1、主要內容主要內容1.惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤的常見并發癥，幾乎所有惡性腫瘤幾乎所有惡性腫瘤均可發生骨轉移。2.常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發性乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，因此更多的患者在發生骨轉移后仍會骨轉移后仍會面臨治療的問題；面臨治療的問題；4.盡管肺癌患者中位生存時間較短，由于肺肺癌的高發生率癌的高發生率，但骨轉移仍是需要引起注意的問題之一。1.在晚期乳腺癌可達 70%；2.晚期前列腺癌可達 85%；3.肺癌死亡病例中為 26.3%。成骨性病變 10.6%前列腺癌 膀胱癌 15%乳腺癌溶骨性病變 82.1%肺癌 乳腺癌

2、骨髓瘤混合型 8.3%骨痛骨痛高血鈣癥高血鈣癥病理性骨折病理性骨折脊髓神經壓迫（癱瘓）脊髓神經壓迫（癱瘓）肢體活動受限（運動功能障礙）肢體活動受限（運動功能障礙）總之，影響生活質量，甚至死亡。影響生活質量，甚至死亡。由于惡性腫瘤骨轉移而發生的一系列骨相關事件（） 1. 2) 骨轉移與骨骼解剖學特性和骨骼的生物學特性有關。 脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端為紅骨髓，這些部位血運豐富，含有大量血竇，腫瘤細胞從血液中可以毫無阻礙地進入并滯留在骨髓組織中； 骨是大量生長因子的儲藏庫：生長因子胰島素樣生長因子血小板衍生的生長因子等 脊柱靜脈系統位于硬脊膜和脊椎周圍，無靜脈瓣，有交通支與上、下腔靜脈相連。其血流

3、緩慢甚至停滯或逆流；1.1.破骨細胞破骨細胞( (osteoclastsosteoclasts) )活性增加活性增加 2.2.腫瘤細胞直接破壞骨組織腫瘤細胞直接破壞骨組織 破骨細胞作用強于腫瘤細胞破骨細胞作用強于腫瘤細胞 1）電鏡掃描發現轉移部位破骨細胞與腫瘤細胞緊密相連，并存在特征性的破骨細胞吸收間隙； 2）雙磷酸鹽、光輝霉素、硝酸稼等抑制破骨細胞的藥物不僅能治療高血鈣、而且優先選擇性作用于腫瘤引起的骨重吸收，減少骨轉移發生率。 破骨細胞是骨破壞的中間環節破骨細胞是骨破壞的中間環節，腫瘤細胞是通過產生局部因子刺激破骨細胞活性增加而引起骨破壞。 甲狀旁腺相關蛋白甲狀旁腺相關蛋白pth-rp）起

4、重要作用；血漿中不存在，而存在于腫瘤組織周圍。證據有：（1 1）免疫組化發現在腫瘤的軟組織和骨轉移處pth-rp過量表達；（2 2）用乳腺癌細胞系mda-mb-231的裸鼠骨轉移模型證實骨轉移處腫瘤過多表達pth-rp。用pth-rp抗體中和治療后，骨溶解減輕，骨腫瘤負荷減少。可能是因為骨組織對腫瘤細胞提供了合適的環境，增可能是因為骨組織對腫瘤細胞提供了合適的環境，增加了加了pth-rppth-rp產生能力。這種作用的增強是通過骨組產生能力。這種作用的增強是通過骨組織重吸收時釋放的織重吸收時釋放的tgf-tgf-有關。有關。 1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨細胞作用也是破骨細胞作用的結果。2.骨

5、髓微環境、骨髓瘤細胞、非惡性正常細胞、破骨細胞之間相互作用、并由此產生一些骨吸收活化因子骨吸收活化因子而引起骨破壞。 基質細胞表達rank、成骨細胞和破骨細胞表達rankl、rank是rankl的受體，rank需要nkkb激活，骨髓瘤細胞也可表達rankl。rankl與rank的相互作用需要細胞間相互直接接觸。 tnf-由單核細胞產生，在骨髓瘤病人骨髓培養液中水平較高，tnf-能刺激破骨細胞生成能刺激破骨細胞生成，也刺激破骨細胞表達rankl。 阻斷rankl與rank之間的反應可減少破骨細胞的刺激，且能一定程度抑制腫瘤細胞。 nkkb是ikb蛋白溶解產物。nkkb通過信號傳導是細胞核內某些特

