1、第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素的生理來源的生理來源球狀帶球狀帶15%: 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone 束狀帶束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、氫化可的松、 可的松可的松g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone 網(wǎng)狀帶網(wǎng)狀帶7%: 7%: 性激素性激素sex hormones 髓質(zhì)髓質(zhì): 釋放腎上腺素釋放腎上腺素第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素（gcs) 糖皮質(zhì)激素（糖皮質(zhì)激素（glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc）

2、類藥物，作）類藥物，作用廣泛，與劑量密切相關(guān)。用廣泛，與劑量密切相關(guān)。 在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程，如糖代謝、在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程，如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等。等。 超生理劑量超生理劑量gc有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量的藥理作用，但超生理劑量gc會(huì)對(duì)機(jī)體造成許多不良會(huì)對(duì)機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于反應(yīng)，這是由于gc對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的。對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的。【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】生理劑量，主要

3、影響物質(zhì)代謝過程生理劑量，主要影響物質(zhì)代謝過程1. 糖代謝：糖代謝： 升高血糖升高血糖2. . 蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)代謝： 抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成3. 脂肪代謝：脂肪代謝： 促進(jìn)脂肪分解，重新向心促進(jìn)脂肪分解，重新向心分布分布4. 4. 核酸代謝核酸代謝 ：誘導(dǎo)合成某種特殊的：誘導(dǎo)合成某種特殊的mrnamrna，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì) 5. 5. 水和電解質(zhì)代謝：鹽皮質(zhì)激素樣作用，水和電解質(zhì)代謝：鹽皮質(zhì)激素樣作用，可保鈉排鉀。可保鈉排鉀。 6. 6. 對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用 【藥理作用】【藥理作用】

4、超生理劑量（大劑量）超生理劑量（大劑量）( (一）一） 抗炎作用抗炎作用 （最主要、最重要）（最主要、最重要）作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)：(1) (1) 作用作用強(qiáng)大強(qiáng)大(2) (2) 抑制抑制各種原因各種原因炎癥炎癥(3) (3) 抑制炎癥抑制炎癥不同階段不同階段 表現(xiàn)為：增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的耐受性以及降表現(xiàn)為：增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)炎癥過程與炎癥過程與gcsgcs抗炎作用環(huán)節(jié)：抗炎作用環(huán)節(jié)：病因：物理、化學(xué)、生物、免疫病因：物理、化學(xué)、生物、免疫細(xì)胞因子細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)病理：毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞潤(rùn)和吞噬病理：毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞潤(rùn)和吞噬癥

5、狀：紅、腫、熱、痛（炎癥急性期）癥狀：紅、腫、熱、痛（炎癥急性期）細(xì)胞因子細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)病理：毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成病理：毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成 炎癥后遺癥（炎癥后期）炎癥后遺癥（炎癥后期）gcsgcs炎癥介質(zhì)：細(xì)胞活化炎癥介質(zhì)：細(xì)胞活化, ,血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張, ,滲出滲出 急性炎癥急性炎癥 白三稀（白三稀（lt)lt) 前列腺素（前列腺素（pg) pg) 緩激肽緩激肽(bk)(bk) 血小板活化因子（血小板活化因子（paf) paf) 一氧化氮（一氧化氮（no)no) 細(xì)胞因子：決定炎癥性質(zhì)與持續(xù)時(shí)間細(xì)胞因子：

6、決定炎癥性質(zhì)與持續(xù)時(shí)間 慢性炎癥慢性炎癥 白介素白介素1 1（il-1) ,il-3,4,5,6,8il-1) ,il-3,4,5,6,8 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子 （tnf- tnf- ) ) 巨噬細(xì)胞集落刺激因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)(gm-csf) 作用機(jī)制作用機(jī)制： glucocorticoids的大部分作用是通過與細(xì)的大部分作用是通過與細(xì)胞質(zhì)中的胞質(zhì)中的glucocorticoid受體受體(gr)(gr)結(jié)合，經(jīng)過復(fù)結(jié)合，經(jīng)過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加或減少靶基因的表達(dá)來實(shí)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加或減少靶基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。現(xiàn)的。fig. 35-3 the glucocortico

7、id receptor. fig. 35-4 the molecular mechanisms of the action of glucocorticoid. glucocorticoids抗炎作用機(jī)制抗炎作用機(jī)制(1) gcsgcs與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)gcsgcs受體受體(gr)(gr)結(jié)合結(jié)合; ;(2) (2) 未活化未活化gr-hsp90gr-hsp90與與gcsgcs結(jié)合后結(jié)合后, ,釋放釋放hsp90hsp90而活化而活化從而進(jìn)入細(xì)胞核從而進(jìn)入細(xì)胞核. .(3)(3) gcs-grgcs-gr與靶基因啟動(dòng)子序列中糖皮質(zhì)激素反應(yīng)與靶基因啟動(dòng)子序列中糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件元件(g

