1、會計學1IL的免疫調節作用的免疫調節作用類風濕關節炎類風濕關節炎(RA)(RA)腰椎間盤退變腰椎間盤退變潰瘍性結腸炎潰瘍性結腸炎(UC)(UC)第1頁/共27頁第2頁/共27頁第3頁/共27頁第4頁/共27頁第5頁/共27頁IL-6、IL-23TregTh-17，IL-17分泌釋放增強，炎癥反應持續存在和加重。在集體炎癥反應中，當Th17增加時常提示Treg減少。第6頁/共27頁 TGF-通過細胞膜上的TGF-R/TGF-R活化下游分子SMAD2/3/4,并導致初始CD4+T細胞轉錄因子Foxp3+和RORt上調,因此TGF-能同時啟動Th17細胞和CD4+CD25+Treg的分化。 IL-6

2、通過細胞膜上受體gp130/IL-6Ra活化下游分子TAT3、STAT1,在TGF-協同作用下, STAT-3可上調RORt表達及抑制Foxp3的表達,誘導初始CD4+T細胞分化為Th17,促進IL-17的表達和分泌,同時抑制初始CD4+T細胞CD4+CD25+Treg細胞的分化。第7頁/共27頁nIL-21 ：Th17細胞分泌的IL-21通過自分泌環路,促進STAT-3和RORt表達,促進Th17細胞的增殖,是Th17細胞生物學效應放大的主要機制。第8頁/共27頁第9頁/共27頁第10頁/共27頁IL-17AIL-17A：為家族主要成員是活化的Th17細胞產生的由155個氨基酸組成的同型二聚

3、體,相對分子質量為32 000,N端含有一個1923個氨基酸殘基的信號肽,染色體定位于6p12。與單純皰疹病毒與小鼠的細胞毒性T淋巴細胞某些蛋白有一定的同源性。IL-17BIL-17B：基因定位于5q32-34,人IL-17B基因區域與常染色體隱性遺傳病Charot-Maric-Tooth脫髓鞘病有關。IL-17CIL-17C：基因位于16q24,氨基酸序列與IL-17有26%28%的相似性,能與單核細胞結合,釋放腫瘤壞死因子(TNF)-、IL-1,但不能刺激成纖維細胞釋放IL-6,也不能與IL-17R結合。IL-17DIL-17D：是一種新的分泌型細胞因子,能刺激內皮細胞產生IL-6、IL-

4、8、GM-CSF（粒細胞集落刺激生物因子）,可以抑制髓樣造血祖細胞向紅細胞分化。IL-17EIL-17E：與IL-17A同源性最小,只有15%20%,主要促進靶細胞分泌IL-6、IL-8、G-CSF,招募中性粒細胞聚集。IL-17FIL-17F：與IL-17A最相近,有50%的同源性,染色體定位相近。第11頁/共27頁第12頁/共27頁(mitogen actived protein kinase,MAPK)信號通路傳導信號,其中最主要的是細胞外調節蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38通路III.通過JAKS/STATs途徑傳導信號,IL-17可以誘導JAK1/2/3、

5、TyK2以及STAT14的磷酸化活化,其中JAK2最為重要,活化的STAT自胞質進入胞核,促進各種因子的轉錄。第13頁/共27頁第14頁/共27頁第15頁/共27頁A.IL-17通過刺激靶細胞釋放前炎癥細胞因子及動員中性粒細胞的細胞因子發揮作用,誘導IL-6、-氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)產生,同時上調IL-1、TNF-、INF-和CD40配體等炎癥細胞因子基因表達,促進局部炎癥的進展和擴大。IL-17與TNF-、IL-1相互作用,產生協同效應,促進NO的合成及PGE2的表達,與IFN-協同作用使靶細胞IL-8、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1mRNA表達增高，介導中性粒細胞和單核細

6、胞聚集于炎癥部位,引起中性粒細胞蛋白酶和髓過氧化物酶(MPO)等蛋白水解酶活性的增高,在體內引起中性粒細胞以間隔腔室的形式大量聚集。第16頁/共27頁B.IL-17可以提高CXC趨化因子的表達,進一步促進中性粒細胞在炎癥部位聚集;IL-17還可以引起支氣管上皮細胞、靜脈內皮細胞、關節滑膜細胞釋放CXC趨化因子配體(CXCL)-8,引起中性粒細胞的趨化反應。C.IL-17可以上調共刺激分子、主要組織相容性復合物(MHC)抗原及T淋巴細胞刺激抗原肽呈遞能力,促進DC成熟。D. IL-17還可以放大共刺激分子如細胞黏附因子(ICAM)-1的誘導作用，協同刺激T細胞的活化。第17頁/共27頁第18頁/

7、共27頁第19頁/共27頁白細胞介素-17(IL-17)作為一種前炎癥細胞因子,與多種炎癥性及自身免疫性疾病有關.u 類風濕關節炎類風濕關節炎(RA)(RA)u 椎間盤退變椎間盤退變u 潰瘍性結腸炎潰瘍性結腸炎(UC)(UC)第20頁/共27頁 類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關節滑膜及周圍結締組織異常增生、關節進行性破壞為主的慢性自身免疫性疾病(AID)。其病理特征為慢性滑膜炎侵及下層的軟骨和骨組織,造成關節破壞。 IL-17在RA的發生發展過程中起著關鍵作用，可導致血管新生、滑膜增生、軟骨破壞及骨吸收增加?；ぶ蠭L-17的mRNA水平可預測關節破壞的

8、嚴重程度,損害越重,血清中IL217水平越高,IL-17是判斷RA病情程度的重要指標之一。第21頁/共27頁第22頁/共27頁 椎間盤是人體內最大的無血管器官，髓核組織被致密的纖維環和軟骨終板包繞，與機體的免疫系統隔離，因此椎間盤被認為是機體的免疫赦免部位。當髓核組織暴露于機體的免疫系統，就會激起機體的自身免疫反應。 研究發現退變的椎間盤組織中有免疫細胞的浸潤和多種炎癥因子的高表達。在退變頸椎間盤組織 中，IL-17 免疫反應陽性率和 mRNA 的相對表達量均較正常顯著升高，說明 IL-17 的表達與椎間盤退變相關，IL-17 可能參與了椎間盤退變的病理過程。第23頁/共27頁 潰瘍性結腸炎(

9、 ulcerative colitis，UC)是一種常見的復發性、非特異性慢性結腸炎癥，病變以局限于黏膜和黏膜下層為主要特點。 研究發現，UC 組患者血清 IL-23 和 IL-17 水平明顯高于正常，差異有顯著統計學意義(P0.01) ，輕度、中度、重度 UC 患者血清 IL-23 和IL-17 的濃度水平均呈逐漸升高趨勢。說明 IL-23 和 IL-17 確實參與 UC 發生、發展過程，且可能在 UC 的發病機制中發揮積極的作用。第24頁/共27頁【1】戴小波,孫萬邦.IL-17免疫調節作用的研究進展J.檢驗醫學與臨床,2011,86（3）:32-35【2】李緒斌,楊文東.類風濕關節炎早期

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