1、lecture 4第二篇第二篇chapter 9 劉 磊 藥 理 學 系 腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥 adrenoceptor blockers 傳出神經系統藥物傳出神經系統藥物 藥理作用總的分析思路：藥理作用總的分析思路： “心平眼腺其中心平眼腺其中”心平眼腺其心平眼腺其(pns) 中中(cns)解釋解釋： 心肌收縮力心肌收縮力心心 心率心率 心律心律(自律性自律性; 傳導性傳導性; apd和和erp)平平:血管平滑肌血管平滑肌(動脈動脈和靜脈)非非血管平滑肌血管平滑肌(消呼泌子消呼泌子)眼：瞳孔、眼內壓、調節眼：瞳孔、眼內壓、調節(主要涉及主要涉及3塊塊:瞳孔開大肌、瞳孔括約肌、

2、睫狀瞳孔開大肌、瞳孔括約肌、睫狀肌肌)腺：大量各處腺體腺：大量各處腺體(唾液腺和汗腺淚腺消呼等腺體唾液腺和汗腺淚腺消呼等腺體)其：其：其他其他 pns支配的生理功能，如代謝等支配的生理功能，如代謝等中：中：cns的作用的作用(多涉及藥物脂溶性和多涉及藥物脂溶性和bbb)心輸出量心輸出量bp() (sbp)bp()（dbp）腎上腺素受體分類、分布及生理功能腎上腺素受體分類、分布及生理功能 1-血管平滑肌血管平滑肌(動靜脈動靜脈) 非血管平滑肌 (興奮興奮) 【皮膚粘膜(強烈)腎臟(顯著)腦肝腸系膜等骨骼肌血管;冠脈】 2突觸前膜突觸前膜(為主為主) 調節調節(負反饋負反饋) 突觸后膜(較少,一般

3、分析較少談及) 作用復雜不清, cns(腦腦) 中樞降血壓 1 1- -心臟心臟(心肌竇房結等心肌竇房結等) 腎素(raas系統bp的體液調節) 2 2- -僅在僅在骨骼肌血管和冠脈平滑肌非血管平滑肌(呼消呼消泌子) 一對生死冤家？一對生死冤家？ 掌握掌握酚妥拉明酚妥拉明()、普萘洛爾、普萘洛爾()等等代表藥物的藥代表藥物的藥理作用、臨床應用、不良反應和禁忌癥理作用、臨床應用、不良反應和禁忌癥 熟悉熟悉腎上腺素受體阻斷藥的腎上腺素受體阻斷藥的分類分類 熟悉熟悉酚芐明酚芐明的作用特點、臨床應用及不良反應的作用特點、臨床應用及不良反應大綱要求概概 述述 許多藥物干擾交感神經功能，所以對交感神經支配

4、交感神經支配器官的生理功能有明顯的作用器官的生理功能有明顯的作用。其中某些藥物特別是在心血管疾病心血管疾病的治療中很重要。 有些藥物減少交感神經興奮時na的釋放或抑制腎上腺素受體的激動，還有些藥物通過抑制大腦交感神經傳出沖動而抑制了交感神經活性（抗高血壓藥物章）。能與腎上腺素受體結合，能與腎上腺素受體結合，而本身不產生或較少產生擬腎上腺素作用，而本身不產生或較少產生擬腎上腺素作用，卻能阻斷卻能阻斷na能遞質或腎上腺素受體激動藥的作用。能遞質或腎上腺素受體激動藥的作用。有親和有親和力力無內無內在活在活性性對整體動物而言，它們對整體動物而言，它們作用強度作用強度取決于機體的交感張力。取決于機體的交

5、感張力。腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥 分分 類類 代表藥代表藥1 1、受體受體阻斷藥阻斷藥 1 1、2 2受體阻斷藥受體阻斷藥 酚妥拉明酚妥拉明、酚芐明、酚芐明 1 1受體阻斷藥受體阻斷藥 哌唑嗪哌唑嗪 2 2 受體阻斷藥受體阻斷藥 育亨賓育亨賓 （工具藥）（工具藥）2 2、受體受體阻斷藥阻斷藥 1 1、2 2受體阻斷藥受體阻斷藥 普萘洛爾普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾;吲哚洛爾 1 1受體阻斷藥受體阻斷藥 阿替洛爾、阿替洛爾、美托洛爾;醋丁洛爾 2 受體阻斷藥 丁氧胺（工具藥）3 3、受體受體阻斷藥阻斷藥 拉貝洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛 part 1 受體阻斷藥受體阻斷藥1.1.按對受體