8、re)(gre)結(jié)合結(jié)合. .(4) gcs-grgcs-gr與與 ngrengre結(jié)合結(jié)合 阻礙轉(zhuǎn)錄因子阻礙轉(zhuǎn)錄因子(ap-1) (ap-1) 細(xì)胞因子合成減少細(xì)胞因子合成減少 抗炎抗炎. .(5) gcs-grgcs-gr與與 gregre結(jié)合結(jié)合 脂皮素脂皮素-1-1合成增加合成增加 抑抑制磷脂酶制磷脂酶a2 a2 炎癥因子合成減少炎癥因子合成減少 抗炎抗炎glucocorticoids抗炎作用機(jī)制總結(jié)抗炎作用機(jī)制總結(jié) gcsgcs與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)gcsgcs受體受體(gr)(gr)結(jié)合結(jié)合, ,使使hsp90hsp90釋放釋放,gr,gr活化活化, gcs-gr, gcs-

9、gr復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與dnadna上的糖上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(ngre(ngre或或+gre)+gre)結(jié)合結(jié)合, ,通過增加或減通過增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié)少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié), ,如對(duì)細(xì)胞因如對(duì)細(xì)胞因子子, ,炎癥介質(zhì)及炎癥介質(zhì)及nono合成酶的影響合成酶的影響. .glucocorticoidglucocorticoid的快速效應(yīng)機(jī)制的快速效應(yīng)機(jī)制 大劑量大劑量glucocorticoidglucocorticoid的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內(nèi)的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內(nèi)發(fā)生，這顯然與其基因效應(yīng)不符合。現(xiàn)已證明細(xì)胞膜上還

10、有發(fā)生，這顯然與其基因效應(yīng)不符合。現(xiàn)已證明細(xì)胞膜上還有類固醇受體，類固醇受體，glucocorticoidglucocorticoid的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類固醇受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚，并已固醇受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚，并已被克隆。對(duì)被克隆。對(duì)glucocorticoidglucocorticoid快速效應(yīng)及膜受體的新認(rèn)識(shí)，使快速效應(yīng)及膜受體的新認(rèn)識(shí)，使激素的作用機(jī)制得到了新闡明，也為臨床應(yīng)用提供了更好的激素的作用機(jī)制得到了新闡明，也為臨床應(yīng)用提供了更好的理論依據(jù)。理論依據(jù)。 （二）免疫抑制與抗過敏作用（二）免疫抑制與抗過敏作用

11、 能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，如過敏性充血、水腫、反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害。滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害。 能抑制組織器官的移植排異反應(yīng)，對(duì)于自身能抑制組織器官的移植排異反應(yīng)，對(duì)于自身免疫性疾病可發(fā)揮一定的近期療效。免疫性疾病可發(fā)揮一定的近期療效。 作用機(jī)制作用機(jī)制 (1) 抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理； (2)(2)抑制淋巴細(xì)胞的抑制淋巴細(xì)胞的dnadna、rnarna和蛋白質(zhì)的生物合成，和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使

12、淋巴細(xì)胞移行至血管使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使淋巴細(xì)胞移行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少；外組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少； (3) (3) 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。 (4)(4)干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； (5)(5)干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。 (6) (6) 抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(il-2(il-2，il-il-6 6和和tnf-tnf-等等) )的基因表達(dá)。的基因表達(dá)。（三）抗休克作用（三）抗休克作用 超大劑量的超大劑量的glucocorticoids已

13、廣泛用于各已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。 休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過程休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過程 毒素毒素血管痙攣血管痙攣心肌收縮力心肌收縮力微循環(huán)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克休克縮血管活性物質(zhì)縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子心肌抑制因子mdfmdf溶酶體溶酶體 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力 作用機(jī)制作用機(jī)制 1.1.穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子放，減少心肌抑制因子( (myocardio-depressant factor，mdf)mdf)的形成

14、。的形成。 2.2.降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常； 3.3.增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；血管、增加腎血流量； 4.4.提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力。提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力。（四）其他作用（四）其他作用 1. 1. 退熱作用：退熱作用：有迅速而良好的退熱作用有迅速而良好的退熱作用 2. 2. 對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響 能刺激骨髓造血功能：能刺激骨髓造血功能： 可使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、可使血中性粒

