1、方案編號：臨床批件文號：中辦者：臨床研究負責(zé)單位:臨床研究參加單位:xxxxxxxxiii期臨床試驗方案以安慰劑為對照，評價xxxxxxxx治療功能性消化不良（肝胃不和證）的有效性及安全性的隨機、雙盲、多中心iii期臨床試驗國家食品藥品監(jiān)督管理局xxxxxxxx xxxxxxxx有限公司xxxxxxxx 醫(yī)院方案設(shè)計者：方案制定時間:方案定稿日期:xxxxxxxx 醫(yī)師2011年10月方案摘要研究題目：以安慰劑為對照，評價xxxxxxxx治療功能性消化不良(肝胃不 和證)的有效性及安全性的隨機、雙盲、多中心iii期臨床試驗試驗?zāi)康模候炞Cxxxxxxxx治療功能性消化不良(肝胃不和證)的有效性和

2、 安全性。試驗設(shè)計：安慰劑平行對照、區(qū)組隨機、雙盲、優(yōu)效性檢驗、多中心試驗受試人群：入組標準：(1) 符合羅馬iii標準中功能性消化不良診斷。(2) 符合中醫(yī)肝胃不和證辨證標準。(3) 志愿簽署知情同意書。(4) 年齡1865歲，性別不限。排除標準：(1) 合并腦血管、心血管、肝、腎、腫瘤及造血系統(tǒng)等嚴 重原發(fā)性疾病；(2) 精神病患者，綜合醫(yī)院焦慮/抑郁情緒測試表(had) 得分9分者；(3) 合并消化道器質(zhì)性疾病，如嚴重的慢性糜爛性或萎縮 性胃炎、潰瘍、腫瘤、息肉等及全身其他疾病所致的功 能性消化不良，如糖尿病、甲亢、胃泌素瘤等；(4) 妊娠、意向妊娠或哺乳期婦女；(5) 過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅?/p>

3、物成份過敏者，(6) 有腹部手術(shù)史者；(7) 試驗前72小時內(nèi)服用抗膽堿藥、解痙藥或其他胃動力 藥及其他治療功能性消化不良的藥物者；(8) 近一月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者。樣本含量：xxxx例。其中試驗組xxx例，安慰劑對照組xx例。病例分配：共xxx例，各中心平均分配，共#家中心，每中心#例。試驗藥物：試驗組：xxxxxxxx安慰劑對照組:xxxxxxxx模擬劑治療方案和療程：試驗組:xxxxxxxx, x粒/次,x次/日，口服；安慰劑對照組：xxxxxxxx模擬劑,x粒/次,x次/日,口服； 療程：x周。隨訪：臨床控制者停藥4周后隨訪一次。療效指標：主要療效指標a疾病癥狀消失率和維持時間（

4、早飽、上腹痛等）a中醫(yī)證候療效次要療效指標a4小時胃排空率a單項癥狀療效a生活質(zhì)量評價（qol）安全性指標：血常規(guī)，尿常規(guī)，便常規(guī)+潛血，肝、腎功能（alt、ast、tbil、 ggt、alp、bun、cr）,心電圖。診斷性檢查a胃鏡檢查+hp檢測（治療前1次hp檢測）a肝脾b超（治療前1次）預(yù)期試驗進度：gcpgood clinical practice藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范crfcase report form病歷報告表aeadverse event不良事件saeserous advers event嚴重不良事件sopstandard operating procedure標準操作規(guī)程i

5、cfinformed consent forms知情同意書i ecindependent ethics committee獨立倫理委員會altalanine aminotransferase谷丙轉(zhuǎn)氨酶astaspartate aminotransferase谷草轉(zhuǎn)氨酶tbiltotal bilirubin總膽紅素alpalkaline phosphatase堿性磷酸酶ggty glutamyl transpeptadasey 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶bunblood urea nitrogen尿素氮crcreatinine肌軒ecgelectrocardiogram心電圖fasfull analysis

6、set全分析數(shù)據(jù)集ppsper-protocol set符合方案數(shù)據(jù)集sssafety set安全性數(shù)據(jù)集locflast observation carry forword最后觀測數(shù)據(jù)截轉(zhuǎn)cmhcochran-mantel-haenzelcmh統(tǒng)計方法drqdata ramp query產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表一、研究背景資料7（一）項目背景7（二）主要藥效學(xué)試驗7（三）毒理試驗7（四）ii期臨床試驗結(jié)果7二、試驗?zāi)康?三、試驗總體設(shè)計7（一）總體設(shè)計7（二）隨機分組7（三）對照藥物8（四）盲法設(shè)計8（五）樣本含量8四、受試者的選擇和退出9（一）功能性消化不良西醫(yī)診斷標準9（二）肝胃不和證中醫(yī)辨證標準

