1、第十八章第十八章 免疫應答免疫應答一、抗原一、抗原二、免疫應答的類型及其特點二、免疫應答的類型及其特點 （固有免疫、適應性免疫、免疫耐受）（固有免疫、適應性免疫、免疫耐受）免疫應答免疫應答適應性免疫應答適應性免疫應答一、一、抗原的概念抗原的概念二、二、抗原的特異性抗原的特異性三、三、影響物質免疫原性的因素影響物質免疫原性的因素四、四、抗原的分類抗原的分類第一節第一節 抗原抗原 抗原（抗原（ antigenantigen，agag）免疫應答的啟動者免疫應答的啟動者相應表位受體結合示意圖相應表位受體結合示意圖3 3、 影響抗原表位的因素影響抗原表位的因素抗原表位的性質、數目和空間構象決定著抗原的特

2、異性！抗原表位的性質、數目和空間構象決定著抗原的特異性！4 4、抗原氨基酸殘基的位置和間距抗原氨基酸殘基的位置和間距 與免疫原性的關系與免疫原性的關系（三）宿主的因素（三）宿主的因素 遺傳背景遺傳背景 機體的免疫應答能力受遺傳（機體的免疫應答能力受遺傳（mhc）控制。）控制。 機體的狀態機體的狀態（年齡、性別、健康狀況）（年齡、性別、健康狀況） （四）抗原進入機體方式（免疫方法）的影響（四）抗原進入機體方式（免疫方法）的影響 抗原的劑量抗原的劑量: 適中適中 免疫途徑：免疫途徑： 皮內注射皮內注射皮下注射皮下注射腹腔注射腹腔注射靜脈注射靜脈注射 口服口服 注射間隔：注射間隔： 適當適當 佐劑的

3、使用佐劑的使用 定義定義 非特異性免疫增強劑非特異性免疫增強劑 種類：無機佐劑、有機佐劑、合成佐劑、油劑種類：無機佐劑、有機佐劑、合成佐劑、油劑 （如（如al(oh)al(oh)3 3；bcgbcg、lpslps、il il ； poly i:cpoly i:c； ifaifa、cfacfa等）等） 用途用途 實驗例子實驗例子toxoplasma gondii 感染弓形蟲兔血清的制備 時間 第一周上 第一周下 第二周上 第二周下 途徑 頸部皮下 耳緣靜脈 耳緣靜脈 耳緣靜脈 劑量 0.1 ml 0.5 ml 1.0 ml 1.0 ml蟲密度 3106 /ml 2106 /ml 2106 /ml

4、 2106/ml結果：dot-blot方法顯示兔抗弓形蟲血清效價約為1：106 四、抗原的分類四、抗原的分類td-ag td-ag 與與ti-agti-ag的比較表的比較表（二）（二） 按親緣關系分按親緣關系分 異種抗原異種抗原 ： 病原微生物，異種動物免疫血清病原微生物，異種動物免疫血清 同種異體抗原同種異體抗原 ： aboabo血型抗原和血型抗原和hlahla分子分子 自身抗原自身抗原 ： 隱蔽的自身抗原隱蔽的自身抗原 獨特型抗原獨特型抗原 異嗜性抗原（異嗜性抗原（forssmanforssman抗原）臨床意義抗原）臨床意義 （三）（三） 按抗原是否在按抗原是否在apcapc內合成分內合成

5、分 外源性外源性ag ag 內源性內源性ag ag 其它分類其它分類一、一、二、適應性免疫應答的基本過程二、適應性免疫應答的基本過程三、三、適應性免疫應答的類型及作用適應性免疫應答的類型及作用一、免疫應答概念及類型一、免疫應答概念及類型 （一）（一）ir概念：概念：immune response 淋巴細胞識別抗原分子，發生活化、增生、分化或無能、凋亡，表淋巴細胞識別抗原分子，發生活化、增生、分化或無能、凋亡，表現生物學效應現生物學效應 （二）（二）ir的類型：的類型： 1、按應答特性分：、按應答特性分：特異性特異性ir（適應性免疫）和非特異性（適應性免疫）和非特異性ir(固有免疫固有免疫) 2