15、細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低；消化異物和糖酵解等功能降低； 可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。 骨質(zhì)疏松是應(yīng)用骨質(zhì)疏松是應(yīng)用glucocorticoidsglucocorticoids必須必須停藥的重要指征之一。停藥的重要指征之一。 3. 3. 對(duì)骨骼的影響對(duì)骨骼的影響 - - 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 4. 4. 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響興奮精神失常興奮精神失常5. 對(duì)胃腸道的作用對(duì)胃腸道的作用消化性潰瘍消化性潰瘍 脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸

16、收。脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸收。 可分布于全身，以肝中含量最高可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化 代謝物主要由尿中排泄代謝物主要由尿中排泄 【體內(nèi)過程【體內(nèi)過程】table 35-1 relative potencies and equivalent doses ofof representative glycocorticoids【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】（一）替代治療（一）替代治療 （二）嚴(yán)重感染或炎癥（二）嚴(yán)重感染或炎癥 1. glucocorticoid的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或

17、休克癥狀癥狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或休克癥狀嚴(yán)重的急性感染的危重患者。嚴(yán)重的急性感染的危重患者。 大劑量應(yīng)用大劑量應(yīng)用glucocorticoidglucocorticoid常可迅速緩解癥狀，常可迅速緩解癥狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過危險(xiǎn)期。損害，從而幫助患者渡過危險(xiǎn)期。但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀所致病變和癥狀已對(duì)機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時(shí)，須用已對(duì)機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時(shí)，須用glucoco

18、rticoid迅迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥； 2. 對(duì)病毒性感染一般不主張應(yīng)用對(duì)病毒性感染一般不主張應(yīng)用glucocorticoid. 3. 3.對(duì)某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不對(duì)某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用早期應(yīng)用glucocorticoidglucocorticoid，以減輕癥狀及防止后遺，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。癥的發(fā)生。 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 ： 過敏性疾病過敏性疾病 ： 異體移植異體移植（三）自身免疫性疾病和

19、過敏性疾病（三）自身免疫性疾病和過敏性疾病 （六）腎臟疾病（六）腎臟疾病 對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的的 療效。首選藥物療效。首選藥物 支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。（五）呼吸系統(tǒng)疾病（五）呼吸系統(tǒng)疾病 適用于各種休克，有助于患者度過危險(xiǎn)期。適用于各種休克，有助于患者度過危險(xiǎn)期。對(duì)感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物對(duì)感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物合用合用 （四）休克（四）休克（八）血液病（八）血液病 急淋等急淋等 （七）心血管系統(tǒng)疾病（七）心血管系統(tǒng)疾病心梗等心梗等（十）眼科疾病

20、（十）眼科疾病結(jié)膜炎、角膜炎結(jié)膜炎、角膜炎 （九）皮膚病（九）皮膚病接觸性皮炎、濕疹接觸性皮炎、濕疹【不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】（一）長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（一）長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)二大方面：二大方面： 長(zhǎng)期、大劑量引起長(zhǎng)期、大劑量引起 停藥引起停藥引起1. 物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂 glucocorticoid 可抑制機(jī)體的免疫功能，且無抗菌可抑制機(jī)體的免疫功能，且無抗菌作用，故長(zhǎng)期應(yīng)用常可誘發(fā)感染或加重感染，可作用，故長(zhǎng)期應(yīng)用常可誘發(fā)感染或加重感染，可使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃。使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃。 由于用由于用glucoco

21、rticoid時(shí)患者往往自我感覺良好，掩時(shí)患者往往自我感覺良好，掩蓋感染發(fā)展的癥狀，應(yīng)用過程中必須提高警惕，必蓋感染發(fā)展的癥狀，應(yīng)用過程中必須提高警惕，必要時(shí)需與有效的抗菌藥合用，特別注意對(duì)潛在結(jié)核要時(shí)需與有效的抗菌藥合用，特別注意對(duì)潛在結(jié)核病灶的防治。病灶的防治。 2.2.誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重感染3. 消化系統(tǒng)并發(fā)癥消化系統(tǒng)并發(fā)癥潰瘍潰瘍 4. 4. 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高血壓和動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈 粥樣硬化粥樣硬化 5. 5. 骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折6. 神經(jīng)精神異常神經(jīng)精神異常7. 白內(nèi)障和青光眼白內(nèi)障和青光眼 （二）停藥反應(yīng)（二）停藥反應(yīng)1. 1. 藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全 2 2反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象 （三）禁忌證（三）禁忌證 (1) 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥；腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥； (2) 當(dāng)感染缺乏有效