6、異基因轉錄，這些基因是與增強骨吸收有關的基因，阻斷nkkb信號傳導可抑制腫瘤轉移。 opg（護骨素）是一種可溶性受體，制約rankl與rank不能結合。opg與rankl之間的平衡決定骨的丟失量。缺乏可引起骨質疏松；使用opg可預防及逆轉高鈣血癥，減少腫瘤引起的骨破壞和骨痛而無明顯毒性。 il-1蛋白及其受體抑制物可抑制骨吸收，機制不詳。 il-6能刺激骨髓瘤細胞生長，防止其凋亡，也能抑制骨形成來刺激骨丟失。特別在il-1或il-6受體出現時。 il-11能夠促進破骨細胞生成而抑制骨形成，還能刺激成骨細胞表達rankl。 有研究顯示骨髓瘤細胞產生hgf（hepatocyte growth fa

7、ctor），能誘導成骨細胞產生il-11。 該因子是新近發現的與骨髓瘤病有關的蛋白，體外可誘導破骨細胞生成，其抗體阻斷破骨細胞形成。 內源性v3在骨吸收中起關鍵性作用，v3與一種rgd的肽類物質結合并由此產生一連患的骨吸收的增加，其抗體或阻斷配體與其相結合可使骨吸收下降。v3由新生血管表達，其表達與腫瘤細胞侵潤有關。 骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41，可促進破骨細胞生成及骨吸收活性增加。 在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常見。具體機制不詳。可能與轉化生長因子（轉化生長因子（tgf-2tgf-2）、成纖維細）、成纖維細胞生長因子（胞生長因子（fgf3fgf3）、纖維蛋白溶酶原激）、纖維蛋白溶酶原

8、激活物、骨形成蛋白（活物、骨形成蛋白（bmp3bmp3）、甲狀旁腺素）、甲狀旁腺素相關蛋白（相關蛋白（pth-rppth-rp）、內皮素）、內皮素-1-1有關。 骨轉移患者 尿ntx濃度、骨balp顯著升高，高水平ntx、骨balp患者，sre發生風險明顯增加， ntx升高水平與患者的生存期縮短相關。 唑來磷酸可快速降低高水平ntx、balp標記物水平，延長患者的生存時間。 x 線檢查線檢查 注意的幾個問題注意的幾個問題： 可鑒別溶骨和成骨性破壞，發現某些病理性骨折，其特異性較高（96%）而敏感性較低（48%）。 ect 異常 18 個月后 x 線才可以顯示。 不作為常規檢查手段，用于對有臨床

9、癥狀的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像學檢查(如：全身骨顯像及 mri) 發現異常進行進一步評估。 評估患處發生病理骨折的風險。如果局部骨皮質破壞達 30%及以上，則該處發生病理骨折的風險增高，需予以適當治療。 全身骨顯像檢查陽性而x線平片陰性、有局部癥狀，疑有骨轉移瘤的患者較有價值。 顯示病變與周圍神經、血管結構的關系。ct有助于發現脊柱的轉移瘤有無突入椎管壓迫硬膜囊及神經根。 ct可以發現早期局限于髓腔內而尚未出現明顯骨質破壞的轉移灶，而且有助于發現原發腫瘤灶。 ct 引導下可對病變處穿刺活檢，從而提高了早期病理診斷的比率。 對僅存在于骨髓腔內的早期轉移灶有很高的靈敏度，能準確顯示侵犯

10、部位、范圍及周圍軟組織情況，并可以多平面成像，有助于探尋其他較易行穿刺活檢部位的轉移灶。 早期骨轉移最敏感。 mri敏感性 100%， ct敏感性 62.9% x線敏感性 48.1%。 當轉移灶直徑2mm并有代謝功能改變時，骨掃描即可檢出。在有5%15%的局部骨代謝變化時也可以顯示出來， 檢出時間比x線檢查早16個月，但對脊柱及局限于骨髓內的病變有相當的假陰性率。 通常對全身骨顯像陽性的部位再行x線平片或ct檢查進一步證實。若x線檢查為陽性則可以確認為轉移灶， pet診斷骨轉移瘤的敏感性為91.2%，特異性81.0%，準確性為88.8%， 同機ct診斷骨轉移瘤的敏感性80.9%，特異性76.2