6、的選擇性：按對受體的選擇性： 對對1 1和和 2 2無選擇性：無選擇性：酚妥拉明、酚芐明酚妥拉明、酚芐明 選擇性阻斷選擇性阻斷1 1受體：受體： 哌唑嗪哌唑嗪 選擇性阻斷選擇性阻斷2 2受體：受體： 育亨賓育亨賓2.2.按作用持續時間分：按作用持續時間分：短效類短效類 長效類長效類為什么哌唑嗪用于治療高血壓,而酚妥拉明則不能？ 未用藥物 酚妥拉明 哌唑嗪 能選擇性地與能選擇性地與受體結合受體結合(妨礙na、ad與受體結合),拮抗腎上腺素升血壓作用，拮抗腎上腺素升血壓作用，并將并將腎上腺素腎上腺素的升的升壓作用翻轉為降壓作用壓作用翻轉為降壓作用 阻斷與血管收縮有關的阻斷與血管收縮有關的 1受體受

7、體但不影響與血管舒張有關的但不影響與血管舒張有關的2受體受體腎上腺素作用的翻轉？ phentolamine phenoxybenzamine與受體結合力與受體結合力 氫鍵、離子鍵、氫鍵、離子鍵、 共價鍵共價鍵 范得華引力范得華引力擬交感胺擬交感胺 可競爭對抗可競爭對抗 難競爭對抗難競爭對抗作用時間作用時間 短效短效 長效長效拮抗作用拮抗作用 弱弱 強強difference between two drugs圖短效（左，妥拉唑啉）和長效（右，酚芐明）受體阻斷藥對na收縮貓脾臟條的影響（自bickerson）橫坐標：na濃度；縱坐標，最大收縮的；圖內為阻斷藥濃度 酚妥拉明酚妥拉明（phentola

8、mine） 妥拉唑啉 （tolazoline 阻斷阻斷1和和2 兩受體，兩受體，屬競爭性拮抗。屬競爭性拮抗。一、短效類一、短效類1.擴張血管：擴張血管：小動脈、小靜脈擴張小動脈、小靜脈擴張外周阻力外周阻力 擴靜脈擴靜脈動脈動脈（引起直立性低血壓）（引起直立性低血壓） 機制機制阻斷阻斷1 、2受體受體（大劑量）（大劑量）直接擴張血管直接擴張血管藥理作用藥理作用主要機制：選擇性阻斷1、2受體，對受體無作用。酚妥拉明與受體結合較松散，易于解離，為競爭性受體阻斷藥。2.心臟興奮：心臟興奮：收縮收縮 、心率、心率 bp 反射性興奮交感神經反射性興奮交感神經機制：機制：(-)2r促進促進ne釋放釋放激動1

9、受體 興奮心臟興奮心臟阻滯k+通道 心肌細胞ca 2+內流藥理作用藥理作用3.其它作用其它作用擬膽堿作用擬膽堿作用(激動m受體):興奮胃腸平滑肌興奮胃腸平滑肌;唾液腺和汗唾液腺和汗腺分泌增加腺分泌增加組胺樣作用組胺樣作用(激動h1,h2受體):胃酸分泌胃酸分泌、皮膚潮紅、皮膚潮紅藥理作用藥理作用1.1.外周血管痙攣性疾病外周血管痙攣性疾病: :如肢端動脈痙攣性病。2.na2.na靜脈滴注外漏靜脈滴注外漏: : 酚妥拉明510mg 生理鹽水 10ml 浸潤注射。臨床應用臨床應用3.3.抗休克抗休克 目的目的:擴張血管擴張血管,改善微循環改善微循環, ,增加血液灌注增加血液灌注。 增加心輸出量，降