7、10（三）癥狀輕重分級標準10（四）入選標準11（五）排除標準11（六）受試者退出試驗的條件及步驟12（七）中止試驗的條件12（八）剔除病例標準13五、治療方案13（一）藥品來源、劑量、用法與療程13（二）藥品準備與標簽13（三）藥盒準備與保存14（四）藥品分配、清點與回收14（五）藥品編盲與應(yīng)急信件準備14（六）試驗注意事項及合并用藥規(guī)定14六、觀測指標14（一）背景資料觀察（試驗前）14（二）安全性指標14（三）診斷性指標15（四）療效性指標15七、療效判定標準15八、不良事件的觀察16（一）不良事件的記錄16（二）嚴重程度判斷16（三）與藥物因果關(guān)系判斷16（四）不良事件的處理17九、試

8、驗用藥管理制度18（一）試驗前管理18（二）試驗期管理18（三）試驗后管理18十、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析18（一）研究者填寫數(shù)據(jù)要求18（二）監(jiān)查員監(jiān)察數(shù)據(jù)要求18（三）數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)錄入19（四）數(shù)據(jù)庫的鎖定19"一、統(tǒng)計分析19（一）數(shù)據(jù)集選擇19（二）統(tǒng)計分析計劃20十二、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證20（一）質(zhì)量控制20（二）質(zhì)量保證21十三、倫理學(xué)要求21十四、資料保存與總結(jié)21（一）資料保存21（二）試驗總結(jié)21十五、各方職責(zé)與論文發(fā)表22xxxxxxxxui期臨床試驗方案一、研究背景資料（-）項目背景xxxxxxxx是xxxxxxxx有限公司研制的屮藥新藥復(fù)方制劑，由xxxxxxx

9、 組成，具有舒肝和胃、消痞止痛的功能。用于治療功能性消化不良（肝胃不和證）引 起的上腹部不適（痞滿）或疼痛、早飽、食后腹脹、呃逆曖氣、嘈雜等癥狀，舌淡紅 或喑紅，苔口或口膩，脈弦細。（-）主要藥效學(xué)試驗主要藥效學(xué)研究表明：xxxxxxxxxxo綜上所述：xxxxxxxx可改善胃腸動力，抗炎鎮(zhèn)痛，能成為治療痞滿、胃膠痛的 有效藥物。（三毒理試驗1、急性毒性試驗急性毒性試驗結(jié)果表明，xxxxo2、長期毒性試驗結(jié)果xxxxxxxo（四）ii期臨床試驗結(jié)果二、試驗?zāi)康尿炞Cxxxxxxxx治療功能性消化不良（肝胃不和證）的有效性和安全性。三、試驗總體設(shè)計（-）總體設(shè)計采用平行對照、區(qū)組隨機、雙盲、優(yōu)效性

10、檢驗、多中心臨床試驗設(shè)計方法。整個 試驗將按本方案由國家食品藥品監(jiān)督管理局指定的臨床研究專業(yè)機構(gòu)#所醫(yī)院協(xié)同 完成。各中心編號：（1） xxxxxxxx醫(yī)院；（2） xx院；（3） xxxx醫(yī)院；（4）浙江省立 同德醫(yī)院；（5） xxxx醫(yī)院；（6） xxxxxx醫(yī)院。（二）隨機分組采用分層區(qū)組隨機化方法，按中心進行分層，選取合適段長，按x:x比例分為 試驗組與安慰劑對照組。借助sas統(tǒng)計軟件proc plan過程語句，給定種子數(shù)，分別 產(chǎn)生xxx例受試者所接受處理（試驗藥和對照藥）的隨機安排，即列出流水號為001 xxx所對應(yīng)的治療分配（即整體隨機編碼表）。（三對照藥物本項研究參照國家食品藥