6、、按應答對機體的影響分：、按應答對機體的影響分：生理性生理性ir（常義）和病理性（常義）和病理性ir 3、按主要的介導細胞分：、按主要的介導細胞分：細胞免疫應答和體液免疫應答細胞免疫應答和體液免疫應答 （三）（三）ir最基本的生物學意義：最基本的生物學意義：清除非己，保護自己清除非己，保護自己免疫應答基本類型免疫應答基本類型固有固有(非特異性非特異性)免疫應答免疫應答適應性適應性(特異性特異性)免疫應答免疫應答非特異性免疫（非特異性免疫（non-specific immunitynon-specific immunity）天然免疫（天然免疫（natural immunitynatural im

7、munity） 種系進化中形成種系進化中形成 出生時具有出生時具有 起非特異防御作用，參與誘導特異性免疫應答起非特異防御作用，參與誘導特異性免疫應答 作用迅速作用迅速 不經克隆擴增，不形成免疫記憶不經克隆擴增，不形成免疫記憶固有免疫（固有免疫（innate immunityinnate immunity）的概念）的概念巨噬細胞吞噬殺傷和消除作用巨噬細胞吞噬殺傷和消除作用 即特異性或獲得性免疫，是指機體免疫系統受抗原刺激后，即特異性或獲得性免疫，是指機體免疫系統受抗原刺激后， 淋巴細胞特異性識別抗原分子，淋巴細胞特異性識別抗原分子， 發生活化、增生、分化或無能發生活化、增生、分化或無能 、凋亡，

8、進而表現出一、凋亡，進而表現出一 定生物學效應的全過程。定生物學效應的全過程。 該過程可分為三個階段該過程可分為三個階段 1 1、抗原識別階段（感應階段）、抗原識別階段（感應階段） 2 2、活化、增生、分化階段（反應階段）、活化、增生、分化階段（反應階段） 3 3、效應階段、效應階段二者相互關系二者相互關系如抗感染免疫如抗感染免疫非特異性免疫應答在早期階段起效應：非特異性免疫應答在早期階段起效應：0 096h96h 吞噬細胞活化、吞噬作用吞噬細胞活化、吞噬作用 吞噬細胞產生大量吞噬細胞產生大量ckscks炎癥反應炎癥反應吞噬吞噬 ckscks激活激活nknk細胞、細胞、tcrtcr+ +t t

9、細胞細胞抗感染抗感染 多糖抗原激活多糖抗原激活b1b1細胞細胞 igmigm 后期誘導特異性免疫應答：后期誘導特異性免疫應答：96h96h 活化活化m m 、dcdc提呈提呈a ag g 特異性免疫應答特異性免疫應答適應性免疫應答基本過程適應性免疫應答基本過程二、適應性免疫應答基本過程二、適應性免疫應答基本過程（一）抗原識別階段（一）抗原識別階段基本概念基本概念 抗原處理抗原處理 抗原提呈抗原提呈 內源性抗原內源性抗原 外源性抗原外源性抗原攝取抗原主要途徑攝取抗原主要途徑單核巨噬細胞、單核巨噬細胞、直接吞噬、吞飲及膜表面受體介導的內吞作用直接吞噬、吞飲及膜表面受體介導的內吞作用.模式識別受體模

10、式識別受體(prr) 相應配體相應配體 病原相關分子模式病原相關分子模式甘露糖受體甘露糖受體 甘露糖、巖藻糖殘基甘露糖、巖藻糖殘基 清道夫受體清道夫受體 lps、磷壁酸、磷壁酸 .fcrr、cr1 細胞細胞靠靠 bcr特異性富集低濃度抗原特異性富集低濃度抗原 專職專職apcapc攝取抗原主要途徑攝取抗原主要途徑 外源性蛋白抗原處理和提呈的基本過程外源性蛋白抗原處理和提呈的基本過程 內源性蛋白抗原處理和提呈的基本過程內源性蛋白抗原處理和提呈的基本過程提呈途徑提呈途徑內源性抗原以內源性抗原以胞質溶膠途徑胞質溶膠途徑(mhc-i類分子途徑類分子途徑)為主為主 以病毒感染細胞以病毒感染細胞 、腫瘤細胞