10、低肺循環阻力，防止肺水腫發生。 注：注： 用藥前必需補足血容量，適用于感染性、心源性和神經性休克。 與na合用目的是阻斷受體，保留受體作用。臨床應用臨床應用4.急性心肌梗塞和頑固性充血性心力衰竭 機制機制：擴張血管，降低外周阻力及心臟后負荷，心輸出量增加，心肌氧耗降低， 心力衰竭減輕。5.嗜鉻細胞瘤的診斷和可樂定突然停藥后的搶救 嗜鉻細胞瘤的主要癥狀是持續高血壓(腎上腺嗜鉻細胞含ad)，酚妥拉明可使血壓下降。臨床應用臨床應用1.擴血管作用：體位性低血壓2.擬膽堿作用：胃腸平滑肌興奮引起腹痛，腹瀉，嘔吐；誘發和加重潰瘍，胃酸分泌增加。3.反射性興奮心臟作用：心動過速，心率失常，誘發和加重心絞痛。

11、不良反應不良反應注意事項注意事項1. 緩慢注射或滴注緩慢注射或滴注2. 胃炎、胃、十二指腸潰瘍、冠心病慎用胃炎、胃、十二指腸潰瘍、冠心病慎用 酚芐明酚芐明(phenoxybenzamine )又名苯芐胺又名苯芐胺(dibenzyline)作用強作用強:與與受體以受體以共價鍵共價鍵的形式結合，的形式結合，屬非競爭屬非競爭性拮抗。性拮抗。二、長二、長 效效 類類體內過程及其特點：體內過程及其特點：1. 起效慢，氯乙胺基起效慢，氯乙胺基乙撐亞胺乙撐亞胺 基才能與基才能與受受體結合。體結合。2. 口服吸收少，僅作口服吸收少，僅作iv.(刺激性刺激性)3. 作用久：脂溶性大，緩慢釋放，排泄慢作用久：脂溶

12、性大，緩慢釋放，排泄慢,一次一次用藥，可維持用藥，可維持3-4天天1. 擴張血管擴張血管外周阻力外周阻力血壓血壓 （以dbp降低明顯，易致體位性低血壓）； 2. 心率心率: 通過減壓反射；通過減壓反射； 阻滯突觸阻滯突觸2r； 阻滯阻滯ne再攝取；再攝取； 組胺樣作用組胺樣作用（高濃度）； 5羥色胺樣作用羥色胺樣作用（高濃度） ；藥理作用藥理作用1.1.外周血管痙攣；外周血管痙攣；2.2.抗休克：抗休克：出血性、創傷性、感染性休克，（在補足血容量時用）；3.3.嗜鉻細胞瘤：嗜鉻細胞瘤：不宜手術者或術前準備4.4.前列腺增生所致排尿困難前列腺增生所致排尿困難:(阻斷前列腺或膀胱底部受體)臨床應用

13、臨床應用哌唑嗪哌唑嗪（prazosin）用途：用途：1.治療高血壓治療高血壓2.治療前列腺增生引起的排尿困難。治療前列腺增生引起的排尿困難。特拉唑嗪（trazosin） 特點：特點：生物利用度高、作用時間長、生物利用度高、作用時間長、 口服吸收口服吸收 好好選擇性選擇性1受體阻滯藥受體阻滯藥分類分類1.按對受體的選擇性分：按對受體的選擇性分： 選擇性阻斷選擇性阻斷1； 阻斷阻斷1和和 2； 阻斷阻斷（1和和 2 ） 和和受體受體 2. 按有無內在擬交感活性按有無內在擬交感活性：有內在擬交感活性：吲哚洛爾，醋丁洛爾有內在擬交感活性：吲哚洛爾，醋丁洛爾無內在擬交感活性：普萘洛爾無內在擬交感活性：普