11、品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗批件xxxxxxxx的建 議,選擇安慰劑進行對照，以客觀評價xxxxxxxx治療功能性消化不良（肝胃不和證） 的臨床療效。（四）盲法設(shè)計1. 藥品包裝與分配：按照雙盲單模擬臨床試驗規(guī)范化操作步驟，對試驗藥和對 照藥進行重新包裝和分配，包括應(yīng)急信件（詳見藥品包裝分配文件）。2. 盲底保存規(guī)定：采用盲法設(shè)計，盲底一式兩份，分別單獨密封，存放于牽頭 單位藥物臨床研究基地辦公室和申辦單位。3. 揭盲規(guī)定：病例收集結(jié)束，建立數(shù)據(jù)庫并鎖定數(shù)據(jù)后進行揭盲，明確各編號 對應(yīng)的處理組并進行統(tǒng)計分析。4. 緊急情況個別病例揭盲規(guī)定：出現(xiàn)嚴重不良事件、或死亡、或需緊急搶救時, 由分中心的負責(zé)

12、研究者報告監(jiān)查員及主要研究者，決定是否需拆開應(yīng)急信件。5. 雙盲試驗失效的規(guī)定：盲底泄露或應(yīng)急信件拆閱率超過20%。（五樣本含量%1 根據(jù)2007版藥品注冊管理辦法，iii期臨床試驗應(yīng)當進行試驗組不少于300 例臨床試驗。兩組樣本量的比例為x : x,確定總樣木量為xxx例，考慮不超過 20%的脫落率，樣本量為試驗組xxx例，對照組xxx例，總病例數(shù)為xxx例。%1 根據(jù)ii期試驗結(jié)果，以中醫(yī)證候療效愈顯率為效應(yīng)指標計算樣本量，安慰劑愈 顯率為xx%,設(shè)優(yōu)效性界值為：8 =xx%,檢驗水準q=xx、b=xx,兩組樣 本量的比例為x ： x,經(jīng)計算試驗組滿足統(tǒng)計要求的最低樣本量為xxx例，對照

13、組為xxx例。%1 法規(guī)要求的樣本量符合統(tǒng)計學(xué)的要求。因此本試驗總樣本量為xxx例，試騎 組xxx例，對照組xxx例。各中心病例分配情況:屮心病例數(shù)試驗組安慰劑對照組中心1中心2屮心3屮心4中心5中心6合計（一）功能性消化不良西醫(yī)診斷標準參照功能性胃腸病的羅馬iii診斷標準、中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科脾胃病專業(yè)委 員會2001年功能性消化不良中醫(yī)診療規(guī)范（草案）進行診斷，具體內(nèi)容為：%1 必須包括以下一條或多條：a、餐后飽脹不適；b、早飽感；c、上腹痛；d、上 腹燒灼感；%1 沒有可以解釋上述癥狀的器質(zhì)性疾病的證據(jù)；%1 診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月滿足以上標準。1、餐后不適綜合征：必須包括以下

14、1條或2條：1）正常量進食后出現(xiàn)餐后飽脹不適感，每周至少發(fā)生數(shù)次；2）早飽感，抑制了正常進食，每周至少發(fā)牛數(shù)次。*診斷前癥狀岀現(xiàn)至少6個月，近3個月滿足以上標準。支持診斷的標準：1）上腹部脹氣或餐后惡心或過度曖氣；2）可能同吋存在上腹疼痛綜合征。2、上腹疼痛綜合征：必須包括以下所有條件：1）中等程度以上的上腹部疼痛或燒灼感，每周至少1次；2）間斷性疼痛；3）不是全腹痛，不位于腹部其他部位或胸部；4）排便或排氣后不能緩解；5）不符合膽囊或oddi括約肌疾病的診斷標準。診斷前癥狀岀現(xiàn)至少6個月，近3個月滿足以上標準。支持診斷的標準：1）疼痛可能為燒灼樣但不包括胸骨后疼痛；2）疼痛通常由進食誘發(fā)或緩

15、解，但也可能在禁食時發(fā)生；3）可能同時存在餐后不適綜合征。（二肝胃不和證中醫(yī)辨證標準參照中華人民共和國衛(wèi)生部2002年出版中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中“中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導(dǎo)原則”制定，具體內(nèi)容為：主癥：脫腹脹滿、脫腹疼痛、胃脫嘈雜。次癥：情志抑郁、不思飲食、善太息、呑酸、曖氣。舌象：舌質(zhì)淡紅，苔薄白。脈象：脈弦或細弦。具備上述主癥1項，加次癥2項，參考舌脈即可診斷。（三）癥狀輕重分級標準中華人民共和國衛(wèi)生部2002年岀版中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中“中藥新 藥治療痞滿證的臨床研究指導(dǎo)原則”制定。（1 ）主癥：皖腹脹滿正常0分無輕度2分偶覺脹悶不適，時間短，可自行緩解中度4分脹滿時間較長