11、等為抗原提呈細胞、腫瘤細胞等為抗原提呈細胞外源性抗原以外源性抗原以溶酶體途徑溶酶體途徑(mhc-ii類分子途徑類分子途徑)為主為主 以巨噬細胞、樹突狀細胞、以巨噬細胞、樹突狀細胞、b細胞為抗原提呈細胞細胞為抗原提呈細胞1. cd4th細胞的活化、增生、分化細胞的活化、增生、分化信號要求：雙信號及信號要求：雙信號及cks(分泌細胞因子）作用分泌細胞因子）作用（一）（一）第一激活信號第一激活信號 tcr雙識別雙識別mhc:抗原肽抗原肽 共受體共受體cd4mhcii分子分子ig樣區樣區（二）（二）第二激活信號第二激活信號（協同刺激信號）（協同刺激信號） t細胞細胞 apc cd28 b7 lfa-1

12、 icam-1 cd2 lfa-3 (cd58)缺乏第缺乏第2信號，信號，t細胞被誘導為不應答狀態細胞被誘導為不應答狀態（無能，（無能，anergy）（三）促進細胞充分活化（三）促進細胞充分活化（二）活化、增生、分化階段（二）活化、增生、分化階段cd4t細胞與抗原提呈細胞相互作用示意圖2. b細胞的活化、增生、分化、增生、分化第第1信號信號：bcr識別抗原，識別抗原，bcr和輔助受體交聯。和輔助受體交聯。 主要從主要從apc表面獲得天然表面獲得天然td抗原，也可直接結合游離抗原抗原，也可直接結合游離抗原 第第2信號信號(協同刺激信號協同刺激信號) 由活化的th細胞提供 cd40l-(t) x

13、(b)-cd40 cd28 - (t) x (b) - b7 活化的th細胞分泌cks,使b細胞充分活化b細胞與cd4t細胞相互作用示意圖或稱細胞激活或稱細胞激活 細胞接受抗原（或絲裂原、超抗原、細胞接受抗原（或絲裂原、超抗原、cd3cd3抗體）刺激后，從抗體）刺激后，從靜止狀態開始信號的跨膜傳遞、胞內的信號轉導、轉錄因子的活靜止狀態開始信號的跨膜傳遞、胞內的信號轉導、轉錄因子的活化和移位、基因的轉錄和表達、細胞因子的分泌、進入細胞周期、化和移位、基因的轉錄和表達、細胞因子的分泌、進入細胞周期、細胞亞群的分化和免疫記憶的形成的過程。細胞亞群的分化和免疫記憶的形成的過程。t 、 b細胞活化過程如

14、t細胞活化要經歷例如il-2分子在t細胞激活后25min 開始分泌，其量可增加千倍以上。il-2和其受體（異源三聚體）結合，啟動其受體il-2r beta與gamma鏈介導的信號轉導通路，使t細胞不僅能持續激活，而且將t細胞推入分裂周期，使之增殖分化。il-2r傳遞t細胞生長信號（三）效應階段 即抗體發揮的體液免疫效應和t細胞發揮細胞免疫效應的階段三、三、適應性免疫應答的類型及作用適應性免疫應答的類型及作用 b細胞細胞介導的免疫應答即介導的免疫應答即體液免疫應答體液免疫應答類型t細胞細胞介導的免疫應答即介導的免疫應答即細胞免疫應答細胞免疫應答復習 b細胞對細胞對td抗原的識別抗原的識別b細胞活

15、化輔助受體 cd19/cd21/cd81/cd225（一）體液免疫應答體液免疫應答 1. b細胞對細胞對td抗原的應答抗原的應答生發中心（次極淋巴濾泡）生發中心（次極淋巴濾泡）生發中心的結構與主要功能（慢性感染，再次感染應答）生發中心的結構與主要功能（慢性感染，再次感染應答）dark zone(dark zone(暗區暗區), light zone(), light zone(亮區亮區), marginal zone(), marginal zone(邊緣區邊緣區) )細胞在生發中心的分化成熟包括體細胞高頻突變、抗原受體修正、抗原受體親和力的成熟包括體細胞高頻突變、抗原受體修正、抗原受體親和力