14、萘洛爾 等等構效關系：基本結構有芳香基及乙胺基鏈構效關系：基本結構有芳香基及乙胺基鏈 本類藥主 要阻斷na、ad與受體結合，為典型的競爭性受體阻斷藥。受脂溶性高低及通過肝臟時的首關消除影響，生物利用度差異較大。 受體阻斷藥的藥理學特征比較受體阻斷藥的藥理學特征比較 藥物藥物 受體選擇性受體選擇性 內在擬交感活性內在擬交感活性 首過消除首過消除() 生物利用度生物利用度() t1/2(h)普萘洛爾普萘洛爾 1，2 0 6070 30 34 阿普洛爾阿普洛爾 1，2 + 90 10 25氧烯洛爾氧烯洛爾 1，2 + 4070 2460 23 吲哚洛爾吲哚洛爾 1，2 + 1020 90 34 美托

15、洛爾美托洛爾 1 0 2560 4075 34 醋丁洛爾醋丁洛爾 1 + 30 2060 24拉貝洛爾拉貝洛爾 1，2，1 + 60 2040 461. 1. 受體阻斷作用受體阻斷作用(1)(1)心臟：心臟： 1 1- -r r阻斷阻斷 心收縮力減弱，心率減慢，房室傳導減慢，心輸出量減少，心肌氧耗量降低，血壓稍降低。此作用是本類藥物的藥理作用基礎。藥理作用藥理作用(2)(2)血管與血壓血管與血壓受體阻斷藥，由于阻斷2受體和代償性交感反射，可使肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度減少，但長期應用可使外周阻力恢復原來水平。 受體阻斷藥對正常人影響不明顯，對高血壓患者具有降壓作用。藥理作用藥理作用

16、(3)(3)支氣管平滑肌支氣管平滑肌 2 2受體阻斷受體阻斷，(4)(4)代謝代謝、2受體激動有關， 受體阻斷藥和2受體阻斷藥合用時可拮抗腎上腺素所致的血糖升高。藥理作用藥理作用 普萘洛爾不影響正常人的血糖，也不影響胰島素降低血糖，但可延長胰島素降血糖時間及血糖水平的恢復，易掩蓋胰島素引起的低血糖反應，故使用胰島素的糖尿病人，合用受體阻斷藥時應注意。這可能是由于受體阻斷藥抑制了低血糖時所致的腎上腺素的分泌增加。藥理作用藥理作用1、3受體有關， 受體阻斷藥可抑制交感神經興奮所致的脂肪分解，減少脂肪酸的釋放。(5)(5)腎素腎素 受體阻斷藥可阻斷腎小球旁器細胞的1受體而抑制腎素的釋放。藥理作用藥理

17、作用2.2.膜穩定作用膜穩定作用 (membrane stabilizing activity)受體阻斷藥可降低細胞膜對離子的通透性，具有與局麻藥及奎尼丁樣的作用，稱藥理作用藥理作用3.3.內在擬交感活性內在擬交感活性受體阻斷藥與受體結合后阻斷受體，同時對受體具有部分激動作用(partial agonistic action),稱為內在藥理作用藥理作用在心肌狀況嚴重惡化之前早期應用。改善心臟舒張功能，延緩兒茶酚胺對心臟的損害。臨床應用臨床應用1.誘發或加重支氣管哮喘誘發或加重支氣管哮喘2.抑制心臟功能抑制心臟功能 嚴重心功能不全，竇性心動過緩和房室傳導阻滯的病人可加重病情，故禁用。3.外周血管

18、收縮或痙攣外周血管收縮或痙攣4.停藥反跳現象停藥反跳現象 突然停藥，使原有的疾病加重，與受體上調有關。5.其他反應其他反應 疲乏、失眠等不良反應不良反應特點：特點：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血濃達高峰，t1/2為25h。首關消除強，6070%；f僅為30%。2.血紅蛋白結合率大于90%。易通過血腦屏障和胎盤。3.典型非選擇性受體阻斷藥。臨床常用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢等。4.無內在擬交感活性，膜穩定作用較強。特點特點：1.對1 2受體的作用強度比普萘洛爾強6倍。2.可增加腎血流量,為腎功能不全者的首選藥(如需要)。3.無膜穩定作用及內在擬交感活性。4.納多洛爾在體內代不完全，主要以原型從腎臟排泄，作用持久，t 1012h，每天給藥一次。 噻嗎洛爾噻嗎洛爾(timolol,噻嗎心安）噻嗎心安）特點特點：1.對1 2受體的阻斷作用最強。2.噻嗎洛爾減少房水的生成，