16、，偶需或不需要服藥重度6分脹滿較甚，時間較長，服藥才能緩解或不緩解膠腹疼痛正常0分無輕度2分偶有膠腹疼痛，時間短，可自行緩解中度4分脹悶隱痛，疼痛時間較長，偶需或不需要服藥重度6分反復(fù)發(fā)作，疼痛劇烈，需服藥才能緩解胃脫嘈雜正常0分無輕度2分偶爾發(fā)生中度4分時而發(fā)生重度6分經(jīng)常發(fā)牛（2）次癥：呑酸正常0分無輕度1分偶有呑酸中度2分時時呑酸重度3分頻頻呑酸曖氣正常0分無輕度1分每日3次以下中度2分每日46次重度3分每h 7次以上情志抑郁正常0分無輕度1分偶爾發(fā)生中度2分時而發(fā)生，但尚能自控重度3分經(jīng)常發(fā)生，需服藥治療不思飲食正常0分無輕度1分偶爾不飲食，食量減少1/4中度2分時不飲食，食量減少1/

17、3重度3分經(jīng)常不飲食，食量減少1/2善太息正常0分無輕度1分偶爾發(fā)生中度2分時而發(fā)生重度3分經(jīng)常發(fā)生舌象、脈象具體記載不記分。(%1) 入選標準(1) 符合羅馬iii標準中功能性消化不良診斷。(2) 符合屮醫(yī)肝胃不和證辨證標準。(3) 志愿簽署知情同意書。(4) 年齡1865歲,性別不限。(%1) 排除標準(1) 合并腦血管、心血管、肝、腎、腫瘤及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病；(2) 精神病患者，綜合醫(yī)院焦慮/抑郁情緒測試表(had)得分9分者；(3) 合并消化道器質(zhì)性疾病，如嚴重的慢性糜爛性或萎縮性胃炎、潰瘍、腫瘤、 息肉等及全身其他疾病所致的功能性消化不良，如糖尿病、甲亢、胃泌素瘤 等;(4)

18、 妊娠、意向妊娠或哺乳期婦女;(5) 過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幬锍煞葸^敏者，(6) 有腹部手術(shù)史者；(7) 試驗前72小時內(nèi)服用抗膽堿藥、解痙藥或其他胃動力藥及其他治療功能性 消化不良的藥物者；(8) 近一月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者。(%1) 受試者退出試驗的條件及步驟1、研究者決定的退出受試者退出試驗是指己經(jīng)入選的受試者在試驗過程中岀現(xiàn)了不宜繼續(xù)進行試驗的 情況下，研究者決定該病例退出試驗。(1) 試驗中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接 受試驗。(2) 試驗中，受試者依從性差，使用藥物達不到規(guī)定量的80%或超過規(guī)定量的 120%o(3) 試驗中，破盲或緊急揭盲的病例。(4

19、) 試驗中，使用了方案規(guī)定的禁用藥品。2、受試者自行退出試驗根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗，或受試者雖未明確提岀退出 試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退dr(或稱“脫落)應(yīng)盡可能了解其 退出的原因，并加以記錄。女山自覺療效不佳；對某些不良反應(yīng)感到難以耐受；有事 不能繼續(xù)接受臨床研究；經(jīng)濟因素；或未說明原因而失訪等。3、無論何種原因，對退出試驗的病例，應(yīng)保留其病例記錄表，并以其最后一次的 檢測結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)為最終結(jié)果，對其療效和不良反應(yīng)進行全數(shù)據(jù)集分析，未滿1個療程即 顯效者，不作為脫落病例，按顯效統(tǒng)計。(%1) 中止試驗的條件試驗中止是指臨床試騎尚未按計劃結(jié)束，中途停止全部試

20、驗。試驗中止的目的主 要是為了保護受試者權(quán)益，保證試驗質(zhì)量，避免不必要的經(jīng)濟損失。(1) 試驗屮發(fā)生嚴重安全性問題，應(yīng)及時屮止試驗。(2) 試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，應(yīng)中止試驗， 一方面避免延誤受試者的有效治療，同時避免不必要的經(jīng)濟損失。(3) 在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應(yīng)；或者一項設(shè)計較好的方案，在實施中發(fā)生了重要偏差，再繼續(xù)下去，難以評價藥物效應(yīng)。（4）申辦者要求屮止（如經(jīng)費原因、管理原因等）。（5）行政主管部門撤消試驗等。（八）剔除病例標準（1）嚴重違反納入標準的病例。（2）納入后未曾用藥的病例。五、治療方案（-）藥品來源、劑量、用法與