11、%，準確性79.8%。 pet-ct融合圖像診斷骨轉移瘤的敏感性94.1%，特異性90.5%，準確性為93.2%。 閉合活檢(經皮穿刺)， 抽吸：適合于細胞成分豐富的腫瘤、骨髓腫瘤和轉移瘤。 取芯：用于實質性腫瘤，尤其是含纖維、骨或軟骨的腫瘤，能取到較多的腫瘤組織。 切開活檢破壞腫瘤原有的屏障、包圍帶和軟組織間室，造成腫瘤污染，應優先考慮閉合活檢。 治療具體的治療手段包括針對病因的全身抗腫瘤治療化療緩解疼痛癥狀的藥物治療三階梯鎮痛預防和降低骨相關事件的雙磷酸鹽治療、緩解壓迫性神經痛或降低承重骨骨折風險的放射治療，恢復機體功能而進行的外科骨置換治療切斷骨轉移根本腫瘤血管阻斷療法治療一一.是控制疼

12、痛是控制疼痛;二二.是減少病理性骨折的危險。是減少病理性骨折的危險。 放射治療后，照射部位局部止痛有效率約局部止痛有效率約88，其中疼痛完全緩解率疼痛完全緩解率59，部分緩解及輕，部分緩解及輕度緩解率度緩解率29。 脊椎、股骨等負重部分骨轉移并發病理性、發病理性、壓縮性骨折的危險約壓縮性骨折的危險約30，脊椎骨轉移壓縮性骨折可導致脊髓壓迫及截癱，病人一旦出現該并發病，其生存質量明顯降低，生存時間明顯縮短。及時負重部位骨轉移灶進行姑息性放射姑息性放射治療，可減低病理性骨折的危險治療，可減低病理性骨折的危險。 大多數骨轉移病人，即使是晚期癌癥病人，都可能耐受局部姑息性放射治療。 骨轉移放射治療的體

13、外照射常用劑量及分割方法有三種：300cgy/次，共次，共10次；次；400cgy/次，共次，共5次；次；800cgy/次，單次照射。次，單次照射。 三種方法照射的效果及耐受性相似。骨轉移單次照射技術已取得較肯定的療效，該方法尤其適于活動及搬動困難的晚期癌癥病人。值得注意的是放射治療止值得注意的是放射治療止痛顯效需要一定的時間。痛顯效需要一定的時間。因此，對于在放射治療明顯顯效前(約3個月內)的病人及放射治療不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根據病人的疼痛程度使用止痛藥。（三）手術治療（三）手術治療固定術固定術用于治療已發生病理性骨折的病人，也用于預防性治療某些有病理性骨折危險的骨轉移病人。尤其

14、是負重部位負重部位骨轉移的病人。應考慮行預防性固定治療術的病人包括：股骨病灶直徑大于2.5cm；股骨頸骨轉移；骨皮質受破壞超過50。（四）介入治療 在轉移的骨腫瘤中注入骨水泥，起支撐作用，并具有控制疼痛及遏制腫瘤的作用，特別是對椎體骨，可防止腫瘤骨破壞后對脊髓及神經根的壓迫。國內報告總有效率達90%以上。（五）腫瘤血管阻斷療法（五）腫瘤血管阻斷療法原理原理1. 腫瘤血管導致腫瘤瘋狂生長腫瘤血管導致腫瘤瘋狂生長腫瘤血管是瘤體長到腫瘤血管是瘤體長到1mm左右后，自身生長出密密麻麻的螺旋狀血管，與人體血管相連接。由于左右后，自身生長出密密麻麻的螺旋狀血管，與人體血管相連接。由于腫瘤血管呈螺旋形，其血液流量、壓力是人體血管的腫