1、    stat3在胃腸道間質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展    李澤倫 鐘曉剛【摘 要】胃腸道間質(zhì)瘤（ gastrointestinal stromal tumors，gists）是起源于cajal細(xì)胞或胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的消化系統(tǒng)腫瘤。kit、pdgfra基因的突變導(dǎo)致酪氨酸激酶異常激活是其主要的發(fā)病機(jī)制。主要的治療手段為手術(shù)切除及服用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，但伊馬替尼原發(fā)和繼發(fā)性耐藥的問(wèn)題影響著治療效果和患者的預(yù)后。雖然大量研究表明stat3參與多種惡性腫瘤的增殖、分化和遷移，但是stat3與gists之間的還未見大量相關(guān)性研究，可能為治療gists提供新的切入

2、點(diǎn)及治療策略。【關(guān)鍵詞】胃腸道間質(zhì)瘤（gists）;stat3;治療;綜述胃腸道間質(zhì)瘤（ gastrointestinal stromal tumors，gists）于1983年由mazur mt等1首次提出，是消化系統(tǒng)中最為常見的間葉組織源性的腫瘤。kit基因、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（ pdgfra） 基因的突變是其主要的發(fā)病機(jī)制2-3。目前手術(shù)切除結(jié)合酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是其主要的治療方式4-5。但是伊馬替尼原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥問(wèn)題經(jīng)常讓臨床治療陷入困境6。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription

3、3，stat3），作為連接炎癥和腫瘤的信號(hào)通路分子，其活化可引起腫瘤細(xì)胞中諸多基因沉默、表達(dá)異常及不穩(wěn)定等，進(jìn)一步誘導(dǎo)化療、靶向藥物治療耐藥的發(fā)生7，可為gists 治療提供新的治療策略并有望成為gist逆轉(zhuǎn)耐藥的靶點(diǎn)。現(xiàn)就stat3在胃腸道間質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展做一綜述。1 stat3 作用機(jī)制1.1 stat3結(jié)構(gòu)與功能stat3是由17號(hào)染色體（q21）編碼的，由750-800個(gè)氨基酸組成的dna結(jié)合蛋白，分子量約89-93kda。其主要結(jié)構(gòu)與stat家族類似，由參與蛋白質(zhì)之間相互作用的n-端卷曲結(jié)構(gòu)域;dna結(jié)合域;sh-2結(jié)構(gòu)域和c端轉(zhuǎn)錄激活域構(gòu)成8。其中sh-2結(jié)構(gòu)域參與stat3磷酸

4、化的過(guò)程，并促進(jìn)其同源二聚體的形成9。stat3的主要磷酸化位點(diǎn)是tyr 705和ser 727，其中tyr 705參與酪氨酸磷酸化，ser 727參與絲氨酸磷酸化。一旦被上游信號(hào)激活，stat3被磷酸化，導(dǎo)致stat3形成同源二聚體并向細(xì)胞核內(nèi)易位，隨后允許stat3下游靶基因的轉(zhuǎn)錄10-11。進(jìn)而激活相關(guān)基因：與細(xì)胞生存、凋亡及周期調(diào)控相關(guān)的bcl-xl、bcl-2、c-myc、mcl-1和survivin，與增殖相關(guān)的cyclin d1、與遷移和侵襲相關(guān)的mmp-2、mmp-7、mmp-9、rho、rac以及與血管生成相關(guān)的vegf等，進(jìn)一步調(diào)控惡性腫瘤的增殖、分化和遷移10。1.2 s

5、tat3在gist發(fā)病機(jī)制中的作用2003年，paner gp等12發(fā)現(xiàn)stat3在胃腸道間質(zhì)瘤中表達(dá)。通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)了11例胃腸道間質(zhì)瘤中活化的stat 3（p-stat3）的表達(dá)。所有g(shù)ists都有磷酸化stat3 （tyr 705）的強(qiáng)核和可變細(xì)胞質(zhì)表達(dá)。同時(shí)證明了stat3與胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)病具有相關(guān)性。胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)病約85%與kit基因突變有關(guān)，而stat3作為其下游的分子，部分會(huì)在kit基因激活后發(fā)生磷酸化13，經(jīng)過(guò)磷酸化的stat3與靶基因結(jié)合同時(shí)修飾基因的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，并參與凋亡與分化。而且ning等14證實(shí)kit基因的突變與stat3的激活密切相

6、關(guān)。bahlawane等15證實(shí)在突變的pdgfr受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中stat因子（stat1、stat3和stat5）是重要的組成部分。stat3的激活參與了gists的發(fā)生與發(fā)展。2 stat3與伊馬替尼治療20年前，hirota等在胃腸間質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了 kit基因突變，這一發(fā)現(xiàn)為gists的治療方案及臨床研究掀開了全新的一頁(yè)16。隨后證實(shí)pdgfra、kit基因的突變導(dǎo)致酪氨酸激酶異常激活是gists主要的發(fā)病機(jī)制17。在此之后小分子酪氨酸激酶抑制劑的甲磺酸伊馬替尼的應(yīng)用改變了以往以手術(shù)切除為主的治療模式18。對(duì)于pdgfra來(lái)說(shuō)，伊馬替尼主要作用于其下游信號(hào)通路的酪氨酸激酶，有大量研

7、究表明，pdgfra外顯子12及18發(fā)生突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者對(duì)于伊馬替尼是敏感的。而stat3作為pdgfr通路下游的因子之一，伊馬替尼會(huì)作抑制其磷酸化的過(guò)程，使其無(wú)法向胞核內(nèi)發(fā)生移位，從而抑制gists進(jìn)一步的發(fā)展。而對(duì)于kit基因來(lái)說(shuō)，一旦發(fā)生突變，kit蛋白會(huì)在無(wú)需配體scf參與下發(fā)生活化，活化的kit蛋白會(huì)進(jìn)一步引起胞內(nèi)jak2激酶的激活，stat3作為其直接底物，會(huì)在jak2激酶的催化下使其酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，活化的stat3蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核，參與腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展。而伊馬替尼作為kit的靶向藥物，成功應(yīng)用于臨床19。對(duì)于kit基因突變的患者，外顯子11突變經(jīng)伊馬替尼治

8、療療效最好20，外顯子9突變次之，野生型患者效果最差。3 總結(jié)與展望總體來(lái)說(shuō)stat3與伊馬替尼治療密切相關(guān)，有可能是解決伊馬替尼耐藥問(wèn)題的關(guān)鍵。隨著stat3靶向藥物的研發(fā)，相信在以后會(huì)為胃腸道間質(zhì)瘤的治療打開全新的篇章。參考文獻(xiàn)1 mazur m t ， clark h b . gastric stromal tumors reappraisal of histogenesisj. the american journal of surgical pathology， 1983， 7（6）：507-520.2 yamamoto h ， oda y . gastrointestinal st

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