21、療程1、試驗藥品來源：xxxxxxxx（規(guī)格：xxg/粒）：xxxxxxxxxx有限公司生產(chǎn)，扌比號：* xxxxxxxxxx（規(guī)格：xxg/粒）：xxxxxxxxxx 有限公司生產(chǎn)，批號：* xxxxxxxx及xxxxxxxx由xxxxxxxxxx有限公司生產(chǎn)，全部藥品均檢 驗合格。2、試驗藥品用法：試驗組：xxxxxxxx, x粒/次，x次/日，口服；安慰劑對照組：xxxxxxxx模擬齊！j, x粒/次，x次/日，口服；3、療程：療程為x周。（-）藥品準備與標簽根據(jù)雙盲單模擬試驗要求，每個藥品包裝上有統(tǒng)一格式的標簽，將對照藥重新包 裝，使模擬劑與原藥外觀一致，內(nèi)容如下：臨床研究批件號：xx

22、xxxxxx藥品編號:xxxxxxxx （僅供臨床研究用藥）功能主治：舒肝和胃，消痞止痛用法用量：口服，一次x粒，一日x次。規(guī)格：xxg/粒批號：貯藏：陰涼干燥處使用期限：至*年*月提供單位：xxxxxxxx有限公司生產(chǎn)（三藥盒準備與保存每位受試者一個大包裝藥盒，內(nèi)含x個中包裝，每中包裝里面為x周的藥量，內(nèi) 含藥品依據(jù)藥物編號分為試驗藥、試驗藥模擬劑。藥品管理員由專人負責(zé)，室溫干 燥處保存。（四）藥品分配、清點與回收按隨機確定的齊中心分配的藥物編號，齊醫(yī)院分發(fā)相應(yīng)編號藥物。各中心篩選病 人，合格者入選，由藥品管理員按每位受試者藥品編號順序逐例發(fā)藥（注意：符合 入選條件者方可發(fā)藥）。分x次發(fā)藥，

23、藥品管理員應(yīng)及吋填寫“試驗藥品使用記錄表”。復(fù)診時，觀察醫(yī)師如實記錄受試者接受、服用或歸還的藥品數(shù)量，判斷受試者 服藥依從性，并在病例報告表上及時記錄。（五）藥品編盲與應(yīng)急信件準備本試驗為隨機雙肓、安慰劑平行對照的多屮心臨床試驗，藥品根據(jù)隨機表標上 的相應(yīng)的序號，藥品編盲由相關(guān)部門完成。每一編號的藥物均有對應(yīng)的應(yīng)急信件。應(yīng)急信件內(nèi)存放該編號所對應(yīng)的實際藥 物信息，保存于各試驗中心主要研究者處。（六）試驗注意事項及合并用藥規(guī)定1、除試驗藥物用藥外，試驗期間禁用其他治療功能性消化不良的中西藥物，如 抑酸劑、助消化藥、胃動力藥、各種通便藥。2、入選吋合并其它疾病必須繼續(xù)應(yīng)用的其他藥物，應(yīng)在病例報告表

24、“目前正在 使用的治療其它疾病用藥表”中記錄。六、觀測指標（-）背景資料觀察（試驗前）1、人口學(xué)資料：性別、年齡、身高、體重、民族、職業(yè)、婚姻狀況等。2、一般臨床資料：病史、病程、治療史、合并疾病及用藥等。（二安全性指標1、生命體征：如體溫、血壓、呼吸、心率等（試驗前后）。2、血、尿、便常規(guī)化驗+潛血（試驗前后）。3、心電圖、肝功能（alt、ast、tbil、ggt、alp）、腎功能（bun, cr）（試 驗前后）。4、不良事件（隨時詳細記錄）。（三診斷性指標1、胃鏡檢查+hp檢測（試驗前hp檢測）2、肝脾b超（試驗前）（四療效性指標1、主要療效指標（1）疾病癥狀消失率和維持時間（早飽、上腹痛

25、等），（患者日志卡，每天記錄）。（2）中醫(yī)證候療效，（患者日志卡，每天記錄）。2、次要療效指標（3）4小時胃排空率（試驗前、后）胃排空試驗：頓條法測定胃固體排空功能。患者空腹進標準餐，而后將特制 的鎖條膠囊2粒（每粒內(nèi)含10根做條）服下，4h后拍立位片1張，計數(shù)胃內(nèi)頓條 數(shù)并計算4h后胃內(nèi)規(guī)條殘留率，殘留250%者為排空功能障礙，輕度：殘留50 % 60 %；中度：殘留61%79%；重度：殘留80%以上。標準餐：方便面一包（80g, 統(tǒng)一品牌），火腿腸一根（50g,統(tǒng)一品牌），400ml水，總熱量460 t'焦。（4）單項癥狀療效（患者口志卡，每天記錄）。（5）生活質(zhì)量評價（qol）（

