced thrombocvtopenia am j med 1999; 106:629.5. warkentin te, greina

39、cher a, koster a, lincoff am. treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: american college of chest physicians evidencebased clinical practice guidelines (8th edition). chest 2008： 133:340s.6. greinacher a. clinical practice. heparinlnduced thrombocvtopenia. n engl j med 2015; 373:

40、2527. danhof m, de boer a, magnani hn, stiekema jc. pharmacokinetic considerations on orqaran (orq 10172) therapy. haemostasis 1992; 22:738. kelton jg. the clinical management of heparirvinduced thrombocytopenia. semin hematol 1999; 36:17.9. warkentin te. heparinnduced thrombocytopenia: pathoqenesis

41、 and manaqement. br j haematol 2003; 121:535.10. /practice/guidelines/11747.aspx (accessed on january 07, 2 014).11. linkins la. heparin induced thrombocvtopenia. bmj 2015; 350:g7566.12. scully m, gates c, neave l. how we manaqe patients with heparin induced thrombocvtopenia. br j

42、haematol 2016; 174:9.13. cuker a. manaqement of the multiple phases of heparin-induced thrombocvtopenia. thromb haemost 2016： 116:835.14. kanq m, alahmadi m, sawh s, et al. fondaparinux for the treatment of suspected hepariminduced thrombocvtopenia: a propensity scorematched study. blood 2015; 125:9

43、24.15. farrier b, eichler p, kroll h, greinacher a. acomparison of danaparoid and lepirudin in heparirninduced thrombocytopenia thromb haemost 2001: 85:950.16. mann mj, tseng e, ratcliffe m, et al. use of bivalirudin, a direct thrombin inhibitor, and its reversal with modified ultrafiltration during

44、 heart transplantation in a patient with heparin-induced thrombocvtopenia. j heart lung transplant 2005; 24:222.17. nikolsky e, danqas gd. percutaneous in terventions in patie nts withimmunemediated heuarirvinduced thrombocytopenia. semin thromb hemost 2004; 30:305.18. wisler jw, washam jb, becker r

45、c. evaluation of dose reauirements for proionged bivalirudin administration in patients with renal insufficiency and suspected hedqrin-induced thrombocytopenia. j thromb thrombolysis 2012; 33:287.19. kiser th, fish dn. evaluation of bivalirudin treatment for heparin-induced thrombocytopenia in criti

46、cally ill patients with hepatic and/or renal dysfunction. pharmacotheradv 2006; 26:45220. tsu lv, daqer we. bivalirudin dosinq adjustments for reduced renal function with or without hemodialysis in the management of heparininduced thrombocytopenia ann pharmacother 2011; 45:1185.21. eichler p, lubeno

47、w n, strobel u, greinacher a. antibodies against lepirudin are polvsuecific and recognize epitopes on bivalirudin. blood 2004; 103:613.22. clarke rj, mavo g, fitzgerald ga, fitzqerald dj. combined administration of aspirin and a specific thrombin inhibitor in man. circulation 1991; 83:1510.23. sheth

48、 sb, dicicco ra, hurstinq mj, et al. interpretinq the international normalized ratio (inr) in individuals receiving argatroban and warfarin. thromb haemost 2001: 85:435.24. argatroban for treatment of heparirvinduced thrombocvtopenia. med lett drugs ther 2001; 43:11.25. koditval s, nguyen ph, koditv

49、al a, et al. argatroban for suspected heparin-induced thrombocytope nia: contemuorary experie nee at a large teaching hospital. j in tensive care med 2006; 21:86.26. levine rl, hursting mj, mccollum d. argatroban therapy in heparirvinduced thrombocytopenia with hepatic dysfunction. chest 2006; 129:1

50、167.27. swan sk, hursting mj. the pharmacokinetics and pharmacodvnamics of arqatroban: effects of age, gender, and hepatic or renal dysfunction. pharmacotherapy 2000; 20:318.28. beiderlinden m, treschan ta, gdrlinqer k, peters 丄 arqatroban anticoaqulation in critically ill patients. ann pharmacother

51、 2007; 41:749.29. lewis be, wallis de, leva f, et al. arqatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thromboevtopenia arch intern med 2003; 163:1849.30. lewis be, wallis de, berkowitz sd, et al. argatroban anticoaqulant therapy in patients with heparipjpduced thromboevtopenia circulatio

52、n 2001： 103:1838.31. lewis be, wallis de, hurstinq mj, et al. effects of argatroban therapy demographic variables, and platelet count on thrombotic risks in heparirvinduced thromboevtopenia. chest 2006; 129:140732. linkins la, dans al, moores lk, et al. treatment and drevention of heparirvinduced th

53、romboevtopenia: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: american college of chest phvsicians evidencebased clinical practice guidelines.chest 2012; 141:e495s.33. warkentin te, davidson bl, bciller hr, et al. prevalence and risk of preexisting heparirvinduced thrombocytodenia ant

54、ibodies in patients with acute vte. chest 2011; 140:366.34. blackmer ab, oertel md, valgus jm. fondaparinux and the management of heparin-induced thrombocytopenia: the journey continues. ann pharmacother 2009; 43:1636.35. baroletti s, labreche m, niles m, et al. prescription of fondaparinux in hospi

55、talised patients. thromb haemost 2009： 101:1091.36. warkentin te, pai m, sheppard ji, et al. fondaparinux treatment of acute hepaririinduced thrombocvtope nia con firmed bv the serot onin-release assay: a 30month, 16patient case series. j thromb haemost 2011; 9:2389.37. goldfarb mj, blostein md. fon

56、daparinux in acute heparin-induced thrombocvtopenia: a case series j thromb haemost 2011; 9:2501.38. lobo b, finch c, howard a, min has s. fondaparinux for the treatme nt of patie nts with acute heparirrinduced thrombocytopenia. thromb haemost 2008; 99:208.39. grouzi e, kvriakou e, panagou i, spilio

57、topoulou i. fondaparinux for the treatment of acute heparin-induced thrombocytopenia: a sinqle-center experience. clin appl thromb hemost 2010; 16:663.40. cegarrasanmartin v, gonzqlezrodriguez r, paniaqualglesias p, et al.fon dapari nux as a safe alter native for man aging heparirvi nduced thrombocv

58、topenia in postoperative cardiac surqerv patients. j cardiothorac vase anesth 2014; 28:1008.41. sellenq k, warkentin te, greinacher a. heparin-induced thrombocytopenia in in tensive care patients. crit care med 2007; 35:1165.42. magnani hn. heparininduced thromboevtopenia (hit): an overview of 230 patients treated with orgaran (org 10172). thromb haemost 1993; 70:554.43. chong bh, ismail f, cade j, et al. hedarin-induced thrombocytopenia: studies