16、的成熟、g g類別類別( (同種型同種型) )轉換、記憶細胞形成轉換、記憶細胞形成生發中心的生成生發中心的生成 3 3階段階段中央母細胞階段中央母細胞階段中央細胞階段中央細胞階段記憶性記憶性/ /效應性效應性b b細胞階段細胞階段g g類別轉換與細胞因子調控類別轉換與細胞因子調控2. b細胞對細胞對ti抗原的免疫應答抗原的免疫應答例 脂多糖b細胞對細胞對ti-2 ag的應答的應答 例 細菌莢膜多糖總特點無須無須th預先致敏和克隆擴增，應答早預先致敏和克隆擴增，應答早, ,一般只產生一般只產生igm，不發生，不發生類別轉換，不生成記憶類別轉換，不生成記憶b細胞細胞.3. 體液免疫效應（即免疫球蛋

17、白的生物學效應）體液免疫效應（即免疫球蛋白的生物學效應）略略4. 抗體產生的一般規律抗體產生的一般規律td-ag誘發的初次應答和再次應答誘發的初次應答和再次應答td-ag誘發的初次應答和再次應答示意誘發的初次應答和再次應答示意二者規律 初次應答初次應答再次應答再次應答抗原劑量大大小小潛伏期長長短短達峰慢慢快快平臺期低，短低，短高，長高，長下降期短暫短暫持久持久ig類別igmigm為主為主iggigg為主為主均一性不均一不均一較均一較均一親和力弱弱強強應用（二）細胞免疫應答細胞免疫應答t細胞介導的免疫應答即細胞免疫應答細胞介導的免疫應答即細胞免疫應答,經歷三階段經歷三階段抗原識別抗原識別細胞活化

18、增生細胞活化增生效應效應信號要求：雙信號及cks（分泌細胞因子）作用（一）第一激活信號 tcr雙識別mhc:抗原肽 共受體（cd4/cd8）mhc分子ig樣區（二）第二激活信號（協同刺激信號） t細胞 apc cd28 b7 lfa-1 icam-1 cd2 lfa-3 (cd58)缺乏第2信號，t細胞被誘導為不應答狀（無能，anergy）（三）促進細胞充分活化1.細胞免疫效應的兩種形式兩類效應性細胞 cd4 th1和和cd8（tc)細胞（1） cd4 th1 細胞的生物學活性 針對胞內寄生菌、寄生蟲等感染（該類效 應細胞也通 常指引起遲發型超 敏反應tdth型t淋巴細胞） cd4+ th1細

19、胞活化巨噬細胞引起炎癥 th1效應細胞釋放淋巴因子 lt、ifn-、maf 、 tnf 、gm- csf 募集巨噬細胞: gm- csf刺激骨髓巨噬細胞產生 tnf刺激內皮粘附分子表達 活化巨噬細胞: ifn- x ifn-r; cd40l x cd40 maf活化酶系統： 吞噬溶酶體形成 促進氧化代謝： 超氧離子，no 殺傷吞噬的病原體 th1也可殺死吞噬有病原體巨噬細胞 fasl/fas 巨噬細胞凋亡其他對t淋巴細胞、中性粒細胞的作用炎癥特點：以單個核細胞浸潤為主如肺結核結節形成（2） cd8（tc) 細胞的生物學活性 靶細胞主要位受病毒感染的細胞、腫瘤細胞等 殺傷過程 效-靶結合階段 極

20、化致死性打擊溶解階段 殺傷機制 穿孔素-顆粒酶系統 fas和fasl介導的細胞凋亡 其它：tnfa, tnf相關蛋白，等 tc細胞殺傷靶細胞的特點 特異性，mhc限制性，連續性2. 細胞免疫的生物學效應 細胞內寄生菌的抗菌性免疫 cd4 th1起主要作用起主要作用抗腫瘤，抗病毒免疫 cd8 tc 起主要作用起主要作用參與移植排斥反應引起免疫損傷3. 細胞免疫反應的特點（三）細胞免疫和體液免疫關系細胞免疫和體液免疫關系免疫耐受的基本概念免疫耐受的基本概念 免疫耐受：免疫耐受：抗原特異性抗原特異性，免疫無反應性，免疫無反應性 免疫抑制：免疫抑制：抗原非特異性抗原非特異性，免疫無反應性，免疫無反應性 耐受原耐受原(tolerogen) 天然耐受與獲得性耐受天然耐受與獲得性耐受 一免疫耐受現象的發現免疫耐受現象的發