26、試驗前、試驗2周后、試驗結(jié)束）。3、隨訪指標臨床控制的患者，停藥4周后進行隨訪，隨訪指標為疾病主要癥狀和中醫(yī)癥狀 評分。七、療效判定標準1、主要癥狀評定標準癥狀消失率：治療前癥狀存在，治療后癥狀消失的患者比例。癥狀維持時間：24小時內(nèi)（024h）癥狀存在的時間總和。2、單項癥狀評定標準臨床控制：療程結(jié)束后，癥狀消失。顯效：療程結(jié)束后，癥狀分級減少2級。有效：療程結(jié)束后，癥狀分級減少1級。無效：達不到上述標準者。3、屮醫(yī)證候療效判定標準臨床控制：減分率95%o顯效：70%s減分率95%o有效：30%減分率70%o無效：減分率30%o注：計算公式（尼莫地平法）：減分率=（治療前總積分一治療后總積分

27、）十治療前總積分x100%。4、胃排空療效判定臨床治愈：胃排空檢測指標恢復(fù)止常（50 %）；顯效：胃排空檢測指標明顯恢復(fù)（由重度減為輕度，即殘留280%減為50 %60 %）；有 效：胃排空檢測指標有所改善（由重度減為中度，或由中度減為輕度，即 殘留280%減為61 %79 %或61 %79 %減為50 %69 %）；無 效：胃腸功能檢測的改善達不到上述標準。5、生活質(zhì)量評價標準減分率=（治療前總積分一治療后總積分）一治療前總積分100%八、不良事件的觀察（一不良事件的記錄試驗期間如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生吋間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的有效措施和轉(zhuǎn)歸。（-）嚴重程度判斷輕：輕

28、度不適，受試者可以忍受不影響治療，不需要特殊處理，對受試者康復(fù)無 影響。中：中度不適，受試者難以忍受，需要特殊處理，對受試者康復(fù)有直接影響。重：重度不適，危及受試者牛命，致死或致殘，需立即做緊急處理。（三與藥物因果關(guān)系判斷1、不良反應(yīng)判斷的因果判斷指標（1）開始用藥時間與可疑不良反應(yīng)出現(xiàn)有無合理的先后關(guān)系；(2) 可疑不良反應(yīng)是否符合該藥甜已知的不良反應(yīng)類型；(3) 可疑不良反應(yīng)能否用合并藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來解 釋；(4) 停藥或減量后，可疑不良反應(yīng)是否消失或減輕；(5) 再次接觸可疑藥品后，是否重新出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。因果判定標準：根據(jù)以上5條判斷指標順序判定。不良反應(yīng)因果判

29、斷判斷結(jié)果判斷指標12345肯定有關(guān)+可能有關(guān)+-+7無法確定+土土9可能無關(guān)+土土?無關(guān)+說明：+肯定、否定、土難以肯定或否定、？情況不明。2、根據(jù)上表，判定以下5級不良事件與藥品的關(guān)系1 肯定有關(guān)、2可能有關(guān)、3無法確定、4可能無關(guān)、5無關(guān)。不良反應(yīng)發(fā)生率的計算以1+2+3的病例總數(shù)作為分子，全部可供不良反應(yīng)評價的 入選病例作為分母。(四)不良事件的處理1、報告方法：發(fā)生任何不良事件，如患者的主觀不適及實驗室檢測異常，均需認 真對待，仔細分析，立即采取措施保護受試者的安全。2、處理程序：詳細記錄于crf中，并根據(jù)情況復(fù)測，記錄其持續(xù)、轉(zhuǎn)歸、消失 等情況。3、嚴重不良事件的處理(1) 發(fā)生在

30、試驗過程中的任何嚴重不良事件，必須立即報告本單位或主要研究單 位醫(yī)學(xué)倫理委員會、申辦單位，填寫“嚴重不良事件報告表”，如為嚴重不良反應(yīng)， 還須在24小時內(nèi)報告國家藥品監(jiān)督管理局。通知crf中所列單位電話、聯(lián)系人。(2) 處理措施：當患者發(fā)牛緊急情況時，研究單位的主要研究者可將患者相應(yīng)編 號的應(yīng)急信件拆閱(但必須有兩位證人在場，并做相應(yīng)的記錄)，根據(jù)藥物及所岀現(xiàn) 的癥狀做相應(yīng)的處理，將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員，研究人員應(yīng)在病例報告表上詳細 記錄破肓的理由、口期、處理情況、結(jié)果并簽字。4、隨訪未緩解的不良事件所有不良事件都應(yīng)當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。九、試驗用藥管理制度（-）試驗前管理試驗

31、前由申辦者準備藥品，按照雙盲單模擬設(shè)計要求包裝分配給各試驗中心對 應(yīng)編號的藥品。（二）試驗期管理每個研究中心指定一名專門的試驗用藥品管理員。藥品專柜上鎖、室溫保存。 建立專用的“試驗用藥品使用記錄表”，登記試驗用藥發(fā)放日期、藥物編號、受試者 姓名、給藥數(shù)量、剩余藥品返還量、藥品管理員簽字。臨床試驗研究者在受試者同意受試、書寫病歷后，從試驗用藥品管理員處領(lǐng)取 試驗用藥品。試驗用藥品管理員根據(jù)合格受試者就診先后順序和藥品編號順序逐例 發(fā)藥，并在“試驗用藥品使用記錄表”中記錄相關(guān)信息。（三）試驗后管理由藥甜管理員負責(zé)將剩余藥品集中返還申辦單位或按程序銷毀。十、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析（-）研究者填寫數(shù)據(jù)要

32、求1、對所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，均須認真、詳細記 錄病例報告表中的任何項目，不得空項、漏項（無記錄的空格劃橫線）。2、病例報告表中所有數(shù)據(jù)需與受試者病歷數(shù)據(jù)核對，保證無課。3、病例報告表作為原始數(shù)據(jù)，做任何更正時只能劃線，旁注改后數(shù)據(jù)，并有 研究者簽名標注日期。4、原始化驗單粘貼在病例報告表后化驗單粘貼處。5、對顯著偏高或在臨床接受范圍以外的數(shù)據(jù)，須加以核實，由研究者做必要 說明。6、請參照病例報告表填寫說明。（二）監(jiān)查員監(jiān)察數(shù)據(jù)要求1、監(jiān)查員在試驗過程中要定期到各試驗中心檢查受試者的知情同意及篩選納入 情況。2、確認所有病例報告表填寫正確并與原始資料一致。3、所有錯課或

33、遺漏均以改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。4、每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、并發(fā)癥等均應(yīng)確認并記錄。5、核實入選受試者的退出與失訪均在病例報告表中予以說明。6、確認所有不良事件均以記錄在案，嚴重不良事件己作出報告并記錄在案。7、核實試驗用藥品是否按照有關(guān)規(guī)定進行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，及相應(yīng)的 記錄。（三）數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)錄入1、建立數(shù)據(jù)庫：根據(jù)病例報告表表格的項目采用epi-data3軟件建立相應(yīng)的 錄入程序，并設(shè)定錄入時的邏輯審查限定條件，對數(shù)據(jù)庫進行試運行，進而建立木 試驗專用的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。2、數(shù)據(jù)錄入：由數(shù)據(jù)管理員進行數(shù)據(jù)同步錄入，采用兩次錄入法。3、數(shù)據(jù)的審核：對數(shù)據(jù)庫

34、采用epi -data3.1軟件屮的核查功能進行每一項目的 查對，報告不一致的結(jié)果值，逐項核對原始調(diào)查表，予以更正。4、數(shù)據(jù)管理員在錄入過程中如有疑問，可填寫“數(shù)據(jù)問題表（drq）”，返回監(jiān) 查員，由研究者對疑問表中的問題進行書而解答并簽名，交回數(shù)據(jù)管理員，“數(shù)據(jù)問 題表”應(yīng)妥善保管。（四）數(shù)據(jù)庫的鎖定在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、中辦者、統(tǒng)計分 析人員和藥品監(jiān)督管理人員對數(shù)據(jù)進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。 數(shù)據(jù)庫將交統(tǒng)計分析人員按統(tǒng)計計劃書要求進行統(tǒng)計分析。十一、統(tǒng)計分析專業(yè)統(tǒng)計學(xué)工作者承擔統(tǒng)計分析任務(wù)，并參與從試驗設(shè)計、實施至分析總結(jié)的全 過程。試驗方案

35、和病例報告表完成后制定統(tǒng)計分析計劃，并在試驗過程中根據(jù)需要 進行必要的修改，數(shù)據(jù)分析完成后提供統(tǒng)計分析報告。（-）數(shù)據(jù)集選擇1全分析數(shù)據(jù)集（full analysis set, fas）：對所有經(jīng)隨機化分組的，以最小的 和合理的方法剔除（嚴重違反納入標準的病例、納入后未曾用藥的病例）后的全部 病例，將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試 驗最終結(jié)果（last observation carry forword, locf）。2、符合方案數(shù)據(jù)集（per-protocol set, pps）：所有符合試驗方案、依從性好、 試驗期間未服禁用藥物、完成crf規(guī)定主要填寫內(nèi)容

36、的病例，服用試驗用藥數(shù)量在 80%-120%#o3、安全性數(shù)據(jù)集(safety set, ss)：所有經(jīng)隨機化分組，只要服用過1次研究藥 物并進行了至少1次安全性評估的患者，構(gòu)成木研究的安全性數(shù)據(jù)集。(-)統(tǒng)計分析計劃1、所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，p值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差 別有統(tǒng)計意義。(特別說明的除外)定量指標的描述將計算例數(shù)、均數(shù)、標準差、中 位數(shù)、最小值、最大值。分類指標的描述用各類的例數(shù)及百分數(shù)。2、總結(jié)各中心入組及完成病例數(shù)，列岀脫落病例的清單。3、基礎(chǔ)值的均衡性分析：采用成組t檢驗/x?檢/willcoxon秩和檢驗，以衡量 兩組均衡性如何。4、各次就診的計量資

37、料，與篩選期基礎(chǔ)值進行比較，采用配對t檢驗或符號秩 和檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用成組t檢驗或協(xié)方差分析或 willcoxon秩和檢驗進行比較。5、各次就診的計數(shù)資料，兩組治療前后的變化采用x?檢wwillcoxon秩和檢驗; 考慮中心效應(yīng)用cmh x?檢驗。6、安全性分析：采用x?檢驗比較兩組不良事件發(fā)生率，并列表描述本次試驗 所發(fā)生的不良事件；比較實驗室檢驗結(jié)果在試驗前后正常7異常的變化情況以及發(fā)生 異常改變時與試驗藥物的關(guān)系。十二、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證(一)質(zhì)量控制1、實驗室的質(zhì)控措施(1) 各參加臨床試驗醫(yī)院實驗室建立統(tǒng)一實驗檢測指標、標準操作規(guī)程和質(zhì) 量控制程序。(2)

38、 特殊檢查項目必須由專人負責(zé)檢測。2、參加臨床試驗的研究者必須具有臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，經(jīng)過資格審查，人員要求相對固定。3、臨床試驗開始前培訓(xùn)：通過臨床試驗前培訓(xùn)使研究人員對于臨床試驗方案及其各具體指標、內(nèi)涵充分理解和認識。4、保證受試者依從性的措施（1）對住院病人，每次服藥由護土給藥到位，保證服入，進行藥品計數(shù)。對 門診病人，要對受試者講清用藥方案和要求，按醫(yī)囑用藥，進行藥品計數(shù)。（2）采用藥物計數(shù)法，監(jiān)控受試者依從性。每次隨訪時，要求患者必須把剩 余試驗藥物帶來，由咲生親自清點藥品的數(shù)量，在病例上記錄并計算依從性。試驗 用藥依從性=（發(fā)藥量剩余量）/處方量xl00%o（二）質(zhì)量保

39、證1、建立多中心試驗協(xié)調(diào)委員會：牽頭單位主要研究者為多中心試驗協(xié)調(diào)委員 會總負責(zé)，各參研單位的研究負責(zé)人和中辦者為協(xié)調(diào)委員會成員。協(xié)調(diào)委員會負責(zé) 整個試驗的實施，研究解決試騎有關(guān)問題。申辦者負責(zé)與國家藥品監(jiān)督管理局保持 聯(lián)系。2、由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床試驗中受試者的權(quán)益得到保障，試驗記錄 與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、藥品臨床試驗管理規(guī) 范和有關(guān)法規(guī)。十三、倫理學(xué)要求臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言（2008年版）和中國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法 規(guī)進行。在試驗開始z前，由臨床研究負責(zé)單位的倫理委員會批準該試驗方案后方可 實施臨床試驗。每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任以書面文字形式，向其或其指定代 表完整、全而地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時 退出本研究。入選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方 案中），研究醫(yī)師有責(zé)任在每位患者進入研究之前獲得知情同意，知情同意書應(yīng)作為 臨床試驗文檔保留備